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D i m e t h y lS u l f o x i d e( D M S O )

b y D . C . P o p e a n d W. T . O l i v e r *

T h e r o l eo f DMSO f o r t h e t r e a t m e n t o fv a r i o u s d i s o r d e r s o f man a n d a n i m a l s h a sr e c e i v e dc o n s i d e r a b l ea t t e n t i o n i n b o t h l a ya n d p r o f e s s i o n a l p u b l i c a t i o n s .A v a r i e t yo f p h a r m a c o l o g i c a lc l a i m s h a v e b e e n d e s -c r i b e d f o r t h e d r u g i n c l u d i n g a n a l g e s i c ,a n t i - i n f l a m m a t o r ya g e n t , b a c t e r i o s t a t ,d i u -r e t i c , p e n e t r a n t - c a r r i e r a n d t r a n q u i l i z e ra c t i v i t y 1 , 2 ) . T h i s r e v i e w i s i n t e n d e d t op r o v i d e s o m e i n f o r m a t i o nt o p r a c t i t i o n e r sr e g a r d i n g t h e p h a r m a c o l o g ya n d p r e s e n tc l i n i c a ls t a t u s o f t h i s d r u g .

P r o p e r t i e s

0

CH 3 -S-CH3DMSO i s a c l e a r ,c o l o u r l e s st o y e l l o w i s h

l i q u i dw i t h a c h a r a c t e r i s t i c b i t t e r o d o u ra n d t a s t e . I t i s s o l u b l ei n w a t e r , e t h a n o l ,a c e t o n e ,d i e t h y le t h e r ,b e n z e n ea n d c h l o r o -f o r ma n d i s a g o o ds o l v e n t f o r u n s a t u r a t e d ,n i t r o g e n - c o n t a i n i n g a n d a r o m a t i c c o m -p o u n d s ; s a t u r a t e d a l i p h a t i c sa r e e s s e n t i a l -l y i n s o l u b l ei n i t DMSO s h o u l dn o t b e u s e dw i t h s t r o n g o x i d i z i n g o r r e d u c i n ga g e n t s ,a n d b e c a u s e o f i t s h y g r o s c o p i cp r o p e r t y ,s h o u l db e k e p t i n s e a l e d c o n t a i n e r s .

M e t a b o l i s m

L i t t l eh a s b e e n p u b l i s h e do n t h e m e t a b o -l i s mo f DMSO. I t i s r e a d i l y a b s o r b e dp e r -c u t a n e o u s l ya n d o r a l l ya n d , i n v i e w o f i t st i s s u ep e n e t r a b i l i t y 3 , 4 ) , i s p r o b a b l yw i d -e l y d i s t r i b u t e d t h r o u g h o u tt h e b o d y . I nt h i s r e g a r d , t h e c l i n i c a lb e h a v i o u ro f s o m eh o r s e s i n d i c a t e st h a t t o p i c a l l y - a p p l i e dDM-

* D i v i s i o no f Ve t e r i n a r y M e d i c i n e , Food an d DrugD i r e c t o r a t e ,Department o f N a t i o n a l H e a l t h an d W e l f a r e ,O t t a w a , C a n a d a .

S O r e a c h e s t h e t a s t e b u d s i n t h i s s p e c i e sa s w e l l a s m a n 5 ) r e p o r t s o f e x t r e m el e t h a r g yi n m a n f o l l o w i n gt o p i c a la p p l i c a -t i o n 6 ) s u g g e s tt h e p o s s i b i l i t yo f i t s t r a n s -p o r t a c r o s s t h e b l o o d - b r a i nb a r r i e r .I n t h ec a t , t h e d r u g i s r e d u c e dt o d i m e t h y l s u l f i d ea n d t h e b r e a t h o f t h i s s p e c i e s 7 ) a n d t h ed o g 8 ) a c q u i r e s a c h a r a c t e r i s t i c o d o u ra f -t e r t o p i c a la p p l i c a t i o n .An a l t e r n a t i v e me -t a b o l i cf a t e ,t h a t o f c o n v e r s i o nt o a s u l f o n e ,h a s b e e n p r o p o s e db y B l o c k 9 ) .P h a r m a c o l o g i c a lA c t i o n s

E a r l y r e p o r t s 1 , 2 ) d e a l i n g w i t h t h ep h a r m a c o t h e r a p e u t i cu s e s o f d i m e t h y l s u l -f o x i d e d e s c r i b e d s e v e n b a s i c p h a r m a c o l o -g i c a la c t i o n s : 1 ) a n t i - i n f l a m m a t o r ya c t i v i -t y a g a i n s t b a k e r ' s y e a s t g r a n u l o m a ,2 ) b a c -t e r i o s t a t i ca c t i v i t yi n 20 s o l u t i o n sa g a i n s tE . c o l i ,P s e u d o m o n a sa n d S . a u r e u s , 3 ) d i u -r e t i c a c t i v i t yi n d o g s i n w h i c ha t r a n s i e n tt w o - f o l di n c r e a s e i n u r i n e e x c r e t i o no c c u r -r e d a f t e r i n t r a v e n o u s a d m i n i s t r a t i o n , 4 )l o c a l a n a l g e s i a i n w h i c h c o n d u c t i o nwasb l o c k e di n t r e a t e d ,i s o l a t e dn e r v e s b u t w h i c hr e t u r n e d w h e n t h e t r e a t e d n e r v e w asw a s h e d f r e e o f DMSO, 5 ) p e n e t r a n t - c a r -r i e r w i t h e n h a n c e d a b s o r p t i o n o f a m i n o -p h y l l i n e ,E v a n s B l u e , h e p a r i n , i n s u l i n ,s o -d ium s a l i c y l a t ea n d s u l f a d i a z i n e t h r o u g ht h e i n t a c tu r i n a r y b l a d d e r ,6 ) p o t e n t i a t i o no f i n s u l i n i n t h e d o g , 7 ) t r a n q u i l i z e r w h e nt o p i c a l l ya p p l i e d .

With r e s p e c t t o t h e i n t a c t a n i m a l ,t h ei n t r a v e n o u si n j e c t i o n o f 5 0 p e r c e n t DMSOi n d o s e s u p t o o n e g / k g d i d n o t a l t e r t h eEC G o f a n e s t h e t i z e dd o g so r m o n k e y s 1 0 ) .H o w e v e r ,s t u d i e s u s i n g t h e c a t h a v e shownt h a t w h e n s u f f i c i e n t l yh i g h d o s e s w e r e a d -m i n i s t e r e dt o t h i s s p e c i e s ,D M S Op r o d u c e dc h a n g e si n t h e n e r v o u s ,c a r d i o v a s c u l a ra n d

Vo l .3 0 J a n u a r y , 1 9 6 6 3

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r e s p i r a t o r y s y s t e m s 1 1 ) .At h i g h e r d o s e sDMSO i n t e r f e r e d w i t h g a n g l i o n i ca n d myo-n e u r a l t r a n s m i s s i o n s ; a p n e a , h y p o t e n s i o na n d b r a d y c a r d i aw e r e s e e n i n c a t s f o l l o w -i n g i n t r a v e n o u s i n j e c t i o n o f 2 0 0 m g / k g ,e f f e c t sw h i c h w e r e s i g n i f i c an t l y a t t e n u at -e d b y a t r o p i n e . F l u i d c o n c e n t r a t i o n so f 1 2t o 1 5 p e r c e n t d i d n o t a f f e c tt h e c a p a c i t y o fp e r f u s e d c a r d i a c m u s c l e t o c o n t r a c t a n dc o n c e n t r a t i o n s u p t o 3 0 p e r c e n t c a u s e do n l y m i n i m a lc h a n g e si n c a p i l l a r y a n d m e -s e n t r i cc i r c u l a t i o n o f a r o d e n ts p e c i e s 1 2 ) .H y p o t h e r m i awas p r o d u c e di n m i c e b yi n -t r a p e r i t o n e a l a d m i n i s t r a t i o no f 4 . 5 gm/kg( 1 3 ) .

E a r l y s t u d i e s u s i n g DMSO s h o w e dt h a t i ta l t e r e d t h e n a t u r als e l e c t i v i t yo f p l a n t m e m -b r a n e s ( 1 4 ) . T h i s p r o p e r t ywas t h e n i n v e s -t i g a t e d i n a n i m a l s u s i n g i n t a c t u r i n a r yb l a d d e r so f a n e s t h e t i z e dd o g sa n d i t was r e -p o r t e d t h a t t h e p e r m e a b i l i t yo f t h i s m e m -b r a n e t o f i v e c h e m i c a l swas i n c r e a s e d 1 ) .T h e r e s u l t s o f s u b s e q u e n ts t u d i e s 1 0 , 1 5 ,1 6 , 1 7 ) u s i n g a v a r i e t y o f d r u g s h a v e b e e nc o n s i d e r a b l yl e s s e n c o u r a g i n g .T he r e s u l t so f t h e s e i n v e s t i g a t i o n s h a v e shown t h a tDMSO w h e n p r e - a d m i n i s t e r e do r a l l y o r p a -r e n t e r a l l y ,d o e s n o t g r e a t l y a l t e r e i t h e rt h e r a t e o f a b s o r p t i o no r t h e p e n e t r a b i l i t yo f t h e m a j o r i t y o f d r u g s t e s t e d t o d a t e ,a l t h o u g ht h e c u t a n e o u s a b s o r p t i o no f s o m ed r u g s i s i n c r e a s e d w h e n i n c o r p o r a t e d i nc o n c e n t r a t e ds o l u t i o n so f SO 4 , 3 1 ) .

T he mechanism b y w h i c h DMSO i n -c r e a s e smembrane p e r m e a b i l i t yi s u n k n o w n .I t s u n i q u e s o l v a t i o n p r o p e r t i e s h a v e b e e nr e p o r t e d ( 1 8 ) a n d J a c o b e t a l 3 ) h a v el i s t e dp r o p e r t i e sw h i c h ,i n t h e i rv i e w, c o u l db e a r o n t h e c a r r i e r m e c h a n i s m .T h e s ei n c l u d e : 1 ) i t s e x c e p t i o n a li o n i z i n g p o w e r sw i t h s o l u t i o n s o f o r g a n i c o r i n o r g a n i c c o m -p o u n d s ; 2 ) c o m p l e x i n go f o r g a n i c c o m -p o u n d s i n DMSO, e v i n c e d a s s p e c t r a ls h i f t s ;3 ) i t s a b i l i t yt o f o r m c o m p l e x e sw i t h m e t a l s a l t s . B l o c k ( 9 ) q u e s t i o n st h a t t h e f i r s to f t h e s et w o p r o p e r t i e sw o u l di nc r e as e p e ne t r a t i o nt h r o u g h a b i o l o g i c a lm e m b r a n e ,a n d a d v a n c e sa s o t h e r p o s s i b l ee x p l a n a t i o n s : 1 ) i t s s o l v e n c yt o w a r d sl i p o i -d a la n d n o n - l i p o i d a lm a t e r i a l ; 2 ) i t s a b i l i t yt o c h e l a t em e t a l s ; 3 ) i t s s e m i - p o l a r n a -t u r e a n d s m a l l m o l e c u l a rs i z e ; 4 ) i t s h y -g r o s c o p i cn a t u r e ; 5 ) i t s h e a t o f d i s s o l u t i o n .

As h a s b e e n o b s e r v e d 9 ) , t h e r e m o v a lo f c a l c i u m f r o m b i o l o g i c a lmembranes i n -c r e a s e s membrane p e r m e a b i l i t y( 2 7 ) . T h u s ,i f DMSO i s a b l e t o f o r m c a l c i u mo r o t h e rm e t a l l i cc h e l a t e si n t h e m e m b r a n e ,i t maye x p l a i n ,i n p a r t ,i t s a b i l i t yt o i n f l u e n c ec e l l

membrane p e r m e a b i l i t y .

C l i n i c a l e f f e c t sB e c a u s e o f t h e p r e s e n t p a u c i t yo f r e -

p o r t s i n t h e v e t e r i n a r yl i t e r a t u r e ,a s u m -mary o f t h e c l i n i c a le f f e c t s o f t h e d r u gi n man w i l lb e i n c l u d e dt o g i v e some m e a -s u r e o f i t s p o s s i b l e t h e r a p e u t i cs p e c t r u mi n

o t h e r mammal ian s p e c i e s .a ) M u s c v l o s k e l e t a ld i s o r d e r s

I t i s a c o m m o n e x p e r i e n c e w i t h ne wd r u g s t h a t t h e r e s u l t s o f l a t e r c l i n i c a ls t u -d i e s a r e u s u a l l y l e s se n t h u s i a s t i c t h a n e a r -l y r e p o r t s , a n d DMSO a p p e a r s t o b e f o l l o w -i n g t h i s p a t t e r n . H o w e v e r ,o n t h e b a s i s o fc l i n i c a lr e p o r t s , DMSO a p p e a r s t o h a v e au s e f u l r o l ei n t h e t r e a t m e n to f c e r t a i n mus-c u l o s k e l e t a li n j u r i e sa n d i n f l a m m a t i o ni nman. U n e q u i v o c a li m p r o v e m e n th a s b e e nr e p o r t e d 6 ) i n 4 3 7 o f 5 4 8 p a t i e n t s w i t hd i s o r d e r s s u c h a s m u s c u l o s k e l e t a lt r a u m a ,s u b a c r o m i a lb u r s i t i s ,o s t h e o - a r t h r i t i s ,r h e u -m a t o i d a n d g o u t r y a r t h r i t i s .The i m p r o v e -ment o b t a i n e d b y t h e t o p i c a la d m i n i s t r a -t i o n o f DMSO v a r i e d w i t h b o t h t h e d i s e a s ea n d i t s s e v e r i t y .T h u s , g r e a t e r i m p r o v e -ment was o b s e r v e di n t h e number o f p a -t i e n t ss u f f e r i n g f r o ma c u t e m u s c u l o s k e l e t a ltrauma 9 3 , t h a n r h e u m a t o i da r t h r i t i s 7 5 ) ; w i t h r e s p e c tt o t h e s e v e r i t yo f t h e

d i s e a s e , t h e i n v e s t i g a t o r s f o u n d 75 o ft h e p a t i e n t s i m p r o v e di n r h e u m a t o i da r t h -r i t i s g r a d e s 1 o r 2 , a s o p p o s e dt o 4 3 w i t hg r a d e s 3 o r 5 . T h e r e was a 2 5 p e r c e n tr e d u c t i o ni n c a l c i u mi n p a t i e n t s w i t h c h r o -n i c b u r s i t i sa n d e a r l y c a l c i f i c a t i o n .T hes i t e o f t h e c o n d i t i o n a l s o i n f l u e n c e s t h er e s p o n s e , t h u s w h e r e a s s u b c u t a n e o u se d e -m a a n d p e r i a r t i c u l a rs w e l l i n g s were r e -d u c e d f o l l o w i n g t o p i c a la p p l i c a t i o n ,s w e l -l i n g sd u e t o i n t r a - a r t i c u l a ra n d i n t r a b u r -s a l e f f u s i o n s were u n a f f e c t e d 1 9 ) . I na c u t e c a s e s o f some m u s c u l o s k e l e t a ld i s o r -d e r s ,p a i n r e l i e fa n d an i n c r e a s e dj o i n tmo -b i l i t ywas o b t a i n e dw i t h i n 3 0 m i n u t e sa n dl a s t e d f r o m t wo t o t w e l v eh o u r s . I n c h r o n i cc a s e s ,r e l i e fo f s y m p t o m sr e q u i r e d u p t ot h r e e m o n t h so f t w i c e d a i l yt r e a t m e n t 6 ) .

F o r u s e i n t h e t r e a t m e n to f m u s c u l o s k e -l e t a ld i s o r d e r st h e d r u g was m e a s u r e di n t oa m e d i c i n eg l a s sa n d a p p l i e db y s w a b o n t oi n t a c t ,c l e a n s k i n a f t e r r e m o v i n go i l a n ds w e a t . A d e q u a t ed o s a g e i n man w as d e -f i n e d a s 6 0 t o 9 0 p e r c e n t s o l u t i o n so f DM-SO a p p l i e di n v o l u m e so f 6 t o 8 m l o v e rt h e k n e e 8 t o 1 5 m l o v e r t h e s h o u l d e ra n d1 0 t o 1 5 m l o v e r t h e h i p .T h i s was o b t a i n e db y r e a p p l i c a t i o no v e r s e v e r a l m i n u t e su s i n g

C a n . J . C o m p .M e d .Ve t .S c i .

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a s w a b . T r e a t m e n twas i n d i v i d u a l i z e db u tu s u a l l y 3 0 m l / d a y was u s e d ( 6 ) ; c h r o n i cc a s e s w e r e t r e a t e d t w i c e d a i l ya n d a c u t ec a s e s a s o f t e n a s e v e r y 4 h o u r s . B o t t o m l ye t a l ( 1 9 ) c o n c l u d e dt h a t t h e p a i n r e l i e fo b t a i n e d u s i n g DMSO f o r t h e t r e a t m e n to fc o n n e c t i v et i s s u e d i s e a s e swas c o m p a r a b l et o t h a t o b t a i n e d u s i n g m e t h y l s a l i c y l a t e .I nt h e o p i n i o n o f t h e s e c l i n i c a li n v e s t i g a t o r s ,DMSOw i l l n o t g a i n p r e c e d e n c eo v e r c u r -r e n t t h e r a p e u t i cm e a s u r e su s e d i n t h e t r e a t -ment o f c h r o n i c r h e u m a t o i da r t h r i t i sa n do s t e o a r t h r i t i s 1 9 ) .

T he a b s o r p t i o no f s a l i n e w h e a l swas p r o -m o t e d b y9 0 p e r c e n t s o l u t i o n s o f DMSO( 3 1 ) ; h o w e v e r ,i t s v a l u e i n t h e t r e a t m e n to f o t h e r l o c a l i z e de d e m a t o u ss t a t e s ,f o re x a m p l ep o s t - s u r g i c a le d e m a ,h a s n o t b e e nr e p o r t e d .

R e p o r t s o n t h e u s e o f DMSO i n v e t e r i -n a r y m e d i c i n e a r e c h a r a c t e r i z e d b y t h el a c ko f c o n t r o l l e d s t u d i e s a n d s p e c i f i cd e s -c r i p t i o n s ;f o r e x a m p l e ,a m i x t u r eo f n i t r o -f u r a z o n e , n e o m y c i n , a q u e o u s kymar a n ds o l u b l es t e r o i dc o m b i n e dw i t h DMSO w asr e c o m m e n d e da s a t o p i c a lt r e a t m e n t f o rp h a r y n g i t i s 2 0 ) .DMSO a p p l i e d t o p i c a l l ywas r e p o r t e d t o h a v e p r o m o t e d t h e r e -d u c t i o no f s w o l l e nt e n d o n s i n a h o r s e 2 1 )a n d i m p r o v e m e n twas o b s e r v e d w h e n a DMSO p r e p a r a t i o n was a p p l i e d t o a d i s -l o c a t e ds a c r o i l i a ca r t i c u l a t i o n 2 2 ) .No r e -s u l t sw e r e o b t ai ne d u s i n gDMSO f o r t h et r e a t m e n t o f b o g s p a v i n ( 2 3 ) .

b ) P a i n r e l i e f

T he e v a l u a t i o no f DMSO a s a n a n a l g e s i cp e r s e i s n o t e a s i l y s e p a r a t e df r o mi t s a b i l i -t y t o r e l i e v ep a i n b y i m p r o v i n gt h e p a t h o l o -g i c a l s t a t e o f t h e d i s e a s e .A l t h o u g ht h ec o m p o u n dc a n b l o c k c o n d u c t i o ni n i s o l a t e dn e r v e s 1 , 2 ) , D i x o ne t a l 1 0 ) were u n -a b l et o d e m o n s t r a t ea n a l g e s i c a c t i o n o r t op r o d u c ee i t h e r s p i n a l b l o c k a d eo r l o c a la n -a e s t h e s i ca c t i v i t yb y c o r n e a l a n e s t h e s i at e s t s u s i n g r a b b i t s a n d r a t s .

T h e f ai l u r e t o p r o d u c el o c a la n a e s t h e s i ao r a n a l g e s i a i n t h e i n t a c ta n i m a l m ay r e -f l e c tt h e p r o b l e mu n d e r c l i n i c a lc o n d i t i o n so f a c h i e v i n gt h e n e c e s s a r y DMSO c o n c e n -t r a t i o n( > 2 5 ) t o e f f e c tn e r v e b l o c k 2 ) .

On t h e b a s i so f t h e r e s u l t so f a s e r i e so fc l i n i c a lt r i a l s , Rosembaum e t a t ( 2 4 ) r e -p o r t e d t h a t DMSO p r o d u c e dmarked p a i nr e l i e fi n c a s e s o f p o s t - a m p u t a t i o np h a n t o mp a i n , t i c d o u l o u r e u x ,p o s t - t r a u m a t i c a n dp o s t - o p e r a t i v ei n t r a c t a b l e p a i n ,a l l o f a tl e a s to n e y e a r sd u r a t i o n , w h i c h h a df a i l e d

t o r e s p o n dt o c o n v e n t i o n a lt h e r a p y . I n t h e s ec a s e s ,u p t o 3 0 m l o f 9 0 DMSO was u s e dd a i l y i n d i v i d e d d o s e sf o r s e v e r a l m o n t h s .T h e s e a u t h o r s w e r e u n a b l e t o s p e c i f y t h eb a s i s f o r t h e p a i n r e l i e fw h i c h was o b -t a i n e d .

T he r e l i e fo f p a i n i n c a s e s o f a c u t e i n -j u r i e s h a s b e e n r e p o r t e d t o o c c u r w i t h i n3 0 m i n u t e s a n d l a s t f r o m 2 t o 1 2 h o u r s ;c h r o n i c p a i n ,h o w e v e r ,r e q u i r e d p r o l o n g e dt h e r a p y , f o r e x a m p l e , p a t i e n t s s u f f e r i n gc h r o n i c s u b a c r o m i a lb u r s i t i s r e q u i r e d c o n -t i n u o u s t r e a t m e n t t w i c e d a i l y f o r t h r e em o n t h sb e f o r e symptoms d i s a p p e a r e d( 2 4 ) .

c ) Vi r a l i n f e c t i o n sS i g n i f i c a n tc l i n i c a li m p r o v e m e n twas r e -

p o r t e d ( 2 5 ) i n s e v e n p a t i e n t s w i t h s e v e r el a r g e h e r p e s s i m p l e x t r e a t e d w i t h i d o x u r -i d i n e i n 9 0 DMSO. A l l p a t i e n t s w e r et r e a t e d f o u r t i m e s d a i l y w i t h i n 4 8 h o u r sa f t e r t h e o n s e t o f t h e l e s i o n s .I n v i e w o ft h e r e s u l t so b t a i n e d , t h e a u t h o r s c o n s i d e rt h a t a d d i t i o na l s t u d i e so f a n t i - v i r a lc h e m o -t h e r a p e u t i ca g e n t s i n DMSO i s w a r r a n t e d .T h e s e i n v e s t i g a t o r s p o i n t e d o u t , h o w e v e r ,t h e p o s s i b i l i t yt h a t s y s t e m i ct o x i c i t ymayd e v e l o pi f s o l u t i o n s c o n t a i n i n g a n t i m e t a b o -l i t e s a r e a p p l i e d o v e r l a r g e a r e a s .

d ) S k i n d i s e a s e s a n d wound h e a l t i n g

C l i n i c a li m p r o v e m e n twas r e p o r t e d 6 ,2 6 ) i n p a t i e n t s w i t h s c l e r o d e r m a .T h e i n i -t i a l 50 c o n c e n t r a t i o no f DMSO was i n -c r e a s e d t o 1 0 0 o v e r o n e t o t h r e e w e e k sa n d w h e n u l c e r sw e r e p r e s e n t , t h e d i r e c ta p p l i c a t i o n o f 9 0 D M S O e f f e c t e d c o m -p l e t ec u r e i n t w o t o s i x w e e k s . T h e s e i n -v e s t i g a t o r s f o u n d t h a t t h e c o n c e n t r a t i o n so f D M S Omust b e i nd i v id u al i ze db o t h t o t h ep a t i e n t a n d t h e a r e a o f t h e b o d y 2 6 ) .H i s t o p a t h o l o g i c a ls t u d i e s s h o w e dt h a t DM-SO c a u s e d a d e s t r u c t i o n a n d r e m o v a lo fc o l l a g e n i n t h e s k i n o f t h e s e p a t i e n t s ,t h o u g hi t h a s n o t b e e n d e t e r m i n e dw h e t h e rt h e d r u g d e s t r o y s c o l l a g e nd i r e c t l yo r i n i -t i a t e si t s d e s t r u c t i o nb y i n c r e a s i n g c e l l u l a rp e r m e a b i l i t y t h u s p e r m i t t i n g t h e r e l e a s eo f i n c r e a s e d q u a n t i t i e s o f p r o t e o l y t i ce n -z y m e s 2 6 ) .

D M S Oh a s a l s ob e e n u s e d s u c c e s s f u l l ya sa s o l v e n t f o r a n t i f u n g a l d r u g s i n t h e t r e a t -ment o f r i n g w o r m( 3 1 ) ; w i d e r s t u d y w i l lb e r e q u i r e d t o a d e q u a t e l ya s s e s s i t s v a l u ei n t h e t r e a t m e n to f t h e s e a n d o t h e r f u n g a ld i s e a s e s .

T he r a t e o f h e a l i n g o f e x p e r i m e n t a lt h e r -m a l a n du l t r a v i o l e tb u r n s i n l a b o r a t o r ya n i -

Vo l .3 0 a n u a r y , 1 9 6 6 5

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m a l s was n e i t h e r h i n d e r e dn o r i m p r o v e d b yt h e t o p i c a la p p l i c a t i o n o f 9 0 s o l u t i o ns o fDMSO i n o n e c o n t r o l s t u d y . T h i s i n v e s t i -g a t i o n d i d n o t i n c l u d e t h e e f f e c t s o f t h ed r u g i n c a s e s o f i n f e c t e d b u r n s ( 3 1 ) .

e ) P e n e t r a n t - c a r r i e rR e p o r t s t o d a t e i n d i c a t e t h a t a l t h o u g h

DMSO i n c r e a s e s membrane p e r m e a b i l i t y ,t h e i n c l u s i o n o f DMSO a s a s o l v e n t d o e sn o t g u a r a n t e e t h e i n c r e a s e d a b s o r p t i o n o fd r u g s f o l l o w i n g e i t h e r o r a l o r p a r e n t e r a la d m i n i s t r a t i o n .J a c o b e t a l 1 , 3 ) r e p o r t e di n c r e a s e d a b s o r p t i o n f r o m t h e u r i n a r yb l a d d e r i n t h e c a s e o f f i v ed r u g s , i n c l u d i n gs o d i u m s u l f a d i a z i n e a n d h e p a r i n s o d i u md i s s o l v e di n DMSO. H o w e v e r ,Be n e t a l( 1 5 ) w e r e u n a b l e t o d e t e c t a n y e f f e c t o nt h e r a t e o f a b s o r p t i o n o r t h e a c t i o n s o fe i g h t c o m p o u n d si n c l u d i n g m o r p h i n ea n dc h l o r p r o m a z i n ew h e n d i s s o l v e d i n DMSOa n d a d m i n i s t e r e do r a l l yo r i n t r a v e n o u s l y .

S i m i l a r l y ,D i x o ne t a l ( 1 0 ) w e r e u n a b l et o s h o w t h a t DMSO i n c r e a s e d t h e r a t e o fo r a l o r i n t r a v e n o u s a b s o r p t i o n o f e l e v e nc o m p o u n d si n c l u d i n g b e n z y l p e n i c i l l i n a n dp e n t o b a r b i t a l .T he s o l v e n t d i d n o t a l t e rt h ei n d u c t i o nt i m e o f p h e n o b a r b i t a ls o d i u ma n dp r e t r e a t m e n t w i t h DMSO f a i l e dt o a l t e rh e x o b a r b i t a l s l e e p i n g t i m e 4 ) . T h e s e i n -v e s t i g a t o r s c o n c l u d e d t h a t DMSO i s a n

e f f e c t i v es o l v e n t o f l o w t o x i c i t y b u t t h e r ew a s n o e v i d e n c et h a t i t a l t e r e d o r a l a b s o r p -t i o n o r t h a t w h e n a d m i n i s t e r e d s y s t e m i -c a l l yi t i n c r e a s e dd r u g p e n e t r a b i l i t y .I t wasc o n s i d e r e dn o t u n r e a s o n a b l et o a s s u m et h a ti n c r e a s e d a b s o r p t i o nf o l l o w s t h e t o p i c a la p -p l i c a t i o no f a d r u g d i s s o l v e d i n u n d i l u t e dDMSO, w h i c hc o n c l u s i o nwas s u p p o r t e db yK l i g m a n ' sr e p o r t t h a t s o l u t i o n s o f DMSOa t a n d g r e a t e r t h a n 7 0 , i n c r e a s e d t h ec u t a n e o u sp e n e t r a t i o n o f v a r i o u s d y e s a n ds t e r o i d s 3 1 ) .

T h u s t h e n a t u r e o f t h e s o l u t e ,t h e s i t e o fa d m i n i s t r a t i o n ,a s w e l l a s c o n c e n t r a t i o no fb o t h s o l v e n t a n d s o l u t ea l l a p p e a r t o c o n -t r i b u t et o t h e r o l eo f DMSO a s a p e n e t r a n t -c a r r i e r .

T o x i c i t ya ) L o c a l a d m i n i s t r a t i o n

DMSOh a s b e e n u s e d i n man f o r a s l o n ga s 1 0 m o n t h sw i t h o u t e v i d e n c eo f s e r i o u st o x i c i t y( 2 6 ) ; h o w e v e r ,t o p i c a la p p l i c a t i o no f s m a l l q u a n t i t i e s t o s o m e p a t i e n t s c a np r o d u c el o c a li r r i t a t i o na s w e l l a s s y s t e m i ce f f e c t s .E r y t h e m aa n d v e s i c a t i o nh a v e b e e n

r e p o r t e d 2 6 ,2 8 ) a n d r e p e a t e d a p p l i c a t i o nh a s p r o d u c e dd r y n e s sa n d f l a k i n e s s o f t h es k i n 2 2 ) .Q u i t e s e v e r e s k i n i r r i t a t i o nandm a c e r a t i o nh a v e b e e n o b s e r v e di n DMSO-t r e a t e d a r e a s o f p a t i e n t s w i t h c h r o n i cr h e u -m a t o i do r o s t e o a r t h r i t i s ( 11 ) . T he s y s t e m i ce f f e c t sd u e t o a b s o r p t i o nf o l l o w i n gt o p i c a la p p l i c a t i o n i n c l u d e l e t h a r g y 6 ) , r e d u c t i o no f c i r c u l a t i n gp l a t e l e t s ,i n c r e a s e s o f i n d i -r e c t b i l i r u b i n ,a l k a l i n e p h o s p h a t a s e ,b l o o du r e a n i t r o g e n , SGOT a n d SGPT l e v e l s 2 8 ) .T he r e c e n t l yr e p o r t e d d e a t h o f a woman,p o s s i b l y d u e t o h y p e r s e n s i t i v i t y , f o l l o w i n gt o p i c a lt h e r a p y ( 2 9 ) may b e t a k e n b y t h ev e t e r i n a r i a n a s a r e m i n d e ro f t h e p o s s i b i l -i t y o f s i m i l a r s e q u e l a e i n o t h e r mamm a-l i a n s p e c i e s .

b ) S y s t e m i ca d m i n i s t r a t i o n

DMSO h a s a l o w o r d e r o f t o x i c i t yi n l a -b o r a t o r ya n i m a l s 8 , 1 1 , 1 6 ,3 0 ) ; f o r exam-p l e , t h e o r a lL D 5 , ,i n m i c e a n dr a t s h a s b e e nr e p o r t e d t o b e 2 1 . 4 a n d 2 8 . 3 gm/kg r e s p e c -t i v e l y ;t h e i n t r a v e n o u sL D 5 0t o b e 5 . 7 5 a n d5 . 3 6 gm/kg r e s p e c t i v e l y 8 ) . I n d o g s t h ei n t r a v e n o u s a d m i n i s t r a t i o no f 1 . 2 gm/kg/d a y f o r 2 4 d a y s c a u s e dn o d e a t h s , a l t h o u g hh e m a t u r i a a n d h e m o g l o b i n u r i aw e r e o b -s e r v e d 8 ) . R e p e a t e di n j e c t i o n so f u n d i l u t -e d DMSO c a u s e d p e r i v a s c u l a r i n f l a m m a -t i o n , i n t r a v a s c u l a r t h r o m b o s i sa n d g r a d u a l

o c c l u s i o no f t h e i n f u s e d v e i n s .H o w e v e r ,o n -l y m i n i m a lr e a c t i o n o c c u r r e dw i t h r e p e a t e di n j e c t i o n s o f f r o m 1 0 t o 2 5 p e r c e n t s o l u -t i o n s . R e p e a t e d i n t r a p e r i t o n e a l i n j e c t i o n so f t h e u n d i l u t e d DMSO p r o d u c e dl o c a lr e -a c t i o n s a n d a r e v e r s i b l e a n e m i a was o b -s e r v e d a t t h e h i g h e s t d o s e l e v e l 8 g m / k g /d a y ) . C l o u d ys w e l l i n g a n d g r a n u l a r i t y o ft h e p a r e n c h y m a lc y t o p l a s mo f t h e l i v e rwasn o t e d i n a l l d o s e l e v e l s 8 ) .

C a t s a p p e a r t o b e s o m e w h a tl e s st o l e r a n to f DMSO t h a n o t h e r s p e c i e s 1 1 ) .T he i n -t r a v e n o u sL D 5 0o f s i n g l ed o s e s i s r e p o r t e dt o b e f r o m 4 0 0 t o 8 0 0 m g / k g .S i n g l e i n t r a -v e n o u sd o s e s o f 2 0 0 mg/kg p r o d u c e da p n e aw h i c h , a t t i m e s ,was s e v e r e ; h o w e v e r ,i n -t r a p e r i t o n e a l a d m i n i s t r a t i o n o f d o s e s a sh i g h a s 4 0 0 mg/kg d i d n o t c a u s e t h i s e f -f e c t . R e p e a t e d i n t r a v e n o u s a d m i n i s t r a t i o no f 2 0 0 mg/kg l e d t o a g r a d u a l l o w e r i n go fb l o o dp r e s s u r e a n d d e a t h o c c u r r e da t a b o u t4 g m / k g .

H e m o l y t i ca n e m i a was o b s e r v e di n t h i ss p e c i e s f o l l o w i n gt h e i n t r a v e n o u sa d m i n i s -t r a t i o n o f p u r e , u n d i l u t e d DMSO b u t t h i se f f e c twas m a r k e d l yr e d u c e dw h e n t h e d r u gwas d i l u t e d 4 o r 8 f o l dw i t h i s o t o n i c s a l i n e .

C a n .J . C o m p .M e d . Ve t . S c i .

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MAN, H . , RALL D . P . T o x i c i t y o f v a r i o u s d r u g su s i n g D i m e t h y lS u l f o x i d e (DMSO) a s a s o l v e n t . T heP h a r m a c o l o g i s t6 : 1 8 9 . 1 9 6 4 .

1 6 . ROSENKRATZ,H . , HADIDIAN, Z . , SEAY, H . an dMASON, M. M. D i m e t h y lS u l f o x i d e :I t s s t e r o i d s o l u -b i l i t y an d e n d o c r i n o l o g i can d p h a r m a e o l o g i ct o x i -c o l o g i c a l c h a r a c t e r i s t i c s . C a n c e r Chemotherapy R e -p o r t s 3 1 : 7 - 2 4 .1 9 6 3 .

1 7 . H O R I TA , A . and W E B E R , L . J . S k i n p e n e t r a t i n gp r o p e r t y o f d r u g s d i s s o l v e d i n d i m e t h y l s u l f o x i d e(DMSO) an d o t h e r v e h i c l e s .L i f e S e i e n c e 3 : 1 3 8 9 -1 3 95 . 1 9 6 4 .

1 8 . PA R K E R , A . J . T he e f f e c t s o f s o l v a t i o n o n t h ep r o p e r t i e s o f a n i o n s i n d i p o l a r a p r o t i c s o l v e n t s . Q u a r -t e r l y R e v . , L o n d o n , C h e m . S o c . 1 6 : 1 6 3 - 1 8 7 . 1 9 6 2 .

1 9 . B O T TO M LY, D . R . , SHIMAZAKI, Y . and B A C H -MAN, D . M. C o n t r o l l e d s t u d y o f D i m e t h y lS u l f o x i d ee f f e c t s i n p a t i e n t s w i t h c o n n e c t i v e t i s s u e d i s e a s e s .A r t h r i t i s Rheum. 7 : 2 9 4 . 1 9 6 4 .

2 0 . B U R C H , J . E . P a n e l o n p r a c t i c e t i p s . J . A . V. M . A .1 4 6 : 2 6 7 - 2 6 8 . 1 9 6 5 .

2 1 . TEIGLAND, M. B . P a n e l on p r a c t i c e t i p s . J . A . V. M .A . 1 4 6 : 2 6 8 . 1 9 6 5 .

2 2 . KOGER, L . M. Cows w i t h s a c r o - i l i a e l u x a t i o n t r e a t -e d w i t h DMSO. J . A . V . M . A .1 4 7 : 3 4 5 . 1 9 6 5 .

2 3 . METCALF, F . L . L a b o r a t o r yan d c l i n i c a le v a l u a t i o no f DMSO. Comments . Modern Ve t e r i n a r y P r a c t i c e3 6 - 3 7 ( 1 9 6 5 ) A u g u s t .

2 4 . R O S E N B A U M ,W . M . , ROSENBAUM E . E . an d

JACOB, S . W . T he u s e o f D i m e t h y lS u l f o x i d e (DM-SO) f o r t h e t r e a t m e n t o f i n t r a c t i b l e p a i n i n s u r -g i c al p at i e nt s . S u r g e r y 5 8 : 2 5 8 - 2 6 6 . 1 9 6 5 .

2 5 . GOLDMAN, L . an d KITZMILLER, K . W . T o p i c a l5 - i o d o - 2 ' - d e o x y u r i d i n ei n D i m e t h y l S u l f o x i d e (DM-SO); a n e w t r e a t m e n t f o r h e r p e s s i m p l e x . O h i oM e d . J . 6 1 : 5 3 2 - 5 3 3 . 1 9 6 5 .

2 6 . S C H E R B E L , A . L . , M c C O R M A C K ,L . J . and POP-PO, M. J . A l t e r a t i o n o f c o l l a g e n i n g e n e r a l i z e ds c l e r o d e r m a ( p r o g r e s s i v e s y s t e m i c s c l e r o s i s ) .C l e v e -l a n d C l i n .Q u a r t . 3 2 : 4 7 - 5 6 . 1 9 6 5 .

2 7 . LEVINE, R . R .an d PELLIKAN,

E .W . Mechanismso f drug a b s o r p t i o n and e x c r e t i o n . A n . R e v . P h a r -

m a c o l . 4 : 6 9 - 8 4 . 1 9 6 4 .2 8 . B A C H M A N ,D . R . , B O T TO M LY, D . R . an d SCHI-

MIZAKI, Y . A d d i t i o n a lo b s e r v a t i o n so f D i m e t h y lS u l -f o x i d e e f f e c t s i n p a t i e n t s w i t h c o n n e c t i v e t i s s u e d i s -e a s e s . A r t h r i t i s Rheum. 7 : 7 2 5 .1 9 6 4 .

2 9 . T h e M e d i c a l L e t t e r on Drugs an d T h e r a p e u t i c s 7 :8 0 . 1 9 6 5 . A f u r t h e r w a r n i n g o n DMSO.

3 0 . BROWN V . K . , ROBINSON, J . and STEVENSON,D . E . A n o t e on t h e t o x i c i t y an d s o l v e n t p r o p e r t i e so f D i m e t h y l S u l f o x i d e . J . P h a r m . P h a r m a c o l . 1 5 :6 8 8 - 6 9 2 . 1 9 6 3 .

3 1 . KLIGMAN, A . M. T o p i c a l P h a r m a c o l o g yan d T o x i c -o l o g y o f D i m e t h y lS u l f o x i d e , Part I . J . A . M . A . 1 9 3 :7 9 6 - 8 0 4 , 1 9 6 5 ; P a r t I I , 1 9 3 : 9 2 3 - 9 8 . 1 9 6 5 .

3 2 . BROWN T . A . P e r s o n a l C o m m u n i c a t i o n ,November1 9 6 5 .

A c u t eA s p e r g i l l o s i si n C h i c k e nU n d e r C o n d i t i o n so f I n t e n s i v eP o u l t r yR a i s i n g

P o s t m o r t e me x a m i n a t i o n s o f 5 8 . 1 3 7 c a r -c as s e s o f p o u l t r y ,p e r f o r m e di n t h e c o u r s eo f4 y e a r s a t 7 f a r m s , s e r v e d t o e s t a b l i s h t h a t

a s p e r g i l l o s i sa c c o u n t e df o r 1 4 . 4 p e r c e n t o ft h e t o t a lnumber o f c a s e s .A c u t e a s p e r g i l l o s i si n i t s e p i z o o t i cf o r m b r o k e o u t i n c h i c k s a g e dt w o d a y s o r m o r e . A . f u m i g a t u swas i s o l a t e df r o m t h e c a r c a s s e s , t h e l i t t e r i n t h e c h i c k e nh o u s e , t h es t o r e d l i t t e r a n d t h e a i r i n t h e i n -c u b a t o r s .

A d e c i s i v er o l ei n t h e o c c u r r e n c ea n d s p r e a do f a c u t e a s p e r g i l l o s i si n c h i c k e n s was p l a y e db y i n c r e a s e dh u m i d i t yi n t h e a i r a n d t h e l i t t e ra t a c e r t a i n t e m p e r a t u r el e v e li n t h e c h i c k e nh o u s e . I n a d d i t i o n t o t h e m a c r o c l i m a t et h e o c -

c u r r e n c e o f a s p e r g i l l o s i si n c h i c k e n swas f u r -

t h e r e d b y u n f a v o u r a b l er e l a t i o n so f t e m p e r a -t u r e a n d h u m i d i t yr e s u l t i n g f r o m i n a d e q u a t et h e r m o i s o l a t i o n ,v e n t i l a t i o n a n d h e a t i n g o f t h e

p o u l t r y h o u s e . B e c a u s eo f t h e l o w t e m p e r a -t u r e s n o a c u t e a s p e r g i l l o s i so c c u r r e d i n t h ew i n t e r m o n t h s .T h e h i g h e s ti nc i d e n c e o f a s p e r -g i l l o s i swas f o u n dt o b e i n s p r i n g a n d a u t u m n ,i i n c o r r e l a t i o n w i t h t h e h i g h e s t l e v e lo fh u m i d i t yi n t h e a i r a n d t h e l i t t e r o f t h e p o u l -t r y h o u s ei n t h a t p e r i o d .

I n a d e q u a t e d i s i n f e c t i o no f t he i nc u b at o r sa l s op l a y e d a c o n s i d e r a b l er o l e i n t h e s p r e a do f a s p e r g i l l o s i s .

A s a j A . , H a j s i g M . , K r a l j M . , Marzan B .

Ve t e r i n a r s k iA r h i vXXXV 7 6 - 8 3 ,1 9 6 5 .

T h e E f f e c to f Va r i o u sC o c c i d i o s t a t so n C h i c k s E x p e r i m e n t a l l yI n f e c t e dw i t h E i m e r i aTe n e l l a

T h e e f f e c to f v a r i o u sc o c c i d i o s t a t so n c h i c k s ,a r t i f i c i a l l yi n f e c t e d w i t h E i m e r i at e n e l l awast e s t e d a n d t h e d e g r e e o f i m m u n i t yo f t h et r e a t e d b i r d s t o r e i n f e c t i o nwas e x a m i n e d .T h ec o c c i d i o s t a t st e s t e d u n d e r t h e c o n d i t i o n s d e -s c r i b e d ,c o u l d b e c l a s s i f i e di n t h e f o l l o w i n go r d e r o f e f f i c a c y ( b e g i n n i n gw i t h t h e m o s te f -f e c t i v e ) : 1 ) A m p r o l i u m ,2 ) N i c a r b a z i n e ,D a r v i s u l , 3 ) U n i s t a t , Z o a l e n e , 4 ) s u l p h a q u i -

n o x a l i n e a n d 5 ) n i t r o f u r a z o n e .Amprol ium a d m i n i s t e r e dt h e r a p e u t i c a l l y t o

c h i c k s a r t i f i c i a l l yi n f e c t e d w i t h E . t e n e l l awasf o u n d t o b e e f f e c t i v ewhen g i v e n o n t h r e ec o n -s e c u t i v e d a y s ,o n c o n d i t i o n t h a t t r e a t m e n twass t a r t e d n o t l a t e r t h a n 2 4 h o u r s a f t e r i n f e c -t i o n .

Samberg Y . , Kohane J . Refuah Ve t e -r i n a r i t h 2 1 : 2 4 6 - 2 4 8 , 1 9 6 4 .

8 C a n . J . C o m p .M e d . Ve t .S c i .