Transferrin/Transferrin Receptor-Mediated Drug

DeliveryHongyan Li, Zhong Ming Qian, Medicinal

Reviews, Vol 22, 2002

INTRODUCCIONINTRODUCCION

• Una atractiva estrategia para potenciar la terapia con drogas es específicamente encontrar estos agentes para definir targets en células, por eso, manteniéndolos alejado de las células saludables, los cuales son sensibles a los efectos tóxicos de las drogas.

• Esto podría permitir un efectivo tratamiento logrado con una buena tolerancia.

• Muchos esfuerzos son llevados a explorar los potenciales y específicos sistemas. Ej.: drogas basadas en polímeros, sistemas basados en liposomas, sistemas mediados por receptor-ligando.

• Últimamente se ha dado mayor atención debido al potencial no inmunogénico, biositios ligando-específico de ligandos que existen naturalmente y sus receptores.

INTRODUCCIONINTRODUCCION

• El mecanismo celular más caracterizado y eficiente es la toma de transferrina (Tf), el cual se ha explotado para el delivery de drogas anticancer, proteínas y genes terapéuticos en células malignas que sobre expresan receptores de transferrina (TfRs).

• Este review enfoca la estructura de transferrina y su receptor, la regulación de la expresión del receptor.

INTRODUCCIONINTRODUCCION

TRANSFERRINATRANSFERRINA

Propiedades y función Propiedades y función biológicabiológica

Propiedades y función biológica

• Las Tf son un familia de proteínas de unión de Fierro, los cuales han sido sujetos a intensa investigación desde la transferrina de suero que fue descubierta hace más de 40 años.

• Las transferrinas son glicoproteínas monoméricas con una simple cadena de 600-700 amino ácidos y un peso molecular de 80 kDa.

• Los mejores conocidos de la familia de las Tfs son las Tfs de suero (sangre) y otros fluidos mamíferos (líquido amniótico, bilis, leche, linfa cerebroespinal).

• La lactoferrina fue encontrada en leche de mamíferos y otras secreciones tales como: lágrimas, saliva, moco y con células sanguíneas.

• La metalotransferrina (p97) fue encontrada en la superficie de la membrana de los melanocitos y otras células.

• Las transferrinas excepto la lactoferrina son proteínas acídicas y se difieren por su punto isoeléctrico (8.7).

Propiedades y función biológica

• El rol fundamental de las transferrinas es controlar los niveles de fierro libre en fluidos corporales, secuestrando y transportando iones F3+, los cuales pueden ayudar al mantenimiento de la disponibilidad del ion y prevenir su deposición en agregados de hidróxido férrico.

• El rol de transferrina de suero es el de transportar fierro entre los sitios de absorción, almacenamiento y utilización. Esto quizás regule su metabolismo y lo proteja contra los efectos tóxicos de fierro libre.

Propiedades y función biológica

• La ovotransferrina y la lactotransferrina quizás además tengan actividad antimicrobiana, los cuales aparentemente dependa sobre el contacto con la bacteria y suspendiéndola de fierro.

• La función de las metalotransferrinas no ha sido plenamente establecido, quizás ayude a una rápida proliferación en células tumorales.

Propiedades y función biológica

EstructuraEstructura

• Las estructuras primarias de más de 10 han sido determinadas. Ellas muestran una alto grado de similitud con aproximadamente 70% de identidad entre lactotransferrina, 50-60% entre lactotransferrinas y otras Tfs. Y un 40% entre metalotransferrinas y transferrina humana.

• En cada proteína, la N-terminal del polipéptido es homólogo con la región media c-terminal, con 40 % de identidad.

Estructura

• La estructura del cristal de transferrinas, ha sido determinada después de la aparición del primer cristal de lactotransferrina humana.

• El estructura rayos X del cristal muestra que el polipéptido plegado es muy similar a todas las proteínas de la familia transferrina.

• La transferrina es una glicoproteína de cadena simple con dos lóbulos similares, llamados N- y C- lóbulo, conectados por un corto polipéptido.

Estructura

• Cada lóbulo puede ser dividido en dos dominios de tamaño similar, el cual tiene alternativamente segmentos α- hélice y hoja β.

• En cada lóbulo hay un sitio de unión de Fierro coordinado con una geometría octahédrica torcida a dos oxígenos y dos tirosinas, un nitrógeno de histidina, un oxígeno de un aspartato.

Estructura

RECEPTOR DE RECEPTOR DE TRANSFERRINATRANSFERRINA

RECEPTOR DE TRANSFERRINA

• Este receptor asiste a la toma de fierro en la célula vertebradas a través de un ciclo de endocitosis y exocitosis de transferrina.

• Este aparece expresado en todos las células nucleadas en el cuerpo.

• Los receptores de Tf se encuentran en glóbulos rojos, células tiroideas, hepatocitos, células intestinales, monocitos, cerebro.

EstructuraEstructura

Estructura

• Es una glicoproteína transmembrana compuesta de dos puentes disulfuro (fromada por Cys 89 y Cys 98).

• Esta contiene tres glicanos unidos a N- y es modificada post-traduccionalmente con ambos grupos fosfato y acil grasos.

• Cada monómero de TfR une una molécula de tranferrina.

• Esta tiene una corto región NH2-terminal (1-67), conteniendo un motivo Tyr-Thr-Arg-Phe, un simple paso transmembrana (68-88) y una larga porción extracelular (122-760).

Regulación de la expresiónRegulación de la expresión

Regulación de la expresión

• La regulación es post-transcripcional y es mediada por una interacción específica entre la RNAm-proteínas presentes en el citoplasma.

• Los stem-loop estructuras llamadas elementos de respuesta al fierro (IREs) son reconocidos por proteínas trans-acting, conocidas como proteínas regulatorias de fierro, que controlan el rango de traducción RNAm y su estabilidad.

• La expresión de los TfRs es además regulado a través del estatus de proliferación celular. Generalmente células que sufren multiplicación marcada en sus números de receptores.

Regulación de la expresión

Receptor de transferrina 2Receptor de transferrina 2

Receptor de transferrina 2

• Recientemente se ha identificado una nueva familia de miembros de TfR, que ha sido clonada y secuenciada.

• Estos receptores muestran un 45% y 66% de similaridad en su dominio extracelular co las TfR.

• Tienen similar función con respecto a la unión de transferrinas mediada por la captación de Fierro.

• Sus patrones de regulación son distintos a los de TfR, su expresión no muestra depender de Fierro en una regulación post-traduccional.