pHuman papillomavirus dan Kelangsungan Hidup

pada Pasien dengan Kanker Orofaring

Abstrak

Latar Belakang

Kanker sel skuamosa orofaring merupakan kangker yang disebabkan oleh Human

papillomavirus (HPV) dan berhubungan dengan kelangsungan hidup yang diharapkan.

Tetapi, faktor prognostik independen yang signifikan terhadap status tumor HPV masih

belum diketahui.

Metoda Penelitian

Peneliti pada studi ini melakukan analisis retrospektif terhadap hubungan antara status

tumor HPV dengan kelangsungan hidup pada pasien kanker sel skuamosa stadium III atau

IV. Pasien yang telah terdaftar adalah penderita kanker sel skuamosa pada kepala dan leher.

Selanjutnya, dilakukan diuji/trial secara acak dan dibandingakan antara model terapi

accelerated-fraction radiotherpy (mendapat tambahan dosis) dengan model terapi radioterapi

standar. Kedua model terapi tersebut dikombinasi dengan kemoterapi (Cisplatin). Uji/model

Proportional-hazard digunakan untuk membandingkan resiko kematian pada pasien dengan

kangker HPV-positif dengan HPV-negatif.

Hasil Penelitian

Nilai median pada periode pengamatan (follow-up) penelitian ini adalah 4,8 tahun.

Kelangsungan hidup yang menyeluruh (overall survival) dalam 3 tahun, bernilai similar

antara kelompok yang mendapat terapi radiasi tambahan dibandingkan dengan kelompok

yang mendapat terapi radiasi standar (70.3% vs. 64,3%; P=0,18, hazard ratio resiko kemaitan

dengan terapi radiasi tambahan adalah 0,90: CI 95%). Ketidak bermaknaan tersbut terjadi

pula pada kejadian toksisitas akut dan laten. Sejumlah 63, 8% (206 dari 323) pasien kangker

orofaring dengan HPV-positif tumor, mempunyai kelangsungan hidup dalam 3 tahun

(overall) yang lebih baik dibandingkan dengan pasien HPV-negatif tumor (82,4% vs. 57,1%;

P<0,001 dengan menggunakan log-rank test. Setelah disusun dan bandingkan berdasarkan

umur, ras, stadium tumor dan nodul, keterpaparan tembakau/merokok dan terapi, ternyata

terjadi pengurangan/reduksi dari resiko kematian (hazard ratio, 0,42; CI=95%). Resiko

kematian meningkat secara bermakna pada setiap penggunaan/riwayat merokok. Dengan

1

menggunakan analisis recursive-partitioning, peneliti mengklasifikasikan resiko kematian

pasien menjadi; resiko rendah, rediko sedang dan resiko tinggi berdasarkan 4 faktor dasar

(status HPV, jumlah merokok per tahun, stadium tumor dan nodul.

Kesimpulan

Status HPV tumor merupakan faktor yang kuat dan faktor prognostik independen

dalam meramalkan kelangsungan hidup pada pasien kangker orofaring.

2

Mayoritas pasien yang terdaftar dalam uji terpi kanker sel skuamosa pada kepala dan

leher, terdapat kanker pada orofaring. Virus Human papilloma merupakan salah penyebab

kanker orofaring tersebut.1 Penyebab utama kanker tersebut adalah Human papillomavirus

tipe-16 (HPV-16). Adanya ekpresi virus; onkoprotein E6 & E7 yang menekan peran p53

(tumor-supressor protein) dan pRb (protein retinoblastoma) merupakan faktor penting dalam

menentukan perilaku ganas tumor tersebut.2

Beberapa seri kasus retrospektif, menunjukkan jika prognosis kanker sel skuamosa

orofaring dengan HPV-positif lebih baik dibandingkan dengan HPV-negatif.3 Hal ini sesuai

dengan laporan analisis prospektif uji klinis yang telah kami lakukan.4 Mengingat sampel

yang masih sedikit/kecil, maka favorable prognostic factors (seperti tumor stadium awal atau

umur yang masih muda) belum dapat menjelaskan perbedaan kelangsungan hidup yang telah

diamati/observasi.

Kami hendak mengevaluasi efek dari status HPV (positif/negatif) terhadap

kelangsungan hidup pada pasien dengan kanker sel skuamosa orofaring yang terdaftar pada

uji klinis dengan data yang cukup banyak yang melibatkan faktor-faktor perancu/penganggu

(confounding factors), termasuk didalamnya faktor merokok. Analisis dilakukan dengan uji

klinis secara acak yang dilakukan melalui RTOG (Radiaton Therapy Oncology Group;

RTOG 0129 study). Pada RTOG, multi analisis uji klinis pada pasien dengan kangker sel

skuamosa yang terbatas/luas pada kepala dan leher dengan meggunakan accelerated-

fractionation radiotherapy5 yang dikombinasikan dengan kemoterapi (Cisplatin)

dibandingkan dengan penggunaan standard-fractionation radiotherapy secara tersendiri.6

RTOG 0129 study, menentukan pertanyaan penelitian; apakah terapi resimen accelerated-

fractionation radiotherapy ditambah kemoterapi (Cisplatin) lebih baik dibandingkan dengan

resimen standard-fractionation radiotherapy (ditambah Cisplatin). Kami melaporkan hasil

uji ini mengenai efek status HPV terhadap kelangsungan hidup pasien dengan kanker sel

skuamosa orofaring.

Metoda

RTOG 0129 study, telah teregistrasi pada National Cancer Institute dan didukung

oleh berbagai sentra (pengkaji) yang terkait. Semua pasien memberikan persetujuan secara

tertulis (inform consent).

Kriterianya adalah adanya tumor yang belum diobati, terkonformasi secara patologis

stadium III atau IV dengan kanker sel skuamosa pada rongga mulut, orofaring, hipofaring

atau laring tanpa metastasis (M0)7; Zubrod’s performance status score menjadi 0 atau 1

3

(asimptomatik/simptomatik, “masih dapat berjalan”)8; umur 18 tahun atau lebih; dan fungsi

sumsum tulang, hati dan ginjal baik. Keterpaparan terhadap rokok, ditentukan dengan

pendatatan melalui self-administrated questionaire.

Pasien dikelompokkan berdasarkan situs tumor (laring vs lainnya), stage nodul (N0

vs. N1, N2a atau M2b vs. N2c atau N3), Zubrod’s performance status score (0 vs.1) dan

dilakukan randomisasi untuk pasien yang mendapat accelerated-fractionation radotherapy +

Cisplatin dan standard-fractionation radiotherapy + Cisplatin. Accelerated-fractionation

radotherapy merupakan terapi dengan pemaparan radiasi dengan dosis 72 Gy dalam 42 fraksi

dalam 6 minggu yang ditambah denga tambahan (Booster) 2 kali dalam sehari selama 12

hari9 dan standard-fractionation radotherapy terdiri dari 70 Gy dalam 35 fraksi (2 Gy per

fraksi) selama periode 7 minggu. Cisplatin diberikan melalui intravena dengan dosis 100

mg/luas permukaan tubuh pada hari ke-1, hari ke-22 pada kelompok accelerated-

fractionation radotherapy dan pada hari ke-1, 22, dan 43 pada kelompok standard-

fractionation radotherapy.

Toksisitas akut dievaluasi tiap minggu selama periode terapi melalui Common

Terminology Criteria, versi 2.0

(http://ctep.info.nih.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ctcv20_4-30-

992.pdf). Untuk mengkaji status tumor dan toksisitas lambat (late toxicity) berdasarkan

kriteria RTOG,10 pemeriksaan fisik dan pemeriksaan akibat radiasi dilakukan setiap 3 bulan

pada 2 tahun pertama, setiap 6 bulan selama 3-5 tahun dan setiap tahun setelahnya.

Uji Laboratorium

Analisis status tumor ditentukan secara ketat pada pasien dengan kanker sel skuamosa

orofaring karena prevalensi yang rendah HPV diantara non-faringeal kanker sel

skuamosa.1Analisis terhadap sub kelompok ini bukan merupakan protokol studi. Fiksasi

dengan formalin, parafin dilakukan untuk mengevaluasi DNA HPV-16 dengan menggunakan

in situ hybridization-catalyzed signal-amplification method for biotinylated probes

(GenPoint, Dako).11 HPV-negatif tumor lebih lanjut dievaluasi untuk tipe 12 dan tipe

onkogenik tembahan (18, 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59 dan 68) dengan menggunakan

biotinylated-probe cocktial (GenPoint HPV Probe Cocktail, Dako). Tumor HPV-positif

ditentukan dengan pewarnaan inti sel tumor melalui analisis lain.

Ekspresi tumor p16 dievaluasi melalui analisis immunohistokimia dengan visualisasi

antibodi monoklonal tikus (MTM Laboratories)-pewarnaan otomatis (Ventana XT, Ventana)

dan one-view secondary detection kit (Ventana). Ekpresi p16-positif ditentukan dengan

4

adanya warna inti dan sitoplasma yang kuat dan difus dengan pewarnaan, sebanyak 70%

atau lebih pada sel tumor.

Analisis Statistik

Dengan sampel sebanyak 720 pasien, Studi RTOG 0129 mempunyai kekuatan

statistik 80% dalam mendeteksi reduksi relatif terhadap 25% angka kematian dengan

kelompok accelerated-fractionation radotherapy dibandingakan dengan kelompok standar-

fractination radiotherapy, dengan asumsi mereduksi 2-years overall survival sebanyak 45%

pada kelompok standar-fractination radiotherapy,14,15dengan menggunakan uji satu sisi pada

tingkat kemaknaan 0,05.

Angka/rate dari overall survival dan progression-free survival diestimasi dengan

menggunakan metoda Kaplan-Meier dan perbandingan antara kedua kelompok menggunakan

Log-rank test. Cumulative incidence method dan Gray’s test digunakan untuk mengestimasi

dan membandingkan angka/rate dari kekambuhan lokal/regional, metastasis jauh, dan

second-primer tumor.

Cox proportional-hazard digunakan untuk menentukan hazard ratio. Cox regression

digunakan pada data status tumor HPV dan status merokok. Kemudian dilakukan

perbandingan estimasi proporsi antara status HPV-positif dan HPV-negatif. Untuk

menginvestigasi kemungkinan adanya bias pada estimasi data status HPV, kami mengulangi

analisisnya pada sub kelompok pasien dengan kanker sel skuamosa orofaring pada RTOG

study cohort (asumsi: non-faringeal tumor sel skuamosa HPV-negatif) dengan menggunakan

nilai perhitungan-Marcov chain Monte Carlo algoritm (SAS/STAT sofware, with SAS

OnlineDoc 9.1.3; SAS Institute). Dibentuk 20 set data dan hasil analisis di-combined pada

Rubin’s formula.16Analisis recursive-practitioning dilakukan dengan menggunakan S-Tree

software (http://peace.med.yale.edu/pub/stree), untuk melihat faktor-faktor yang mempunyai

pengaruh paling besar terhadap overall survival dan untuk menentukan klasifikasi risiko

pasien dengan kanker sel skuamosa orofaring menjadi: rendah, menengah dan risiko tinggi.17

5

Hasil Penelitian

Karakteristik Pasien

Sejak bulan Juli 2002 sampai Mei 2005, terdapat 743 pasien yang terdaftar pada

RTOG 0129 study dan dilakukan secara acak untuk menentukan kelompok pasien yang

mendapat accelerated-fractition radiotherapy atau standar-fractition radiotherapy. Analisis

‘dikecilkan” menjadi 721 pasien, bagi yang memenuhi kriteria protokol studi (360-

accelerated-fractition radiotherapy, 361- standar-fractition radiotherapy), sisanya 22 pasien;

tidak mendapat inform consent (persetujuan). (Lihat Tabel 1.)

Mayoritas pasien yang terdaftar (60,1%) mengalami kanker sel skumosa orofaring

dan status HPV dapat ditentukan pada 74,6%. Spesimen tumor tidak didapat/tersedia pada 94

pasien, dan tidak terdapat jaringan tumor pada 16 pasien. Perbedaan yang tidak signifikan

pada data karakteristik pasien, overall survival, atau progression-free survival antara pasien

stasus HPV-positif dan HPV-negatif, telah menjelaskan bias kebermaknaan (lihat: the

Supplementary Appendix, pada teks penuh artikel; NJEM.org). DNA dari HPV terdeteksi

sebanyak 63,8% (206 dari 323) tumor pasien dengan in situ hybridization dan 96,1% (198

dari 206) dari sampel yang positif HPV-16.

HPV-positif kanker orofaring paling banyak pada pasien yang tidak pernah merokok

dan pada jumlah konsumsi kumulatif rokok (pak/tahun) dibanding diantara pasien dengan

riwaya merokok berat, dan mempunyai asosiasi yang signifikan dengan favorable factors,

termasuk; umur yang masih muda, ras putih, performance yang lebih baik, tidak adanya

anemia dan ukuran tumor yang masih kecil (Tabel 1.).

Kelangsungan Hidup dan Toksisitas

Tidak terdapat perbedaan yang signifikan antara kelompok accelerated-fractition

radiotherapy dibandingkan dengan kelompok standar-fractition radioterapy terhadap angka

kematian dalam 30 hari setelah dimulainya intervensi/terapi (3.3% dan 1.9%,; P=0.26) atau

terhadap angka/rate secara menyeluruh terhadap kejadian toksik akut tingkat 3 atau 4 (80.0%

dan 83.7%; P=0.21) dan kejadian tosik laten (25.7% dan 21.1%; P= 0.18). Pada cut off poit

data (Agustus, 2009), 418 pasien masih hidup. Setelah nilai tengah (median) pengamatan (4,8

tahun), tidak terdapat perbedaan yang signifikan dalam rentang 3 tahun terhadap overall

survival diantara kelompok accelerated-fractition radiotherapy (70.3%; 95% Confidence

Interval [CI], 65.6-75.1) dengan kelompok standar-fractition radiotherapy (64.3%; 95%

Confidence Interval [CI], 59.3-69.2; P=0.18). Tidak terdapat kemaknaan yang signifikan

6

dalam penurunan (10%) terhadap risiko kematian pada kelompok accelerated-fractition

radiotherapy dibandingkan dengan kelompok standar-fractition radioterapy (hazard ratio,

0.90; 95% CI, 0.72 – 1.13) dengan penurunan yang similar pada sub kelompok kanker HPV-

positif (11%, hazard ratio, -.89; 95% CI, 0.51 – 1.55) dan pada sub kelompok kanker HPV-

negatif (9%; hazard ratio, 0.91; 95% CI, 0.69 – 1.19). Kelompok accelerated-fractionation

radiotherapy dan kelompok standar-fractionation radioterapy tidak mempunyai perbedaan

yang signifikan terhadap progression-free survival atau terhadap pola kekambuhan (lihat:

supplementary Appendix).

Status HPV dan Kelangsungan Hidup

Untuk menganalisis hubungan antara status tumor HPV dengan kelangsungan hidup,

kami memuat semua data pasien dengan kanker sel skuamosa orofaring, dari angak

kelangsungan hidup yang similar pada dua kelompok treatment/pengobatan. Pada analisis

Kaplan-Meier, pasien dengan kanker HPV-positif mempunyai overall survival yang lebih

baik daripada yang kanker HPV-negatif (P<0.001, by the log-rank test). Pada rentang 3 tahun

overall survival, 8.24% (95% CI, 77.2 – 87.6) pada sub kelompok HPV-positif dan 57.1%

(95% CI, 48.1 – 66.1) pada sub kelompok HPV-negatif (Gambar: 1A), dan 3 tahun

progression-free survival adalah 73.7% (95% CI, 67.7 – 79.8 ) dan 43.3% (95% CI, 34.4 –

52.4) (Gambar: 1B).

Pada analisis multivariat; umur, ras, status performance, stadium tumor, stadium

nodul, dan jumlah pak rokok per tahun menunjukkan nilai signifikansi determinan terhadap

overall survival dan progression-free survival (Tabel 2). Dengan membandingakan

unadjusted hazard ratio HPV-positif dengan HPV-negatif (hazard ratio kematian, 0.38; 95%

CI, 0.26 – 0.55; dan hazard ratio untuk kambuh atau meninggal, 0.40; 95% CI, 0.29 – 0.57)

(Gambar: 1A dan 1B) dihubungkan dengan adjusted hazard ratio (diperlihatkan di bawah),

kita mengestimasi bahwa faktor-faktor yang diperhitungkan ini mempunyai perbedan yang

relatif, sebanyak 9% dalam angka overall survival dan progression-free survival antara

pasien dengan HPV-positif dengan HPV-negatif kanker sel skuamosa orofaring. Setelah data

disusun, pasien dengan tumor HPV-positif mendapat reduksi/penurunan terhadap risiko

kematian (58%) setelah dibandingkan dengan pasien dHPV-negatif (hazard ratio, 0.42; 95%

CI, 0.27-0.00) dan 51% mereduksi resiko kekambuhan dan kematian (hazard ratio, 0.49;

95% CI, 0.33-0.74) (Tabel 2.). Setelah dikurangi dengan data yang terlewatkan (missingi),

hasil analisis adalah similar (Tabel 2.).

7

Tumor dievaluasi bukan hanya terhadap ekpresi HPV, tetapi dikenali pula biomarker

terhadap fungsi onkoprotein; cyclin-dependent-kinase inhibitor p16 yang menginduksi

inaktifnya pRb oleh onkoprotein HPV E718tetapi hal ini terdeteksi secara minimal pada tumor

HPV-negatif karena adanya genetic silencing.19Terdapatnya DNA HPV dan terdapatnya

ekpresi p16 pada tumor mempunyai nilai very good agreement (kappa = 0.80; 95% CI, 0.73-

0.87). Dengan menggunakan ekpresi p16 sebagai faktor stratifikasi, kami mendapatkan

perbedaan pada overall dan progression-free survival yang konsisten dengan status HPV.

Pada analisis yang unadjasted, 3 tahun rate terhadap overall survival adalah 83.6% (95% CI,

78.7-88.6) pada sub kelompok yang positif terhadap ekspresi p16 dan 51.3% (95% CI, 41.5-

61.0) pada sub kelompok yang negatif ekspresi p16 (hazard ratio kematian pada positif

ekspresi p16, 0.29; 95% CI, 0.20-0.43) (Gambar 1C); 3 tahun-rate dari progression-free

survival adalah 74.4% (95% CI, 68,5-80,2) dan 38.4% (95% CI, 28.9-47.9) (hazard ratio

terhadap kekambuhan atau kematian dengan positif ekpresi p16, 0.33; 95% CI, 0.24-0.46)

(Gambar 1D). Setelah memasukkan berbagai faktor, hubungan hazard ratio terhadap

kematian menjadi 0.33 (95% CI, 0.21-0.53) dan hubungan hazard ratio terhadap

kekambuhan atau kematian menjadi 0.42 (95% CI, 0.28-0.46).

Merokok juga mempunyai asosiasi yang independen dengan overall survival dan

progression-free survival pada sub kelompok pasien dengan kanker sel skuamosa orofaring

(Tabel 2). Risiko kematian dan kekambuhan meningkat secara signifikan (1% untuk setiap

penambahan merokok-pak per tahun). Pengaruh/efek merokok adalah similar dengan pasien

kanker HPV-positif (hazard ratio, 1.01; 95% CI, 1.00-1.02) dan pada pasien kanker HPV-

negatif (hazard ratio, 1.01; 95% CI, 1.00-1.03).

Pada analisis terhadap model kegagalan terapi diantara pasien dengan kanker sel

skuamosa orofaring, 3 tahun-rate lokal-penyakit regional, tetapi tidak terhadap metastasi jauh

adalah bermakna rendah pada pasien HPV-positif dibanding pasien dengan HPV-negatif

(13.6% vs. 35.1%, P<0.001) (Tabel 3). Selanjutnya, insidensi kumulatif pada second primary

tumor adalah bermakna rendah pada pasien dengan tumor HPV-positif.

Analisis recursive-partitioning menunjukkan bahwa status HPV pad tumor

merupakan determinan mayor terhadap overall survival, yang diikuti dengan jumlah merokok

(≤10 vs. ≥10), stadium nodul (N0-N2 vs. N2b-N3), tumor HPV-positif, atau stadium tumor

(T2 atau T3 vs. T4), dan tumor HPV-negatif (Gambar 2A). Analisis ini mengklasifikasikan

pasien kanker sel skuamosa orofaring kedalam kategori yang terkait kematian, menjadi;

risiko rendah, dengan 3 tahun-rate terhadap overall suvival-93.0%; risiko menengah, dengan

3 tahun-rate terhadap overall suvival-70.8% (hazard ratio perbandingan pada risiko rendah,

8

3.54; 95% CI, 1.91-6.57); dan risiko tinggi 3 tahun-rate terhadap overall suvival 46.2%

(hazard ratio untuk perbandingan dengan resiko rendah, 7.16; 95% CI, 3.97-12.93) (Gambar

2B). Pasien dengan status tumor HPV-positif, dimasukkan sebagai resiko rendah, dengan

pengecualian pada perokok dengan stadium nodul tinggi (seperti: N2b-N3), yang dimasukkan

sebagi resiko menengah; pasien dengan tumor HPV-negatif dimasukkan sebagai resiko

tinggi, dengan pengecualian pada non-perokok dengan tumor stadium T2 atau T3

(dimasukkan sebagai resiko menengah).

Diskusi

Studi ini membuktikan fakta kuat bahwa status HPV tumor merupakan faktor prognostik

independen terhadap overall survival dan progression-free survival diantara pasien dengan

kanker sel skuamosa orofaring. Dimana hal ini konsisten dengan hipotesis: terdapat

perbedaan antara HPV-positif dengan HPV-negatif berdasarkan kausa, 20faktor resiko, dan

survival outcomes. Berdasarkan data dasar kami, kami yakin bahwa uji klinik pada waktu

yang akan datang, semestinya dirancang terapi yang sesuai dengan status HPV. Sebagai

tambahan, perlu adanya reanalisis untuk menentukan apakah yang membuat adanya

ketidaksesuaian hasil terapi/pengaruh antara kedua kelompok serta implikasi dan dari terapi

yang diberikan.

Analisis kami terhadap hubungan status HPV dengan kelangsungan hidup dilakukan

dengan uji klinis terhadap kanker sel skuamosa pada kepala dan leher, tidak menunukkan

perbedaan yang bermakna pada overall survival dengan menggunakan resimen accelerated-

fractionation dan resimen standard-fractionation yang dikombinasikan dengan pemberian

Cisplatin dosis tinggi. Bagaimanapun, resimen lain (yang baru) harus diinvestigasi dan dibuat

perbandingan.

Kami telah mengamati kecocokan yang kuat antara status HPV tumor, yang

ditentukan dengan in situ hybridization dengan ekspresi dari p16 sebagai biomarker dari

fungsi onkoprotein HPV E7. Keterbatasan metoda kami adalah tidak diketahuinyha

sensitifitas dari probe cokktail untuk non-HPV tipe 16, yang dapat mengestimasi 5-10%

HpV-positif kanker sel skuamosa orofaring.23Jadi, kesalahan dalam mengklasifikasi HPV-

positif sebagai HPV-negatif mungkin menjelaskan ringannya reduksi pada resiko kematian

ketika analsis didasarkan pada status yang berkenaan dengan ekspresi p16 daripada andanya

HPV. Kekuatan uji dari ekspresi p16 adalah tidak spesifik untuk tipe HVP, berbeda dengan

9

uji in situ hybridization. Oleh karenanya, status ekspresi p16 merupakan pengganti yang baik

untuk status HPV tumor.

Prognosis “superior” terhadap HPV-positif kanker sel skumosa orofaring setelah

dibandingkan dengan HPV-negatif, tampaknya mempunyai dasar/penyokong yang bersifat

multifaktorial. Faktor favorable prognostik mempunyai asosiasi dengan sub kelompok HPV-

positif, kurang-lebih 10% terdapat perbedaan terhadap dampak/outcomes tumor. Angka

kelangsungan hidup yang tinggi diantara pasien dengan HPV-positif dikarenakan adanya

“kontrol” terhadap tumor lokal/regional, merefleksikan sensitivitas instrinsik terhadap radiasi

atau pengaruh radiasi dan cisplatin secara bersama-sama. Meskipun angka respon terhadap

induksi kemoterapi tinggi diantara pasien dengan HPV-positif dibanding dengan HPV-

negatif, 4 pemberian cisplatin secara tersendiri tidak menunjukkan efek yang bermakna dalam

mengurangi kejadian metastasis.

Terdapat indikasi yang jelas jika status HPV dan riwayat merokok merupakan faktor

prognostik mayor pada pasien dengan kanker sel skumosa orofaring yang mungkin

disebabkan oleh profil molekuler pada tumor atau sebagai respon terhadap terapi. Meskipun

kanker sel skuamosa orofaring HPV-positif berbeda secara genetik dari HPV-negatif

berdasarkan pola heterozogositas, kelainan kromosomal, profil ekspresi gen, dan

berhubungan secara terbalik dengan biomarker dengan prognosis yang buruk pada kanker sel

skuamosa kepala dan leher, tidak terdapat penjelasan spesifik tentang mekanisme tingginya

angka respon pengobatan terhadap terapi radiasi dan kemoterapi pada kanker sel skuamosa

HPV-positif. Data epidemiologi menunjukkan jika merokok bukan merupakan ko-faktor yang

kuat terhadap terjadinya kanker sel skuamosa orofaring HPV-positif.1 Meskipun demikian,

data kami membuktikan jika perilaku biologis dari tumor HPV-positif boleh jadi terkait

dengan penggunaan tembakau (merokok). Kekacauan genetik menginduksi hubungan

karsinogenik-tembakau dan membuat tumor HPV-positif kurang berespon terhadap terapi.

Rangkaian/hubungan yang terkait kekacauan genetik, misalnya tampak dengan meningkatnya

jumlah konsumsi rokok per tahun (Tabel 2). Titik potong konsumsi rokok 10 pak per tahun,

dijadikan perdiktor terbaik terhadap kelangsungan hidup pada analisis recursive-partitioning.

Kelangsungan hidup yang lebih lama pada pasien kanker sel skuamosa orofaring

dengan HPV-positif terkait dosis/administrasi terapi belum jelas. Data yang telah

dipublikasikan, bahwa status HPV merupakan determinan yang konsisten terhadap

kelangsungan hidup. Sementara strategi pengobatan (bedah, terapi radiasi, kemoterapi,

induksi kemoterapi dan radiasi) mempunyai angka 5 tahun survival pada tumor HPV-positif

dengan persentase kurang-lebih 75-80% dan 45-50% pada tumor HPV-negatif.

10

Mengingat tidak terdapatnya bukti langsung pada uji klinis sebagai acuan keputusan

pengobatan padapasien secara individual berdasarkan status HPV tumor, penelitian ini telah

memberikan arah terhadap penelitian selanjutnya. Penggabungan dari status HPV tumor,

riwayat konsumsi rokok, dan stadium kanker dapat digunakan sebagai klasifikasi (rendah,

sedang, tinggi) resiko terhadap kematian. Pasien dengan resiko tinggi mempunyai prognosis

yang buruk secara ekstrim, sehingga perlu dilakukan uji klinis dan investigasi yang intensif.

Seharusnya model resiko penelitian ini divalidasi dengan model penelitian cohort lain. Dalam

hal ini penting untuk menggabungkan faktor determinan status HPV tumor dan keterpaparan

rokok pada klasifikasi resiko, serta pilihan terapi pada pasien kanker sel skuamosa orofaring.

11

12

13

Referensi

14

Performance statusFrom Wikipedia, the free encyclopediaJump to: navigation, search

In medicine (oncology and other fields), performance status is an attempt to quantify cancer patients' general well-being. This measure is used to determine whether they can receive chemotherapy, whether dose adjustment is necessary, and as a measure for the required intensity of palliative care. It is also used in oncological randomized controlled trials as a measure of quality of life.

Contents

[hide]

1 Scoring systems 2 Karnofsky scoring 3 ECOG/WHO/Zubrod score 4 Lansky score 5 Comparison 6 References 7 External links

[edit] Scoring systems

There are various scoring systems. The most generally used are the Karnofsky score and the Zubrod score, the latter being used in publications by the WHO. For children, the Lansky score is used.

Parallel scoring systems include the Global Assessment of Functioning (GAF) score, which has been incorporated as the fifth axis of the Diagnostic and Statistical Manual (DSM) of psychiatry.

[edit] Karnofsky scoring

The Karnofsky score runs from 100 to 0, where 100 is "perfect" health and 0 is death. Although the score has been described with intervals of 10, a practitioner may choose decimals if he or she feels a patient's situation holds somewhere between two marks. It is named after Dr David A. Karnofsky, who described the scale with Dr Joseph H. Burchenal in 1949.[1]

100% – normal, no complaints, no signs of disease 90% – capable of normal activity, few symptoms or signs of disease 80% – normal activity with some difficulty, some symptoms or signs 70% – caring for self, not capable of normal activity or work 60% – requiring some help, can take care of most personal requirements

15

50% – requires help often, requires frequent medical care 40% – disabled, requires special care and help 30% – severely disabled, hospital admission indicated but no risk of death 20% – very ill, urgently requiring admission, requires supportive measures or

treatment 10% – moribund, rapidly progressive fatal disease processes 0% – death.

[edit] ECOG/WHO/Zubrod score

The ECOG score (published by Oken et al. in 1982), also called the WHO or Zubrod score (after C. Gordon Zubrod), runs from 0 to 5, with 0 denoting perfect health and 5 death:[2]

0 – Asymptomatic (Fully active, able to carry on all predisease activities without restriction)

1 – Symptomatic but completely ambulatory (Restricted in physically strenuous activity but ambulatory and able to carry out work of a light or sedentary nature. For example, light housework, office work)

2 – Symptomatic, <50% in bed during the day (Ambulatory and capable of all self care but unable to carry out any work activities. Up and about more than 50% of waking hours)

3 – Symptomatic, >50% in bed, but not bedbound (Capable of only limited self-care, confined to bed or chair 50% or more of waking hours)

4 – Bedbound (Completely disabled. Cannot carry on any self-care. Totally confined to bed or chair)

5 – Death

[edit] Lansky score

Children, who might have more trouble expressing their experienced quality of life, require a somewhat more observational scoring system suggested and validated by Lansky et al. in 1987:[3]

100 – fully active, normal 90 – minor restrictions in strenuous physical activity 80 – active, but tired more quickly 70 – greater restriction of play and less time spent in play activity 60 – up and around, but active play minimal; keeps busy by being involved in quieter

activities 50 – lying around much of the day, but gets dressed; no active playing participates in

all quiet play and activities 40 – mainly in bed; participates in quiet activities 30 – bedbound; needing assistance even for quiet play 20 – sleeping often; play entirely limited to very passive activities 10 – doesn't play; does not get out of bed 0 – unresponsive

[edit] Comparison

16

A comparison between the Zubrod and Karnofsky scales has been validated in a large sample of patients:[4]

Zubrod 0 equals Karnofsky 100; 90–100 Zubrod 1 equals Karnofsky 80–90; 70–80 Zubrod 2 equals Karnofsky 60–70; 50–60 Zubrod 3 equals Karnofsky 40–50; 30–40 Zubrod 4 equals Karnofsky 20–30;10–20

[edit] References

1. ̂ Karnofsky DA, Burchenal JH. (1949). "The Clinical Evaluation of Chemotherapeutic Agents in Cancer." In: MacLeod CM (Ed), Evaluation of Chemotherapeutic Agents. Columbia Univ Press. Page 196.

2. ̂ Oken MM, Creech RH, Tormey DC, et al. (1982). "Toxicity and response criteria of the Eastern Cooperative Oncology Group". Am. J. Clin. Oncol. 5 (6): 649–55. doi:10.1097/00000421-198212000-00014. PMID 7165009.

3. ̂ Lansky SB, List MA, Lansky LL, Ritter-Sterr C, Miller DR (1987). "The measurement of performance in childhood cancer patients". Cancer 60 (7): 1651–6. doi:10.1002/1097-0142(19871001)60:7<1651::AID-CNCR2820600738>3.0.CO;2-J. PMID 3621134.

4. ̂ Buccheri G, Ferrigno D, Tamburini M. Karnofsky and ECOG performance status scoring in lung cancer: a prospective, longitudinal study of 536 patients from a single institution. Eur J Cancer. 1996 Jun;32A(7):1135-41.

17