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Carlos MontanariGrupo de Química Medicinal

NEQUIMED/IQSC/USPDepartamento de Química e Física Molecular

Instituto de Química de São Carlosemail: Carlos.Montanari@usp.br

http://www.nequimed.iqsc.usp.br/

Carlos MontanariIQSC, 1.2017

Bibliografia

1. Chemometrics : A Practical Guide (Wiley-Interscience Series on

Laboratory Automation) by Kenneth R. Beebe, Randy J. Pell,

Mary Beth Seasholtz “Wiley-Interscience (March 20, 1998)

2. Chemometrics : Data Analysis for the Laboratory and Chemical Plant

by Richard G. Brereton (John Wiley & Sons, April 4, 2003)

3. Nature-inspired methods in chemometrics: genetic algorithms and

artificial neural networks (Data Handling in Science and Technology)

by Riccardo Leardi. Elsevier Science (December 3, 2003)

4. Multi- and Megavariate Data Analysis: Principles and Applications

by L. Eriksson, E. Johansson, N. Kettaneh-Wold, and S. Wold (2001)

5. Chemometric Techniques for Quantitative Analysis

by Richard Kramer. Marcel Dekker (June 1, 1998)

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Conteúdo

1. Mineração de dados

2. Estudo de casos

3. Produção e análise de dados

4. Construção de modelos

4.1Regressão, classificação, híbridos

5. Experimentos

6. Validação e interpretação

Definições?Não tem uma definição universal!

1 "Chemometrics is the use of mathematical and statistical methods for handling, interpreting, and predicting chemical data."

Malinowski, E.R.. (1991) Factor Analysis in Chemistry, Second Edition, page 1.

2 "The entire process whereby data (e.g., numbers in a table) are transformed into information used for decision making."

Beebe, K. R., Pell, R. J., and M. B. Seasholtz. (1998) Chemometrics: A Practical Guide, page 1.

3 "Chemometrics is a chemical discipline that uses mathematics, statistics and formal logic

(a) to design or select optimal experimental procedures; (b) to provide maximum relevant chemical information by analyzing

chemical data; and (c) to obtain knowledge about chemical systems."

4 Massart, D.L., et al.. (1997) Data Handling in Science and Technology 20A: Handbook of Chemometrics and Qualimetrics Part A, page 1.

Quimiometria e Laboratórios Inteligentes

1.Ensaio (processos analíticos em tecnologia)2.Qualidade por planejamento

1.Programas acadêmicos e industriais3.Economia de custo e tempo4.Modelagem quantitativa

1.Quão efetivo é o processo de validação5.Otimização

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Tendência comportamental

TécnicasNão há uma técnica. Use várias em várias etapas!

Quimiometria não é estatística!

1. Pré-processamento

2. Seleção de variáveis

3. Análise de componentes principais (PCA)

4. Análise de agrupamentos (HCA)

5. Método do vizinho mais próximo (KNN)

6. Similaridade química por analogia (SIMCA)

7. Análise de regressão multivariada (MRA)

8. Análise dos mínimos quadrados parciais (PLS)

9. PCA-SIMCA

Modelos

1 Procedimento guiado por teoria1.1 Sistemas complexos mal definidos

1.1.1. Conhecimento prévio insuficiente1.1.2. Informação prévia incerta sobre a estrutura do

modelo1.1.3. Conhecimento insuficiente sobre os fatores de

interferência

2. Procedimento guiado por dados2.1. Falta de conhecimento prévio sobre a

estrutura do modelo matemático

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Problemas em predição

1. Grande coleção de dados

1.1. Mais variáveis do que objetos

1.1.1. Problema: dimensionalidade

2. Capacidade preditiva do modelo ruim

3. Resultado: extração irrelevante de conhecimento

Quimiometria

1. Análise de dados:

1.1. Extração de informação dos dados químicos

2. Planejamento experimental:

2.1. Conteúdo de informação dos dados

3. Modelagem:

3.1. Investigação das relações complicadas

4. Obtenção de dados multivariados a partir de experimentos

X Y C

Variáveis Classe

1, 2, 3, ..., p 1, 2, 3, ..., r 1

Classes

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Estratégias quimiométricas

Dados Exploração de dados

OtimizaçãoRegressãoClassificação

Análise de agrupamentos

Experimentos

Planejamento experimental

Problema Objetivo

s

Hipótese

s

Modelo qualitativo Modelo quantitativo Modelo empírico

Medicinal Chemistry and Drug Discovery

SAR/SPR/STR

Data banks, Combinatorial

chemistryNatural products

Discovery,

identification,

validation

Virtual and

Realcollections

In silico models(affinity/potency/ADME)Synthetic viability

Pharmacological screening, HTS

Cheminformatics

DrugLigandsBiological

Target Lead

Discovery andDevelopment

Identification and optimization

Clinical phases

Approval

Molecular biology

Bioinformatics

Pre-clinical studies

(Montanari et al. Burger's Medicinal Chemistry, Drug Discovery and Development. 7th Ed. 2010)

Localização do modelo

1D

2D

3D

Coligativas

Estereodinâmica

Estereoeletrônica

InteraçãoLigante-receptor

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Nova entidade química (NCE)

Mr < 500; H, C, N, O, P, S, F, Cl, Br

= 1062-64

Problema numeral

Problema numeral...

Chemical Abstract >> 80.106

WDI > 90.103

1448 fármacos, 131 biofármacos e 85 nutracêuticos em uso terapêutico.+ 5080 fármacos experimentais

vs

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Quantificação da diversidade química

1. Responder às perguntas:

1. (i) Quanta diversidade está perdida

1. (ii) Quanta diversidade é necessária

2. Respostas:

2.(i) Calcular e medir propriedades:

Índices topológicos

Grupos funcionais

Lipofilia, etc.

2.(ii) Análise estatística multivariada

Quantificação

Quantificação...1. Por exemplo: Extremos de uma

coleção de hexapeptídeos

1.1. 64 milhões de possibilidades!

1.1.1. Ac-Phe-Phe-Phe-Phe-Phe-Phe-NH2.

CLOG P= 5,5

1.1.2. Ac-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-NH2.

CLOG P = -13

Carregado: CLOG D = -37

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Problema de representação

1.CNS

1.1. Pequena distribuição!

1.2. Diversidade química redundante!

2. Então,

2.1. REPRESENTAÇÃO.

Planejar série dentro do SSS

CLOG P

Número de Ocorrências

0-1 1-2 2-3 3-4 4-5 5-6

1. Quantos grupos podem/devem ser usados

X possibilidades = X4 combinações

2. Quais grupos?

3. Todas as combinações são necessárias?

“Grupos-de-construção” dentro do SSS?

SÍNTESE COMBINATÓRIA

2. X = 166 subs.3. Síntese de 7,6.108

moléculas

1. X = 13 28.561!(X2 = 5 25)

N

N

R2

OR4

R3

R1

O que são elemento estrutural e descritor físico-químico?Qual é a relação com a

propriedade e atividade?

Propriedade Estrutura

Atividade

Atividade Propriedade

Estrutura

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Propriedade Estrutura

Atividade

Diagrama de Venn

Química do nosso século!

1. Quantos substâncias químicas existem? E, quais?

2. Chemical Abstract

– 11.000 substâncias/dia!

– 2.500 documentos/dia!

3. O problema não é somente obter informações, mas como

organizá-las!

Como solucionar?

Quimiometria

Quimiometria sem equações (ou quase nenhuma) é designado para aqueles que desejam explorar o poder das ferramentas quimiométricas, mas são desencorajados pelo alto nível da matemática encontrados em muitos livros e manuais de software.

A ênfase da disciplina está na correta aplicação e interpretação de métodos quimiométricos para solucionar os problemas da vida real do químico.

O objetivo é ensinar da forma mais simples possível, para que os(as) alunos(as) tornem-se bons praticantes e gerentes em quimiometria.

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Arieh Warshel, Prêmio Nobel de Química 2013