15.11.2008agesk.ppt1 starnutie základné pojmy, epidemiológia, teórie starnutia a genetické...
TRANSCRIPT
15.11.2008 agesk.ppt 1
STARNUTIEZákladné pojmy, epidemiológia, teórie starnutia a
genetické pozadie starnutia
PREDNÁŠKA Z PATOLOGICKEJ FYZIOLÓGIE,
OLIVER RÁCZ ÚSTAV PATOFYZIOLÓGIE LF UPJŠ
KOŠICE
15.11.2008 agesk.ppt 2
ČO JE STARNUTIE ?
• 1973 - môj prvý referát o starnutí• 1987 - you can’t study aging, it just happens • Opotrebovanie alebo program ? • 1999, TIME - can I live to be 125 ? (or 300)
Nový problém - v minulom storočí neexistoval (?) Úmrtia v prírode spravidla nesúvisia so starnutím
Don’t do it! (kvalita života)
15.11.2008 agesk.ppt 3
WHAT IS AGEING ?
Nový (medicínský) problém – do XIX. storočia neexistovalSmrť v prírode spravidla nesúvisí s (pokročilou) starobou
Veľmi starý problémTithonus, milenec bohyne Eos, po hádke Eos so
Zeusom sa stal nesmrteľným ale nestal sa večne mladým !!!
(p. tiež Swiftov Gulliver, Wilde-ov Dorian Gray a mnoho inej literatúry nehovoriac o alchymistoch)
Alebo predsa ?Henrietta Lacks, 33 ročná matka 5 detí
(1951) ???
15.11.2008 agesk.ppt 4
ČO JE STARNUTIE ?
• GERONTOLÓGIA (VEDA) A GERIATRIA (PRAX)
• WHO:
– stredný vek 45 - 59 r.
– presénium 60 - 74 r.
– staroba 75 - 90 r.
– veľmi vysoký vek nad 90 r.
• PRAKTICKY
– staroba nad 65 r.
15.11.2008 agesk.ppt 5
CHARAKTERISTIKY STARNUTIA
Ireverzibilné zmeny makromolekúl (lipofuscín a i.) Dysregulácia génov Znížená kapacita metabolizmu Zmeny fyziologických funkcií Znížená adaptabilita pri záťaži a poškodení Vyšší výskyt rôznych ochorení, multimorbidita Pokles kvality života (spoločensky, ekonomicky)
Zvýšená mortalita
15.11.2008 agesk.ppt 6
MATEMATIKA STARNUTIA
• MORTALITA (“J”)
• OČAKÁVANÁ DOBA ŽIVOTA PRI NARODENÍ alebo PRIEMERNÁ DOBA ŽIVOTA (Gompertz)
• VEKOVÁ PYRAMÍDA
• MAXIMÁLNA DOBA ŽIVOTA
15.11.2008 agesk.ppt 7
OČAKÁVANÁ DOBA ŽIVOTA PRI NARODENÍ
Pre kohort novorodencov (1000):Čas (roky), keď polovica z nich už zomrela,
druhá polovica žije Pre jednotlivca:
50 % pravdepodobnosť sa toho dožiť Premenná – zmeny sú možné aj v krátkom čase Nesúvisí od úmrtia starých ľudí !!! Neustály rast v minulosti – hrozba poklesu (AIDS,
obezita)
15.11.2008 agesk.ppt 8
GOMPERTZOVA KRIVKA
15.11.2008 agesk.ppt 9
LIFE EXPECTANCY AT BIRTH, XXth CENTURY - USA
19001900
50 YEARS50 YEARS
20002000
75 YEARS75 YEARS
15.11.2008 agesk.ppt 10
PRIEMERNÁ DOBA ŽIVOTA
• 100 ZDRAVÝCH ĽUDÍ,
75 - 95 r. (priemer = 85 r.) • 10 vo veku 25 r. (priemer = 79 r.)• 10 vo veku 70 r. (priemer = 84 r.)
V MINULOSTI - KOJENECKÁ ÚMRTNOSŤ, PANDÉMIE (CHRÍPKA, 1918), VOJNY
DNES: ICHS, OBEZITA, AIDS
15.11.2008 agesk.ppt 11
OČAKÁVANÁ DOBA ŽIVOTA
• PRI NARODENÍ (75), ALE AJ NESKÔR
– Vo veku 50, 75, 90…
– Ženy > muži (XX > X?)
– Spoločenské postavenie
– Nefajčiari > fajčiari, chudí > tuční, atď.
15.11.2008 agesk.ppt 12
VEKOVÁ PYRAMÍDA
15.11.2008 agesk.ppt 13
MAXIMÁLNA DOBA ŽIVOTA
15.11.2008 agesk.ppt 14
POČET STOROČNÝCH V NEMECKU
• 1938 4
– 37/37
• 1975 146
– 15/9,7
• 1990 1416
– 5/1,65
• 1995 2333
– 7/1,66
• 2002 3883
15
STOROČNÍ VŠADE
• Európa• Dnes narodené dievčatá – každá
štvrtá sa dožije 100• Dnešní 60 – 70 roční sú iní ako
pred 50 rokmi• Jonasson: The Hundred-Year-Old
Man who Climbed Out of the Window and Disappeared
15.11.2008 agesk.ppt 16
VARIÁCIE MLSP RÔZNYCH DRUHOV
DRUH• MAYFLY (podenka)• C. ELEGANS• DROSOPHILA• ZEBRAFISH, MYŠ• PES, MAČKA• ČLOVEK,
KORYTŇAČKA
ROZSAH• < 1 DEŇ• TÝŽDEŇ – MESIAC• MESIAC – ROK• ROK – DEKÁDY• DEKÁDY• STOROČIE
15.11.2008 agesk.ppt 17
EKONOMICKÁ DIMENZIA STARNUTIA(PERCENTUÁLNY PODIEL OBYVATEĽOV > 60 r.)
• OBLASŤ 1990 2030• OECD 19 33
• POSTSOC 16 24
• JUŽNÁ AMERIKA 07 16
• AFRIKA 05 08
• ÁZIA BEZ ČÍNY 07 14
• ČÍNA 09 23
15.11.2008 agesk.ppt 18
STARNUTIE A VEDA
• OPOTREBOVANIE ? • PROGRAM ?• apoptóza, involúcia týmu• rozdiely v MLSP (myš – človek)• Progéria• replikatívne starnutie a teloméry • mutácie a zvýšenie MLSP• „The oldest old“
• NATURE OR NURTURE ?
15.11.2008 agesk.ppt 19
OPOTREBOVANIE ALEBO PROGRAM ?
AGING IS NOT LIKELY TO BE REGULATED IN THE SAME PROGRAMMED WAY AS
DEVELOPMENT
NIE JE PRAVDEPODOBNÉ, ŽE STARNUTIE JE REGULOVANÉ TAKÝM ISTÝM
PROGRAMOVANÝM SPÔSOBOM, AKO VÝVOJ
Kirkwood, 1982, 1996
15.11.2008 agesk.ppt 20
OPOTREBOVANIE ČOHO A AKO ?
• Biochemické zmeny bielkovín ?• Zmeny v štruktúre a funkcií biomembrán ?• Somatické mutácie ?• Teória katastrofy omylov - Orgel, 1963• Oslabenie kontrolných a reparačných
mechanizmov replikácie, transkripcie a translácie• OXPHOS - najslabším článkom sú mitochondrie
15.11.2008 agesk.ppt 21
OPOTREBOVANIE - PRÍČINA ?
• „Rate of living“ (tempo života)
• Spotreba kyslíka – človek a myš
– Človek (80 kg) >> myš (30 g) ale
– 1 g tkaniva, myš >> 1 g tkaniva, človek
• Maximum life span
– Človek >> myš
15.11.2008 agesk.ppt 22
TEAR AND WEAR, THE CAUSE ? J. Verne: Mr. Ox and his servant Ygen
• Spotreba kyslíka je nepriamo úmerná maximálnej dobe života (ml/g/min)
• Vysvetlenie rozdielov v MLSP• Reaktívne formy kyslíka (ROS)• Teória je dobrá, ale platí len v hrubých rysoch• Druhá stana mince:• ANTIOXIDAČNÉ A INÉ OBRANNÉ SYSTÉMY• SPOJENIE „OPOTREBOVANIA“ A
„PROGRAMU“
15.11.2008 agesk.ppt 23
EVOLÚCIA STARNUTIA BUNKA
Sacharomyces cerevisiae (pivné kvasinky)
Replikatívne starnutie riadené génmi
Bunky vyšších živočíchov
Fibroblasty a iné mitotické bunky – korelácia počtu delení s vekom jedinca a MLSP druhu
(Hayflick, 1961; Dolly 1998)
Skracovanie telomérov
(súvislosť s karcinogenézou a telomerázou)
15.11.2008 agesk.ppt 24
REPLIKATÍVNE STARNUTIE
15.11.2008 agesk.ppt 25
TELOMÉRY, STARNUTIE A MALIGNÉ NÁDORY
Germ lineGerm line
SomaticSomatic
ProgeriaProgeria
CancerCancer
15.11.2008 agesk.ppt 26
Germ lineGerm line
SomaticSomatic
AAkkcelerácia straty telomérov:celerácia straty telomérov:
Stres, fajčenie, obezita a ???Stres, fajčenie, obezita a ???
TELOMÉRY, STARNUTIE A MALIGNÉ NÁDORY
15.11.2008 agesk.ppt 27
PROGÉRIA A NÁDORY – PARADOX
• Werner sy (WRN)
• Ataxia teleangiectasia (ATM)
• Bloom sy (BLM)
• Dyskeratosis congenita (DKC1)
• Aplastická anémia (TERC)
• Fanconi anémia (Fanc gény)
Germ lineGerm line
SomaticSomatic
ProgeriaProgeria
CancerCancer
Progerické syndrómy Progerické syndrómy sú spojené so zvýšeným sú spojené so zvýšeným výskytom maligných výskytom maligných nádorovnádorov
15.11.2008 agesk.ppt 28
EVOLÚCIA STARNUTIA
Caenorhabditis elegans (hlístovec)age1 - predlženie MLSP o 110 %
Odolnosť proti oxidantom, teplote, UV lúčom
Aktivita SOD a katalázydaf2,23,28 mutácie - daf16 nezmenený
Gény komponentov signálnej transdukcie !
STRESS RESPONSE GENES spe26 (tvorba gamét), clk1 (vnútorný rytmus)
15.11.2008 agesk.ppt 29
EVOLÚCIA STARNUTIA
Drosophila melanogasterRôzne línie:
Odolnosť proti oxidantom
Odolnosť proti hladovaniu a dehydratácii
Transgénne drozofily
+SOD = 0; +CAT = 0; +(SOD & CAT) = 30%
15.11.2008 agesk.ppt 30
EVOLÚCIA STARNUTIA
Cicavce, primáty, človekRozhodujúci význam neuroendokrinného a
imúnneho systému Ekonomika (cost/benefit)Vo veľmi zložitých systémoch náklady na údržbu sú
neprimerane vysoké (systém STK)Nakano - lipofuscín sa začína hromadiť po ukončení
reproduktívneho obdobia Model kalorickej reštrikcie (hlodavce)
funguje aj u primátov!
15.11.2008 agesk.ppt 31
EVOLÚCIA STARNUTUA
• Kalorická reštrikcia a dlhovekosť• Funguje u potkanov, myší... (iný životný cyklus a
reprodukcia) • Okinawa – zdravá strava, dlho žijú• CALERIE = Comprehensive assesment of Long-term
Effects of Reducing Intake of Energy• Spomalenie metabolizmu (rate of living) alebo je to
zložitejšie?• Sirtuin gény (7, DNA stabilizácia, presnosť replikácie)
indukované kalorickou reštrikciou• Resveratrol v červenom víne(a iné rastlinné látky) aktivujú
sirtuiny
15.11.2008 agesk.ppt 32
THE OLDEST OLD
SELEKTÍVNE PREŽÍVANIE ?
Mortalita nad 90 - zlom na krivke
muži < ženy
Incidencia Alzheimerovej choroby
Krátke obdobie slabosti pred smrťou
Gény ? APO E ?, ACE ?
15.11.2008 agesk.ppt 33
THE OLDEST OLD
TIZIANO V., 1477 - 1576 98 - PIETAVERDI G., 1813 - 1902 80 - FALSTAFFPICASSO P., 1881 - 1973 86 - LE COUPLEMERLE R., 1908 – 2004 94 – posledný diel
13-dielneho seriálu o histórii FrancúzskaCHURCHILL, CASALS, KŇAZOVICKÝ...QUEEN MOTHER, MOJSEJEV (102)
JOHN GLENN, 1922 (1962 a 1999 a jeho 96 ročný kolega)
15.11.2008 agesk.ppt 34
PRIMÁRNE A SEKUNDÁRNE STARNUTIE ?
Skôr alebo neskôr niekde dôjde k poruche!• MOZOG - ALZHEIMEROVA CHOROBA
• CIEVY - ATEROSKLERÓZA, ICHS
• REGULÁCIA KRVNÉHO TLAKU (PRIETOKU)
• REGULÁCIA METABOLIZMU
• KOSTI A KĹBY (OSTEOPORÓZA)
• ZMYSLY
Výskum génov starnutia (ktoré nič spoločné s pochodom starnutia nemajú!) môžu priniesť užitočné informácie aj v boji proti uvedeným chorobám.
15.11.2008 agesk.ppt 35