8/18/2019 (1357-H-2008) (1)

1/20

EFEK L-ORNITIN L-ASPARTAT

TERHADAP TEKANAN PARSIAL AMONIA PADA PENDERITA

SIROSIS HATI DENGAN ENSEFALOPATI HEPATIKUM

(TINJAUAN PUSTAKA DAN PROPOSAL PENELITIAN)Diajukan untuk memenuhi sebagian dari persyaratan mencapai derajat Sarjana S-2

Program Studi Ilmu Kedokteran Klinik

Minat Utama Ilmu Penyakit Dalam

Disusun Oleh :

Triharnoto

 No. Mhs 03/1966/IV-SP/0285

Peserta PPDS I Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam

Fakultas Kedokteran UGM/RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta

SEKOLAH PASCA SARJANA

UNIVERSITAS GADJAH MADA

YOGYAKARTA

2008

8/18/2019 (1357-H-2008) (1)

2/20

8/18/2019 (1357-H-2008) (1)

3/20

8/18/2019 (1357-H-2008) (1)

4/20

 

iv

KATA PENGANTAR

Bersyukur adalah suatu ungkapan yang selalu menyertai setiap sebuah

karya yang telah terselesaikan. Puji Tuhan, penulisan tesis yang berjudul

“Efek L-Ornitin L-Aspartat terhadap Tekanan Parsial Amonia pada

Penderita Sirosis Hati dengan Ensefalopati Hepatikum”  akhirnya telah

terlaksana. Tesis ini merupakan salah satu syarat untuk mencapai derajat sarjana

S-2 pada Program Studi Ilmu Kedokteran Klinik Minat Utama Ilmu Penyakit

Dalam Sekolah Pascasarjana Universitas Gadjah Mada Yogyakarta.

Penulisan tesis ini tidak mungkin selesai tanpa bantuan berbagai pihak,

untuk itu pada kesempatan ini penulis mengucapkan terima kasih yang

mendalam terutama kepada yang terhormat Prof. dr. Hj. Siti Nurdjanah, M. Kes.,

SpPD, KGEH selaku pembimbing materi dr. Putut Bayu Purnama, SpPD-

KGEH selaku pembimbing metodologi. Keilmuan, kebijaksanaan dan kesabaran

 beliau berdua yang selalu diberikan selama membimbing telah mendorong

 penulis untuk menyelesaikan penulisan ini dengan sebaik-baiknya.

Ucapan terima kasih juga penulis sampaikan kepada yang terhormat:

1. 

Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada dan jajarannya yang

telah memberi kesempatan kepada penulis untuk menyelesaikan Program

Pendidikan S-2,

2. 

Ketua Pengelola Program Studi S-2 Ilmu Kedokteran Klinik Universitas

Gadjah Mada Yogyakarta dan jajarannya yang telah memberi kesempatan dan

dorongan kepada penulis untuk menyelesaikan Program Pendidikan S-2,

3.  Kepala Bagian Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah

Mada/ Rumah Sakit Umum Pusat Dr. Sardjito Yogyakarta dan jajarannya

8/18/2019 (1357-H-2008) (1)

5/20

 

v

yang telah memberi kesempatan dan dorongan kepada penulis untuk

menyelesaikan Program Pendidikan S-2,

4. 

Tim Penguji Tesis Program Studi S-2 Ilmu Kedokteran Klinik Universitas

Gadjah Mada Yogyakarta yang telah menguji penulis atas tesis yang diajukan

dan atas segala koreksi, saran, dan arahan guna perbaikan penulisan tesis ini,

5.  Teman-teman sejawat dokter residen, paramedis, dan karyawan di Bagian

Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Gadjah Mada/Rumah

Sakit Umum Pusat Dr. Sardjito Yogyakarta atas bantuan dan dukungan

kepada penulis baik secara langsung maupun tidak langsung,

6. 

Ayah, dan alm. Ibu yang dengan cintanya sepenuh hati telah menghantarkan

 penulis pada kehidupan yang lebih baik. Istri tercinta dr. Gandes Retno

Rahayu, M Med. Ed., PhD yang dengan penuh kesetiaan mendampingi dalam

setiap kesulitan, dan kedua putra penulis, Wojtylla Danditya Geharnoto serta

Magnis Mahitala Geharnoto yang selalu memberi inspirasi dan harapan

 penulis untuk tidak putus asa disetiap jalan perjuangan.

Akhirnya, penulis beterima kasih kepada semua pihak yang telah

membantu penulisan tesis ini dan tidak dapat disebutkan satu persatu. Semoga

karya tulis ini dapat memberikan manfaat bagi pengembangan ilmu pengetahuan

medis dan praktek pelayanan perawatan pasien yang terkait.

Yogyakarta, Juni 2008

Triharnoto

8/18/2019 (1357-H-2008) (1)

6/20

 

vi

DAFTAR ISI

Halaman

Halaman Judul……………………………………………….....………….....…....i

Halaman Pengesahan...............................................................................................ii

Pernyataan...............................................................................................................iiiKata Pengantar........................................................................................................iv

Daftar Isi………………………………………………...……………………......vi

Daftar Gambar .................………………………………...……………………..vii

Daftar Tabel............................................................................................................ v

Daftar Singkatan………………………………………………………………….vi

Intisari…………………....……………………………………………………… xi

Abstact…………………………………………………………………………...xii

Bab I Pendahuluan

A.  Latar Belakang Penelitian.......................................................................1

B. Pertanyaan Penelitian..............................................................................3

C. Tujuan Penelitian……………........…………………….…...…………..4

D. Manfaat Penelitian……………………….......………………...……....4D. Keaslian Penelitian…………………………………………..………....4

Bab II Tinjauan Pustaka

A. Sirosis Hepatis ........................................................................................6

1. Definisi Sirosis Hepatis ......................................................................6

2. Epidemiologi Sirosis Sepatis..............................................................6

3. Diagnosis Sirosis Hepatis....................................................................8

B. Amonia dan Ensefalopati Hepatikum.....................................................8

1. Metabolisme Amonia ........................................................................8

2. Amonia dan tekanan parsial amonia (pNH3)....................................9

3. Ammonia  Inter-organ Trafficking  pada Gagal Hati ......................13

4. Faktor yang Menyebabkan Peningkatan Kadar Amonia Darah……15

5. Hubungan amonia dan Ensefalopati Hepatikum ……….……..….16

C. Diagnosis Ensefalopati Hepatikum……………………….………...20 

D. Terapi Ensefaslopati Hepatikum……………………....…………...…22

1. Prinsip Terapi pada Ensefalopati Hepatikum……………….……...22

2. Bentuk Terapi Ensefalopati Hepatikum

Berdasarkan Hipotesis Amonia………………………………....….22

3. L-Ornitin L-Aspartat (Ornitin-Aspartat)...........................................25

4. Efek L-Ornitin L-Aspartat Terhadap EH…………………....……..28 

E. Landasan Teori.....................................................................................28

F. KerangkaKonsep..................................................................................30

G. Hipotesis...............................................................................................30

Bab III Metode Dan Cara PenelitianA.  Rancangan Penelitian..........................................................................31

B.  Tempat dan Waktu Penelitian.............................................................32

C. 

Populasi dan Subyek Penelitian.........................................................32

D. Definisi Operasional............................................................................32

E. Identifikasi Variabel dan Pengukuran.................................................34

F. Cara Penelitian.....................................................................................34

G. Estimasi Besar Sampel............................... ........................................36

8/18/2019 (1357-H-2008) (1)

7/20

 

vii

H. Rencana Analisis Statistik..................................................................37

I. Pertimbangan Etik……………………………….....………………….40

Daftar Pustaka........................................................................................................41 

8/18/2019 (1357-H-2008) (1)

8/20

 

viii

DAFTAR GAMBAR. 

1. Gambar 1. Siklus ammonia dalam tubuh……………………………………………9 

2. Gambar 2. Ammonia inter -organ trafficking...................................................14.

3. Gambar 3. Struktur kimia ornitin ……………………...……………………. 26

4. Gambar 4. Struktur kimia aspartat ………………………...…………………265. Gambar 5.Efek LOLA pada sintesis urea dan glutamat ……………………...27

6. Gambar 6. Kerangka konsep penelitian………..…….……………………….30

7. Gambar 7. Alur Penelitian………………...………………………………….31

8/18/2019 (1357-H-2008) (1)

9/20

 

ix

DAFTAR TABEL

1. Tabel 1. Rujukan Penelitian Pemberian LOLA Pada Pasien Sirosis Hati......................5

2. Tabel 2. Klasifikasi Ensefalopati Hepatikum Menurut Kriteria West

 Haven Untuk Gradasi Status Mental..................................................................19

3. Tabel 3. Dummy table karakteristik dasar subjek penelitian…….....……….…374. Tabel 4. Dummy table karakteristik dasar laboratorium subjek penelitian……37

5. Tabel 5. Dummy table  penurunan pNH3 pada LOLA dan plasebo………….38 

6. Tabel 6. Dummy table efek LOLA terhadap derajat enseflopati…………….38

7. Tabel 7.  Dummy table efek samping obat studi………………………………38

8/18/2019 (1357-H-2008) (1)

10/20

 

x

DAFTAR SINGKATAN

ATP : adenosine triphosphate 

BUN : blood urea nitrogen 

Cl : lambang kimia untuk zat klorida

CT-scan : computed tomography scanEH : ensefalopati hepatikum

GABA : gamma-amino butyric acid  

GDR : gula darah random

Hb : hemoglobin

K : lambang kimia untuk zat kalium

LOLA : L-ornitin L-aspartat

 Na : lambang kimia untuk zat natrium

 NaCl : lambang kimia untuk zat natrium klorida

 NH3 : lambang kimia untuk zat amonia (partikel netral) 

 NH4+  : lambang kimia untuk ion amonium (partikel bermuatan listrik)

 pNH3  : lambing untuk tekanan parsial amonia

 NMDA : N-metil-D-aspartat pH : lambang untuk tingkat keasaman

PTBR : peripheral-type benzodiazepine receptors 

PROBE : prospective randomized open end blinded evaluation 

RCT : randomized controlled trial 

RSUP : Rumah Sakit Umum Pusat

RSUD : rumah sakit umum daerah

USG : ultrasonografi

8/18/2019 (1357-H-2008) (1)

11/20

 

xi

INTISARI 

Penderita sirosis hati sering mengalami ensefalopati hepatikum (EH).

Ensefalopati yang berat dapat menyebabkan penurunan kesadaran hingga koma.

Teori utama yang menjelaskan kejadian EH adalah kenaikan kadar amonia darah.Amonia dalam cairan biologis berada dalam dua bentuk yaitu bentuk ion (NH4+)

dan dalam bentuk non ion atau gas (NH3). Pada membrana biologis, amonia yang

 bebentuk gas dapat secara bebas menembus sawar darah otak . Tekanan parsial

amonia (pNH3) yang berbentuk gas memiliki korelasi yang lebih tinggi

dibandingkan dengan kadar total amonia darah. Bentuk terapi utama adalah

 penurunan kadar amonia darah. Terapi dengan L-ornitin L-aspartat (LOLA)

diketahui aman, dapat menurunkan kadar amonia darah, dan memberikan

 perbaikan ensefalopati hepatikum. Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui

efek pemberian LOLA intra vena dibanding plasebo dalam menurunkan tekanan

 parsial ammonia pada pasien sirosis hati dengan ensefalopati hepatikum.

Penelitian ini merupakan uji klinis acak terkontrol tersamar ganda,

membandingkan LOLA intravena dengan plasebo pada pasien sirosis hatidengan ensefalopati hepatikum yang dirawat inap di Rumah Sakit Umum Pusat

Dr. Sardjito Yogyakarta. Dari perhitungan besar sampel didapatkan masing– 

masing kelompok 19 pasien. Kelompok terapi mendapat terapi standar ditambah

LOLA intravena 20 gram dicampur dengan glukosa 5% 250 ml diberikan dalam 4

 jam pada hari pertama dan kedua, serta 10 gram pada hari ketiga. Kelompok

 plasebo mendapat terapi standar ditambah plasebo (250 ml glukosa 5%) diberikan

dalam 4 jam selama tiga hari berturutan. Luaran utama adalah tekanan parsial

amonia pada dua kelompok. Uji independent t digunakan untuk menilai perbedaan

 penurunan tekanan parsial amonia dan  Chi square untuk proporsi perbaikan

ensefalopati. Nilai p=0,05 ditetapkan untuk menilai kemaknaan statistik, dan

dihitung dengan interval kepercayaan 95%.

Simpulan dari penelitian ini diharapkan dapat menjadi masukan bagi

klinisi dalam menangani pasien sirosis hati dengan ensefalopati hepatikum.

Kata kunci: amonia, sirosis hati, ensefalopati hepatikum, L-ornitin L-aspartat,

 LOLA, tekanan parsial amonia, uji klinis acak terkontrol tersamar ganda.

8/18/2019 (1357-H-2008) (1)

12/20

 

xii

ABSTRACT

Liver cirrhosis patient frequently develops to hepatic encephalopathy

(HE). Severe encephalopathy can decrease consciousness and even worse

 becomes comma. The main theory explaining HE is the increase of bloodammonia level. In biologic fluid, ammonia exists in two forms that is ionized

ammonia (NH4+) and non-ionized or gaseous form (NH3). In biologic

membrane the gaseous form can freely penetrate blood brain barrier. The

ammonia partial pressure (pNH3) of non-ionized ammonia has better correlation

compared to total blood ammonia. One of the important treatment of HE is to

reduce blood ammonia level. The treatment of LOLA is known to be save, can

reduce blood ammonia level and improve HE. The aim of this study is to assess

the effect of intra venous LOLA compared to placebo in reducing ammonia

 partial pressure in liver cirrhosis patients with HE.

The study is double blind randomized controlled trial. The subjects were

liver cirrhosis patients with HE who were hospitalized in RSUP Dr. Sardjito

Yogyakarta. The calculated sample size is 19 patients in each arm. The treatmentarm received standard treatment plus 20 gram intravenous LOLA mixed with 250

ml glucose 5% given for 4 hours in the first and second day, and 10 gram in the

third day. The placebo arm received 250 ml glucose 5% given for 4 hours on the

top of standard treatment for three days consecutively. The primary outcome is

the decrease of ammonia partial pressure in both groups. The statistic test used is

independent t test, p value = 0,05 was established to assess statistical significance,

with 95% confidence interval.

Conclusion from this study is expected to be an input for clinicians in

managing liver cirrhotic patients with HE.

Key words: ammonia partial pressure,L-ornithine L-aspartate, LOLA, liver

cirrhosis hepatic encephalopathy, randomized controlled trial double blind .

8/18/2019 (1357-H-2008) (1)

13/20

 

1 

BAB I

PENDAHULUAN

A. Latar Belakang Penelitian

Penderita sirosis hepatis sering mengalami ensefalopati hepatikum. Ensefalopati

hepatikum (EH) adalah suatu sindroma neuropsikiatrik yang disebabkan oleh disfungsi

hati dan portosistemik shunting  dan darah intestinal, dan merupakan komplikasi

neuropsikiatrik utama dan tetap menjadi masalah klinik utama pada sirosis hepatis

(Butterworth, 2000; Shawcross & Jalan, 2005; Mas, 2006). Ensefalopati hepatikum tetap

merupakan penyebab utama morbiditas dan mortalitas pada penyakit hati kronik dan

manifestasinya berpengaruh buruk terhadap kualitas hidup penderita (Rees et al., 2000;

Shawcross & Jalan, 2005).

Ensefalopati yang berat dapat menyebabkan penurunan kesadaran hingga koma.

Sampai saat ini suatu zat yang diangap berpengaruh terhadap kejadian EH adalah amonia

dan beberapa neurotoksin lain seperti manganese dan sistem GABA-bensodiasepine

(Wright & Jalan, 2007).

Amonia di dalam tubuh terutama dihasilkan oleh flora usus. Hepar yang normal

mampu melakukan metabolisme 90% amonia, dan mengubahnya dalam bentuk urea yang

selanjutnya di keluarkan melalui urin. Pada kondisi sirosis hepatis, kegagalan

metabolisme amonia dapat menyebabkan hiperamonemia (Shawcross & Jalan, 2005).

Amonia yang tinggi dapat menyebabkan perubahan fungsi otak terutama terkait dengan

kegagalan energi serebral dan perubahan neurotransmisi melalui beberapa mekanisme

termasuk efek agonis transmisi GABA-ergik sehingga menyebabkan inhibisi

neurotransmisi (Mas, 2006). Pada penderita gagal hati akut diketahui bahwa amonia

dapat menyebabkan peningkatan glutamin otak dan cairan otak sehingga meningkatkan

8/18/2019 (1357-H-2008) (1)

14/20

 

2 

aliran darah ke otak dan selanjutnya meningkatkan tekanan intra kranial. Peranan

amonia terhadap kejadian EH telah diteliti sejak 100 tahun lalu dan lebih dari 1200 paper  

dipublikasikan yang mendukung fenomena ini (Jalan, 2005; Shawcross & Jalan, 2005).

Amonia dalam cairan biologis berada dalam dua bentuk yaitu bentuk ion (NH4+)

dan dalam bentuk non ion atau gas (NH3). Pada kondisi fisiologis yaitu pada pH 7,4, 98%

amonia berbentuk ion amonia dan 2 % sisanya berbentuk gas. Pada membrana biologis,

amonia yang bebentuk gas dapat secara bebas menembus sawar darah otak (Kramer et al.,

2000). Tekanan parsial amonia (pNH3) yang berbentuk gas ini dapat diukur dengan rumus

 berdasarkan amonia total dan meningkat bersamaan dengan perubahan pHnya. Kramer et

al.  (2000) membuktikan bahwa tekanan parsial amonia (pNH3) memiliki korelasi yang

lebih tinggi dibandingkan dengan kadar total amonia darah.

Meskipun amonia bukanlah satu-satunya penyebab terjadinya EH, namun

 penanganan penderita EH lebih banyak mendasarkan pada patologenesis amonia. Di

samping itu juga perlu menangani sebab-sebab lain yang turut memperberat derajat EH

seperti infeksi, gangguan elektrolit dan asam basa (Shwacross, 2005; Mas,2006).

Berdasarkan teori amonia, pengobatan EH ditujukan terutama untuk menurunkan kadar

amonia. Menurunkan amonia dapat dilakukan antara lain dengan pemberian antibiotika

non absorable, laktulosa, dan pembatasan diet protein. Hal ini berdasarkan pada

 patologenesis di mana sumber amonia adalah flora usus dan asupan protein.

Saat ini diketahui bahwa amonia darah dapat diturunkan dengan pemberian asam

amino L-ornitin L-aspartat (LOLA). L-ornitin L-aspartat berperan sebagai substrat

 perantara metabolisme amonia menjadi glutamin dalam otot, di mana dalam metabolisme

tersebut dibutuhkan substrat glutamat yang berasal dari asam amino LOLA, yang

terdapat dalam bentuk sediaan oral dan injeksi intravena (Kircheis et al., 1997; Stauch et

al., 1998).

8/18/2019 (1357-H-2008) (1)

15/20

 

3 

Pemberian LOLA akan meningkatkan kadar glutamin dalam darah perifer

namun tidak demikian halnya didalam otak. Sebaliknya glutamin yang terbentuk dalam

otak hanya sedikit dan oleh karena itu hanya sedikit pula amonia yang dapat mencapai

astrocyte, yang selanjutnya akan memperbaiki sindrom EH.

Kircheis et al. (1997), dalam suatu penelitian randomized controlled trial (RCT)

telah membuktikan bahwa pemberian LOLA intravena 20 gram per hari selama 7 hari

 berturut turut mampu menurunkan amonia sebesar 30% dibandingkan pada kelompok

 plasebo yaitu sebesar 9%. Pada penelitian tersebut pemberian LOLA telah menunjukkan

 perbedaan kadar amonia yang bermakna dibanding dengan plasebo yang diukur pada

 pada hari ke-2 dan ke-4 setelah pemberian LOLA. Sementara itu pada penelitian Chen et

al.(2005) didapatkan bahwa pemberian LOLA dapat memberikan perbaikan kesadaran

dalam waktu 7 sampai 24 jam, dengan rata-rata 15,2 jam pada kelompok terapai dan

 perbaikan kesadaran pada kelompok palsebo dalam waktu 24-120 jam dengan rata-rata 56

 jam, yang berbeda secara (p

8/18/2019 (1357-H-2008) (1)

16/20

 

4 

C. Tujuan Penelitian

Penelitian ini bertujuan untuk mengetahui pengaruh L-ornitin L-aspartat intravena 20

gram perhari berturut-turut selama 3 hari terhadap tekanan parsial amonia (pNH3) pada

 pasien sirosis hepatis dengan EH.

D. Manfaat Penelitian

Bagi pasien sirosis hepatis dengan EH, penelitian ini bermanfaat bahwa terapi

aktif dengan LOLA dapat memberikan keuntungan berupa penurunan amonia partial

 pressure (pNH3) sehingga memperbaiki derajad EH yang dideritanya dibandingkan

dengan terapi standar. Bagi dokter yang merawat atau penyedia pelayanan medis, manfaat

 penelitian ini adalah dapat memberikan pilihan terapi dengan LOLA pada pasien sirosis

hepatis dengan EH yang dirawatnya.

Bagi institusi pendidikan dan peneliti, penelitian ini dapat menambah pengetahuan

tentang manfaat LOLA dalam memperbaiki gejala-gejala EH pada pasien sirosis hepatis

melalui mekanisme tekanan parsial amonia khususnya dan dapat melakukan penelitian

lain yang terkait di bidang tersebut.

E. Keaslian Penelitian

Suatu penelitian RCT telah di lakukan oleh Kircheis et al.(1997) pada126 pasien

sirosis hepatis, dengan hiperamonemia, EH kronik/persisten, muncul spontan tanpa faktor

 pencetus yang teridentifikasi, terdiri dari EH subklinik dan EH nyata . Penelitian tersebut

masing-masing terdiri 63 pasien mendapat L-ornitin L-aspartat 20 gram/hari infus drip

intravena dalam larutan fruktosa 5% selama 4 jam, diberikan selama 7 hari berturut-turut,

dan 63 pasien mendapat plasebo. Hasilnya menunjukkan bahwa pemberian infus drip L-

ornitin L-aspartat adalah aman (efek samping 5%, tidak berat, menyebabkan penghentian

 pengobatan), memberikan penurunan kadar amonia darah vena, perbaikan waktu uji

 psikometrik, dan perbaikan gradasi status mental dibandingkan plasebo. Penelitian Chen

8/18/2019 (1357-H-2008) (1)

17/20

 

5 

et al.(2005) yang membandingkan terapi LOLA dengan palsebo (kelompok terapi n= 45,

kelompok kontrol n=40) menunjukan bahwa pemberian LOLA 20 gram/hari selama 7

hari berturut-turut menunjukkan hasil perbaikan HE yang signifikan, dan tidak didapatkan

efek samping yang nyata.

 Namun tidak dilakukan penilaian bagaimana pengaruhnya terhadap tekanan

 parsial amonia. Sejauh pengetahuan peneliti, dengan melakukan penelusuaran literatur

melalui perpustakaan elektronik data base PubMed, Ebsco, Medscape, dengan kata kunci

: amonia partial pressure, L-ornithin L-Aspartat trial, belum pernah dilaporkan pengaruh

LOLA pada amonia partial pressure (pNH3). Tabel 1 menununjukkan beberapa rujukan

sebelumnya yang menggunakan terapi LOLA.

Tabel 1. Rujukan penelitian pemberian LOLA pada pasien sirosis hati

No. Peneliti Kircheis et al . (1997) Chen, et al . (2005)

1. rancangan uji klinis acak terkontrol

tersamar ganda

uji klinis acak terkontrol

tersamar ganda

2. subyek pasien CH Child A, B, C;

hiper-amonemia, EH persisten derajat 0, I, II

 pasien CH dengan EH

grade I,II, III dan IV

3. setting  rawat inap (termasuk yang

sukarela) di rumah sakit

rawat inap

4. alokasi perlakuan LOLA (n=63), plasebo

(n=63)

LOLA (n=45), placebo

(n=40)

5. pemberian LOLA infus drip iv 20 g dalamlarutan fruktosa 5% 250 ml

selama 4 jam, per hari,

selama 7 hari

LOLA infus 20 gramdalam glukosa 10% selama

7 hari

6. Pemeriksaan amonia Ya Ya

7. efek LOLA terhadap

amonia dan EH

dibandingkan plasebo

menurunkan amonia darah

dan memperbaiki EH ( p<

0,05)

menurunkan amonia darah

dan memperbaiki EH

( p< 0,05)

Keterangan : LOLA: L-ornitin L-aspartat, iv: intravena, td, EH : Ensepalopati Hepatikum,

CH: Cirrhosis Hepatis

8/18/2019 (1357-H-2008) (1)

18/20

 

6 

BAB II 

TINJAUAN PUSTAKA

A. Sirosis Hepatis

1. Definisi Sirosis Hepatis

Sirosis hepatis merupakan entitas penyakit yang didefinisikan secara patogenesisk

 berkaitan dengan spektrum manifestasi klinis yang khas. Ciri-ciri patogenesisk kardinal

mencerminkan cedera parenkim hati kronik yang ireversibel meliputi fibrosis luas

 berkaitan dengan pembentukan nodul-nodul regeneratif. Gambaran tersebut akibat dari

nekrosis hepatosit, kolaps jaringan retikulin penyokong yang kemudian diikuti dengan

deposisi jaringan ikat, distorsi anyaman vaskuler, dan regenerasi noduler dari parenkim

hati yang tersisa. Sirosis hepatis mewakili stadium akhir dari fibrosis hati progresif.

Secara umum dianggap ireversibel pada stadium lanjut tersebut (Goldberg & Chopra,

2005). 

Pola morfologik tunggal pada sirosis hepatis dapat sebagai akibat dari banyak tipe

kelainan, sementara tipe kelainan yang sama dapat menyebabkan beberapa pola

morfologik. Klasifikasi tipe sirosis hepatis berdasarkan etiologi dan morfologi menjadi

entitas sebagai berikut: a) sirosis alkoholik, b) sirosis posthepatitik atau postnekrotik dan

kriptogenik, c) sirosis bilier (primer dan sekunder), d) sirosis kardiak, e) lain-lain

(metabolik, herediter, terkait obat) (Chung & Podolsky, 2005).

2. Epidemiologi Sirosis Hepatis

Di Amerika Serikat pada tahun 1998 menurut laporan The  National Center for

 Health Statistic, sirosis hepatis dan penyakit hati kronik menyebabkan 25.000 kematian

dan 373.000 hospital discharges  (Goldberg & Chopra, 2005). Sirosis alkoholik

merupakan tipe sirosis hepatis yang terbanyak di wilayah Amerika Utara & beberapa

8/18/2019 (1357-H-2008) (1)

19/20

 

7 

 bagian di Eropa Barat & Amerika Selatan (Chung & Podolsky, 2005). Studi pada 121

 pasien sirosis hepatis didapatkan 37% terkait alkohol, 17% terkait alkohol dan sebab lain,

14% terkait hepatitis C, 4% terkait hepatitis B (Ong et al., 2003). Studi pada 15 pasien

sirosis hepatis, 14-nya disebabkan alkohol (Rees et al., 2000). Studi pada 40 pasien

sirosis hepatis di India, 70% terkait alkohol, 15% terkait hepatitis C, 5% terkait hepatitis

B, dan 10% idiopatik (Singh et al., 2006).

Sirosis posthepatitik pada pemeriksaan serologik didapatkan ¼ sampai ¾ kasus

 positif infeksi virus hepatitis B atau C. Di Asia Tenggara dan Afrika Subsahara, infeksi

virus hepatitis B adalah endemik. Sampai 15% populasi mungkin terinfeksi virus hepatitis

B masa kanak-kanak, sirosis hepatis dapat berkembang pada ¼ dari pembawa kronik

(Chung & Podolsky, 2005).  Di Amerika, insidensi dan prevalensi pastinya belum

tersedia saat ini dan secara internasional, insidensi dan prevalensi juga belum jelas

(Sood, 2006).

Belum banyak data tentang insidensi sirosis hepatis di Indonesia yang dilaporkan.

Di Rumah Sakit Umum Daerah (RSUD) dr. M. Djamil Padang selama periode 5 tahun

(Januari 1991 – Desember 1995) terdapat 8.223 pasien yang dirawat inap di bangsal

 penyakit dalam, 968 (11,8%) adalah penderita CH. Prekoma hepatikum terjadi pada

30,3% penderita CH, 10,3% dari penderita CH meninggal karena koma hepatikum

(Decroli dan Zubir, 1996). Di RSUD dr. Sutomo Surabaya selama periode 6 bulan

(Agustus 1993 – Januari 1994) terdapat 161 penderita CH yang dirawat inap, 39 (24,2%)

diantaranya meninggal, kematian terkait dengan koma hepatikum terjadi pada 33,3%

 penderita yang meninggal (Sujaya et al., 1996)..

Penelitian yang dilakukan di rumah sakit Dr. Sardjito Yogyakarta selama

 periode 5 tahun (Januari 1990 – Desember 1994), dari 892 pasien sirosis hepatis yang

dirawat inap di bagian penyakit dalam, 104 orang (11,7%) dengan EH, dan 22 dari 104

8/18/2019 (1357-H-2008) (1)

20/20

 

orang (21,2%) dengan keluhan utama penurunan kesadaran pada saat datang (Adenan et

al., 1995). Di tempat yang sama pada periode 3 tahun (Januari 2000 – Desember 2002)

dari 301 pasien sirosis hepatis yang dirawat inap, 50 orang diantaranya (16,6%)

meninggal, 14 dari 50 orang (28%) meninggal karena EH (Nurdjanah et al., 2003).

3. Diagnosis Sirosis Hepatis

Diagnosis pasti sirosis hepatis adalah dengan biopsi hati secara perkutan,

transjuguler, laparoskopik, atau dipandu secara radiologik tergantung setting  klinis.

Tetapi biopsi hati tidak selalu diperlukan jika data klinis, laboratorik, dan radiologik

menyokong kuat untuk sirosis hepatis. Contohnya pasien dengan asites, gangguan

koagulasi, dan pada ultrasonografi hati tampak mengecil dan noduler (Goldberg &

Chopra, 2005). Dengan ultrasonografi, sirosis hepatis dicirikan oleh nodularitas

 permukaan hati, lobus kaudatus membesar relatif terhadap lobus kanan hati. Sensitivitas

ultrasonografi untuk diagnosis sirosis hepatis adalah 87% (Sherlock & Dooley, 2002).

Ong et al. (2003) pada studi dengan subyek 121 pasien sirosis hepatis, 41% pasien

diagnosis dengan biopsi, sisanya 59% pasien diagnosis sirosis hepatis melalui tanda klinis

hipertensi portal, seperti asites, varises gastroesofagus, atau perdarahan variseal

sebelumnya. Singh et al. (2006) pada studi dengan subyek 43 pasien sirosis hepatis,

diagnosis sirosis hepatis berdasar penemuan klinis, laboratorik, dan ultrasonografik

dengan atau tanpa biopsi hati.

B. AMONIA DAN ENSEFALO PATI HEPATIKUM

1. Metabolisme amonia.

Ada beberapa faktor yang berperan dalam patofisiologi EH, antara lain adalah

interaksi antara amonia, respon inflamasi dan auto-regulasi hemodinamik serebral.

Interaksi ketiga hal tersebut merupakan hal yang paling penting dalam patofisiologi EH.