RADIOBIOLOGÍA

Radiobiología

• Dinámica de la tasa de división Tu que es más alta que tejidos sanos, aprovechada en tto, lo hace ser más RS y no se le da oportunidad entre sesiones para su recuperación, repoblación y restitución de Ce perdidas, por dosis de radiación que se va acumulando

• Se da pie, entre una sesión y otra a mejorar las condiciones de reoxigenación del Tu lo que favorece la RS de este

• Pilares que sustentan el tto fraccionado: repoblación (para tejido sano); recuperación o reparación (para tejido sano, que es más eficiente que en Ce Tu); redistribución (tejidos Tu, lo que sincroniza población a fases de mayor RS, lo que habla bien del fraccionamiento (S > RR y M > RS) – Es mucho más efectivo matar un Tu fraccionando dosis que de una sola vez – En tejidos de renovación continua son RS y al fraccionar la dosis entre sesión y sesión, se produce que el

tejido o grupo de Ce se va moviendo a etapas en que etapas anteriores estaban en etapas más RR y segunda fracción en etapa de > RS

• Reoxigenación. Tejido más oxigenado es mucho más RS; en Tu muy grandes hay zonas de hipoxia, anoxia, necrosis, Ce Tu clonogénicas activas, otras en etapa de latencia. Entonces, en periferia Tu hay > [O2] y serán Ce que en 1eras sesiones se van a eliminar. Por tanto, al fraccionar tto se eliminan Ce de la periferia y recupera la vascularización y aumentando la [02] hacia la profundidad del Tu que estaba en hipoxia. Al fraccionar se optimiza el fenómeno de reoxigenación y por ende la RS del tejido Tu.

• Además en Tu grandes, al ser muchas Ce no todas están en la misma fase del ciclo Ce y al ir avanzando en los días se va sincronizando la población. Pero para sincronizar a todo ese número de Ce se necesita dosis totales de radiación mucho más altas que Tu pequeños; en pocas fracciones se puede sincronizar a toda la población a fases de > RS y se puede lograr eliminarlo antes.

• Factor en contra de Tu grandes al abarcar volumen grande: la tolerancia del tejido sano está al límite; zonas Tu de poca O2; dosis totales muy grandes ya que son muchas Ce en distintas etapas del ciclo celular

• Dosis de tolerancia: dosis que el tejido puede aguantar • Tejidos de respuesta precoz son los responsables de toda la sintomatología

aguda durante la terapia: nauseas, vómitos, indigestión, leucopenia • Tejidos de respuesta tardía que no tendrán cambio durante el tratamiento,

pero si se superan las dosis límite de esos tejidos habrán efectos tardíos que pueden ser permanentes. Ej: – ME, si se supera dosis límite entre 45-50 Gy tendrá sintomatología neurológica

meses después de terapia y al año ya no podrá mover sus EEII. – Riñón que es muy RS pero no es de respuesta aguda; es de respuesta

intermedia-tardía; junto con pulmón son muy RS pero no son de respuesta aguda, sino que cuando se superan las dosis límite de tolerancia de ese tejido habrán efectos crónicos como IRC meses después

• Tiempo respuesta tejido va de la mano con los tiempos de renovación de tejido: – Los tejidos de renovación rápida son los responsables de sintomatología aguda – Pero el que responda precozmente no es un indicador de RS ya que el riñón

aguanta poca dosis, es RS pero no tiene sintomatología aguda sino que tardía – Recto aguanta dosis límite muy altas (70 Gy dosis tolerancia recto) pero si es

responsable de mucha de la sintomatología aguda del paciente al irradiar zonas pelvianas

Comportamiento tejidos sanos • Tej maduros producción nuevas Ce estará en equilibrio con desaparición Ce maduras diferenciadas (factor pérdida Ce=1)

• En presencia daño aumenta tasa proliferación hasta que se repara y vuelve al tiempo de renovación normal del tejido

• Organización tejidos: – Tej jerárquico o compartimentos (epitelios en general: piel mucosas, S

hematopoyético, epitelio intestinal, conductos) – Tej flexibles (hígado, pulmón, riñón, SN) no compartimentos ni estratos, sino

que subunidades funcionales estructura parénquima; – si mantienen indemnidad órgano se mantiene funcionalidad. Se organizan en:

• Paralelo pulmón, hígado, riñón (daña una subunidad y el resto la restituye) • En serie ME (daña una subunidad y se dañan todas)

Situaciones intermedias entre estos 2 poblaciones • Glándulas mamarias lobulillos (flexible) y conductos (jerárquico)

• Tejidos rápida renovación expresan rápida% daño producido por radiación • RS no se relaciona directamente con expresión rápida del daño

producido por radiación. Ej riñón muy RS pero daño se expresa lentamente (tej. renovación lenta meses o años) v/s tejidos rápida expresión del daño pero son RR como el recto (responde rápido pero aguanta dosis totales altas)

• Tejido jerárquico – Capa Ce clonogénicas se dividen y al dañarse no pueden

restituir Ce maduras – Mantienen indemnidad población y son RS, al estar en división

(similar a Tu y tejido embrionario)

• Tejidos normales – Ce capaces de dividirse aumentan su tasa proliferativa al haber

injuria • Cualidad no eficiente en Tu; • se usa fraccionamiento: tejido sano aumenta tasa proliferativa para

restituir población; incluso en tejidos de renovación lenta que aumentan su tasa proliferativa o entran en mitosis, que en condición normal tienen tasa de renovación lenta. Pero ante injuria, ej. Hígado, resto componentes entra en división para restitución

• Tolerancia tejido – Dosis que genera IC (índice de complicaciones) aceptable para

un paciente en particular – Depende de: Estado general; edad; con QMT (< dosis tolerancia) – Son valores relativos

• Tablas de tolerancia en base estadística paciente y efectos dosis en tejido en particular

• Dosis tolerancia:

– Determinada por:

• Estado general

• Medicación

• Volumen irradiado

• Efectos tejidos normales

– Precoces y agudos durante RDT

– Tardíos POST RDT

Dosis tolerancia y aparición de síntomas

• Estómago estenosis es efecto tardío; si se supera dosis tolerancia

• Al aumentar volumen dosis tolerancia ↓

Comportamiento tejidos sanos

• Tiempo para aparición efectos precoces se relaciona con vida Ce diferenciadas de tejido rápida renovación

– Tej de corta vida rápida% expresa efecto

• Intensidad relaciona balance entre mortandad y capacidad de repoblar

– Depende stem cells

– Capacidad repoblar

Comportamiento tejidos sanos

• Efectos tardíos

– Tej renovación lenta y tej respuesta lenta (ej. piel. Dermis es de respuesta tardía (talengectasia y fibrosis) y epidermis respuesta aguda)

• Así en mismo tej puede tener ambas respuestas ; ejemplo hígado jerárquico y flexibles

Comportamiento tejido sano

• Relación dosis volumen – Al irradiar grandes volúmenes se reduce dosis total para mejorar

tolerancia – RS tej depende organización sub uni funcionales; en el caso d de

tej respuesta tardía indemnidad y capacidad repoblar – Efecto volumen varía de un órgano a otro dependiendo de

organización que es determinante para evaluar y predecir su tolerancia

– NO son volumen dependiente Estructuras tubular (ME) sus unidades funcionales estan en serie y si una de estas fallas se comprometo todo órgano. Se afecta una franja y pierde funcionalidad

– pautas planificación evalúan tejido sano (hígado, riñones se consideran como unidad y pulmón) % dentro de ciertos valores de dosis

Ejemplo

• En estructuras volumen dependiente cuando se planifica, ej tratamiento esófago cuidado con paciente reirradiado, ME.

• Se dibuja pulmón y se colorean ambos como color único; al analizar HISTOGRAMA DOSIS VOLUMEN (dado por el planificador) que evalúa si se está en rangos de tolerancia del tejido sano.

• Pulmón, hígado y riñones se evalúan como una unidad. Por ende, existen pautas para evaluar éxito de una planificación, evaluando al tejido sano.

• Se consideran como unidad manteniendo indemnidad función del órgano

• ME no es volumen dependiente. Se irradia máximo 45 Gy; se puede irradiar mínima zona con más dosis y se pierde funcionalidad.

Dependencia dosis volumen

• Toxicidad se incrementa al irradiar gran volumen

• Pequeños volúmenes se recuperan por migración de Ce desde tejidos que los rodean

• Perdida local f(x) puede darse según organización (serie o //)

• Ciertas reacciones como las mucositis pueden ser menos molestas si se confinan en un pequeño volumen

• Puntos calientes en la dosis absorbida por tejidos normales pueden aparecer con más f si los volúmenes tratados son mayores

Comportamiento tejido sano

• Relación dosis tiempo – Dosis determinada se divide en varias fracciones en intervalos

periódicos varias hr o días efecto biológico es menor que si se da dosis única • Tej sano logra repoblar y recuperar; tej Tu se parcela pero se diluye

dosis y se debe completar dosis total • ¡Puede tornarse más agresivo y RR que antes! • Fraccionamiento da oportunidad que tej sano sea baja dosis pero

poca recuperación para Tu • Ventana terapeútica poca dosis diaria y dosis total mayor; rango dosis

para mejor control Tu

– Esto tiene Relación restitución Ce que tiene lugar entre las dosis y capacidad Ce no lesionadas letalmente, para adaptarse a alteraciones radioinducidas de tejidos circundantes • Se fracciona para dar oportunidad reparar el tejido sano pero no

oportunidad para el Tu

Comportamiento tejido sano

• Elkind estableció que Ce que eran sometidas a efectos agudos radiación se recuperan de lesión subletal antes 24 hrs – Mamífero normales; se acumula cierta cantidad dosis

(tablas sobrevida papel semilogarítimico, HOMBRO) antes de que Ce empiece a morir, se acumulan lesiones subletales antes de recta y relación directa dosis y sobrevida

• Al ser irradiado de nuevo, los clones crecían en misma proporción que después

• Respuesta depende de numero fracciones (24 hrs) renovación tejidos sanos en horas

Comportamiento tejido sano y Tumoral

• Modelo lineal cuadrático – Aplica para tejido respuesta precoz, tardía y tejidos Tu – DBE dosis biológica equivalente en Gy

DBE = nd (1+ d/a/b)

– a/b está tabulado (Gy). Radiobiologicamente DBE solo depende de

este valor. – DBE se suman en el tiempo, se puede conocer cuanto margen se tiene

para reirradiar órgano – Valores pequeños respuesta tardía y mayores Tu y en respuesta aguda – Evalúa dosis tej sano y Tu y determina modificación fraccionamiento y

tener misma dosis efectiva en tu y bajar síntomas (más sesiones) o más sesiones en tej. con menos efectos tardíos o agudos

Ej. Más complicaciones Tu abdominal que otro en EEII

• Tu y tejidos respuesta precoz son valores grandes v/s tejidos respuesta tardía son valores menores

• Es por eso importante en tejidos de respuesta tardía el fraccionamiento

• DBE se puede ir sumando en tto consecutivos

• DBE son sumativos de un tratamiento a otro

• Respuesta tardía es importante el fraccionamiento

• Se deduce de la fórmula que:

– Es importante el fraccionamiento y reparación en tejidos sanos de respuesta tardía y no lo es para Tu tejidos sanos de respuesta precoz

• MO respuesta aguda aparecen en línea punteada (precoces) y tardío línea continua

• Si se mira pendiente de tejidos respuestas tardías a cambios fraccionamiento disminuye dosis por fracción

• Si se dan 20 Gy pulmón en fraccionamiento mas grande no le pasa nada a pulmón; para producir mismo efecto pulmón dando 20Gy en 6 Gy diarios se tendrá que dar dosis mas alta; si se da a 1 Gy diario se tendría que dar casi 40 Gy para mismo resultado porque se diluye dosis por fracción.

• Tejidos respuesta tardía es más importante el fraccionamiento • En tejidos respuesta aguda no es tan importante la dosis fracción sino que

la dosis total que se de • Mismo resultado se aumenta la dosis total • Más pronunciado en tej repuesta tardía (se eleva pendiente) los agudos

más acostada • AGUDA DOSIS TOTAL • Tardía fracciones

> Ventana terapéutica

Relación dosis respuesta

• Uso índices biológicos

– Probabilidad control Tu (Pt)

– Probabilidad complicaciones tej sano (Ps)

– Probabilidad control Tu sin tej sano (psc)

Relación dosis respuesta

• RDT VALORAR plan terapéutico

• Como Aumento dosis próstata más allá convencional

• ¿Recto y vejiga aguantan alta dosis pero en pequeño volumen?

• Pacte RDT no toma vitaminas antioxidantes en RDT se trata de efectos indirectos (rad libres) matan Ce Tu y estos anulan su efecto (radioprotector no selectivo) o selectivo (protege a ambos)

• Curva control tu mas izq para menos complicaciones

• Mientras más juntas más difícil elegir dosis

RDT FRACCIONADA

• Pilares que sustentan: redistribución, reoxigenación, repoblación, RS y repoblación

• Reparación más importantes tej tardíos que para tu y precoz, ya que en ellos es más gatillante la repoblación tejido

• Tiempo reparación tejidos sano va desde 30min a 2 hrs y tej normales daño aumenta cuando intervalo entre fracciones es < 6 hrs

Si se mantiene reparación no menor a 6 hrs se mantiene eficiencia en reparación Eficaz en tardia; en precoces es gatillante la indeminadad si repoblación se mantiene

• T1/2 REPARACION Y A/B cuantifican capacidad Ce para reparar daño subletal y cinética reparación

• ME t reparación 60-80% daño T1/2 6-8 hrs

• Prolongación dosis (más dosis total) produce mecanismos de reparación disminuyan cuando dosis aumenta; saturación mecanismos reparación

RDT FRACCIONADA

• Repoblación precoz o tu (se define por modelo exponencial)

• Si se produce por tej respuesta precoz o un tu, Aumento t tto aumenta numero clonógenos y por ende menor probabilidad curación

• Si se diluye mucho el tratamiento; se debería dar mucha dosis para tener misma DBE en cierto tu

RDT FRACCIONADA

• Respuesta precoz tej sano repoblación acelerada unidades tejidos

• Diferencia entre efecto tej tu y tej sano

• Tej sanos v/s tu; mientras se mantenga indemnidad de Ce clonogénicas, se puede reponer efecto radiación dad

• Ce blanco respuestas tardías respuesta lenta y mecanismo que relaciona t total tto y respuesta crónica tej sanos es desconocida

RDT FRACCIONADA

• Reirradiar (re tto) – Nuevo tu o recidiva – Tej proliferación rápida toleran reirradiación después

1-3 meses – Tej lenta proliferación hay una recuperación parcial en

donde se tiene t suficientemente grande – ME Y PUL 3-6 MESES DESPUES v/s – Corazón y riñones no toleran reirradiaciones – Se calcula DBE 1er tto y 60-80% de ese valor puede

ser bien tolerado en 2° tto

RDT FRACCIONADA

• Muchos factores inciden en resultado final tto; resultados a mismo tu pero distinto sujeto son distintos

• Muchos factores: diferencia anatomía; misma dosis pero centros ocupan distintos equipos; etc.