Sesión: 511 septiembre, 2018

• Cálculo de núcleos base (scaffolds)

• Revisión de tareas:

– Análisis de distribución de propiedades

– Artículo reciente (Early view, ASAP)

• Exposición del tema: Espacio químico

– Expone: Ricardo Bruno Hernández

• Clase y práctica: Espacio químico

Espacio Químico

‘An M-dimensional Cartesian space in which compounds are located by

a set of M physicochemical and/or chemoinformatic descriptors’

Virshup AM, Contreras-García J, Wipf P, et al. (2013) J Am Chem Soc 135:7296-303

Otras definiciones (recopiladas en*):

• “The total descriptor space that encompasses all the small carbon-

based molecules that could in principle be created” (Dobson)

• “The set of all possible molecular structures” (Horizon Symposia,

Charting chemical space: finding news tools to explore biology”)

*Medina-Franco JL. et al. Curr. Comput.-Aided Drug Des. (2008) 4:322

Concepto fundamental en Quimioinformática

Espacio Químico

Linpinski & Hopkins, Nature (2004) 432:855

“… el espacio químico puede ser visto como análogo al universo cosmológico en su

extensión, con compuestos químicos poblando el espacio en lugar de estrellas …”

representación

¿Que tan grande es? – Algunos estimados

1060 (hasta 30 C, N, O, S átomos)

Bohacek et al., Med. Res. Rev. 1996, 16, 3

1018 - 10200 (depende de los parámetros)

Petit-Zeman, Horizon Symposia, 2004

1014 - 1030

Geysen et al., Nat. Rev. Drug Discov. 2003, 2, 222

Aplicaciones Principales

• Diseño de bibliotecas químicas

• Selección de compuestos

• Clasificación de compuestos

– Efecto farmacológico

– Diana molecular

Medina-Franco JL. Martínez-Mayorga, K, Meurice, N. Expert Opin. Drug Discov. (2014) 9:151

Representación del Espacio Químico

I. Descripción molecular

• Propiedades fisicoquímicas

• Descriptores topológicos

• Fragmentos moleculares

• Similitudes basadas en la forma

…

II. Técnica de visualización

• Análisis de componentes principales

• Mapas de auto-organización

• Multi-fusion similarity maps …

Método para reducir las dimensiones

D1 D2 D3 D4 … Dn

1

2

…

m

m moleculas X n dimensiones (descriptores)

*Dobson, Nature (2004) 432:824

PC 1

PC 2 Una aproximación del

espacio químico

Una relación en pocas

dimensiones (e.g., 2) se

aproxima a una de n

dimensiones

1

2

Espacio multidimensional de descriptores Espacio químico*

Medina-Franco JL. et al. Curr. Comput.-Aided Drug Des. (2008) 4:322

Espacio QuímicoInterpretación de PCA

The closer the molecules, the more structural similar*

*At the given structural representation (e.g., molecular fragments) and similarity measure

CNONH

R

O

ONH

R

O

H

O

ONH

R

O

N

CH3

ONH

R

O

N

NN

ONH

R

O

CH3

NO

CH3

NH

R

O

O

O

ONH

R

O

N

O

O

ONH

R

O

OMeO

O

CH3

NH

R

O

Chemical Space of Large Databases

National Cancer Institute Diversity Set*

1,990 compounds

Variability preserved: 79%

Acyclic structures

(131 molecules)

*http://dtp.nci.nih.gov/docs/3d_database/Structural_information/structural_data.html

Chemical Space of Large Databases

66 analogs

59 analogs

50 analogs

45 analogs

SN

HN

S O

O

HN N

O

HN

NH

NN

O

Binding Database

– Reverse transcriptase inhibitors

– 1,337 compounds

Chemotype analysis

– 353 cyclic systems

Mapeo de Actividad en la Visualización de Espacio Químico

Binding Database

EGFR tyrosine kinase inhibitors

790 compounds

IC50 ≤ 1 mM

IC50 > 1 mM

Erlotinib

(Tarceva)

Gefitinib

(Iressa)

O

O

N

N

NH

OO

O

N

N

HN F

Cl

ON

O

Acantilados de Actividad (Activity Cliffs)

Maggiora GM. J. Chem. Inf. Model. (2006) 46:1535

High structural similarity but

very different activity

N N

NH

HO

N N

NH

HO

Active

Inactive

Diseño de Bibliotecas Moleculares

Variabilidad preservada: 82.9%

Bibliotecas TPIMS

Singh N. et al. J. Chem. Inf. Model. (2009) 49:1010

Medina-Franco JL. et al. Curr. Comput.-Aided Drug Des. (2008) 4:322

NCI Database

DrugBank

Color por biblioteca

Implicaciones de Espacio Químico en Diseño Actual de Fármacos

Diseño de bibliotecas enfocadas en:

• Tamaño / número de moléculas

• Diversidad estructural

• Bibliotecas enfocadas

• Diversidad de dianas biológicas

• Balancear:

– Diversidad estructural

– Biodisponibilidad

– Permeabilidad

– Drug-likeness

Principio del diseño

“Size comes first”

“Diversity comes first”

“Quality comes first”Optimización

multi-

paramétrica

Medina-Franco JL. Martínez-Mayorga, K, Meurice, N. Expert Opin. Drug Discov. (2014) 9:151

ma ccs (2)

Structural fragments

Commercial

Marketed drugsNew combinatorial library

➢ Chemical structures of new library are novel

Classification of Molecular Structures Chemical space and library design

Medina-Franco, J.L. et al. Curr. Comput.-Aided Drug Des. (2008) 4:322

ma ccs (2) p c p ro p (2)

Structural fragments Physicochemical properties

Commercial

Marketed drugsNew combinatorial library

➢ Chemical structures of new library are novel ➢ New library is drug-like

Medina-Franco, J.L. et al. Curr. Comput.-Aided Drug Des. (2008) 4:322

Classification of Molecular Structures Chemical space and library design

PRÁCTICA:Representaciones visuales de espacio químico

Para la base de datos de fármacos aprobados graficar:

• 2 propiedades fisicoquímicas a la vez (2D)

• 3 propiedades a la vez (3D)

¿Cómo visualizar las 6 propiedades en forma simultánea?

EJERCICIO (Manual de Quimioinformática p. 38)

TAREA

• Para las bases de datos:

– Fármacos aprobados en periodo de últimos 9 años

– 20 productos naturales del artículo Newman J. Nat. Prod.,

2012, 75: 311

• Generar una representación visual del espacio

químico:

– Realizar PCA de 6 propiedades de interés farmacéutico

• Analizar:

– Distribución de núcleos base en el espacio químico.

TAREA

Próxima sesión: 625 septiembre, 2018

• Revisión de tarea

• Exposición del tema: Similitud Molecular

– Lectura base: Chapter 1. Introduction to Molecular Similarity and Chemical Space. Foodinformatics(Springer).

– Expone: Nancy Allende

• Lecturas complementarias:

– J. Med. Chem. 2014, 57, 3186-3204.

– TIP Revista Especializada en Ciencias Químico-Biológicas, 2018, 21, 124-134.