1,1-ジフルオロアレンへの求核付加による1,1-ジフルオロ-1-アルケンの合成

　　　　　　　　　　氏　　　名　上田　美喜子

　　　　　　　　　　指導教員　市川　淳士

1. フルオロアルケンの物性と反応性

F

Leu-Met-NH2

O

NH

Ph

Pyro-Glu-PheC C

H F

FH

n

PVDF(PolyVinylidene DiFluoride)

PhMgBr

refluxEt2O

Cl

ClF

PhCl

ClF

F

S

SF

F

SLi

SLi

rt

DMF

S

S

S

S

70 %85 %

Cl

ClF

F

Ph

MgBr

Okuhara, K. J. Org. Chem. 1976, 41, 1487-1494. Gimbert, Y. et al. J. Org. Chem. 1993, 58, 4685-4690.

–MgBrF

HN

NH

FO

O

5-fluorouracil(5-FU)

HN

N

FO

O

O

tegafur

2. 従来法

F2CR

HO

R

H

P(NEt2)3F2C

CF3CH2OTs2 n–BuLi B R 3

F2CBR 2

R

cat. Pd0

CuI

ArF2C

Ar

R

J. Fluorine Chem. 2000, 105, 257-263.

F

F

F2CLi

OTs

X

3. 本研究

予想される副反応

脱プロトン化ジフルオロアルケン上での

SN2反応

F R'

Nu

F

F

F R'

H

Nu

F

F

•

R

F

F

R'

NuF

F R'

Nu

EF

F R'

Nu

E1

2

3

4. 求核剤の検討

F

NuF

Nu

FF

F THF, !60"°C, 3.0 h

H3O+

ArAr

Ar

HH

1 2 3

Ar = 1- Naphthyl

Nu MF

F

Cu

Nu

Ar

A

Entry

MeLi

EtMgBr

Et2CuMgBr*

* CuBr•SMe2 was employed as a copper source.

EtCu*

1

2

3

5

2 3 1

– – –

– – 45 %

– – quant.

30 % 35 % 18 %

Nu M

(2.8 eq)

(2.8 eq)

(2.0 eq)

(1.0 eq)

4 EtCu** – 34 % 53 %

**10 mol% of CuBr•SMe2 was employed.

(1.0 eq)

EtMgBr (2.8 eq) F

EtF

Et

FF

FTHF, !60"°C, 2.5 h

ArAr

Ar

HH

CuBr•SMe2 (3.4 eq)

1 2 3

Ar = 1- Naphthyl 80 % trace

H3O+

(Et2CuMgBr) (30 %) (35 %)

5. 3位に置換基を有する一置換 1,1-ジフルオロ-1-アルケンの合成

R MgX (2.8 eq) F

RF

R

FF

FTHF, !60"°C, X h

ArAr

Ar

HH

CuBr•SMe2 (3.4 eq)

1 2 3

Ar = 1- Naphthyl

H3O+

Entry RMgX X (h)

EtMgBr

MeMgBr

PhMgBr

1

3

4

2.5

5.0

80 %

51 % 45 %

3.0

F

MeFMe

FAr Ar

H H

F

PhFPh

FAr Ar

H H

FEt

FAr

H

i–PrMgCl2 2.5 Fi-Pr

FAr

H

45 %

30 % 22 %

Product(s)

6. 2,3-二置換 1,1-ジフルオロ-1-アルケンの合成

FEt

F

2

F

F

1

THF, !60 °C, 2-3 h

EtMgBr (2.8 eq) Electrophile EAr

ArE

THF, !60 °C, T h

CuBr• SMe2 (3.4 eq)F

F

Cu

Et

Ar

A

Ar = 1-Naphthyl

X (3 eq)

Entry

1

2

Electrophile

I2

3

T (h)

72 %

63 %

5.5

4.0

2.5 78 %

FEt

FAr

I

FEt

FAr

Br

FEt

FAr

Cl

2

N

N

Br

Cl

O

O

O

O

7. まとめ

NuF

F R

F

F

Cu

R

Nu

F

F

E

R

Nu

EH 12

3Cu X

8．原料合成

F

F Br

Br

n-BuLi (1.05 eq)

F

F Br

LiF

F Br

-O

F

F Br

AcO

Ac2O (1.0 eq)

Et2O, – 110 ºC, 15 min

Et2O, 0 !C, 2 h

Et2O, – 110 ºC, 15 min

ArCH2CH2CHO (1.0 eq) Ar

Ar

Ar = 1-Naphthyl

79 %

F

Br

AcO

n-BuLi (1.5 eq)

F

F Li

AcO

F

F

F

Hexane, 0 !C, 1 min

ArAr

Ar

Ar = 1-Naphthyl 76 %

9. 求核剤の検討　その2

F

NuF

Nu

FF

F THF, !60"°C, T h

H3O+

ArAr

Ar

HH

1 2 3

Ar = 1- Naphthyl

Nu M

Entry 2 3 1T (h)

CuI (2.0 eq) + EtMgBr (1.7 eq) 2.5 trace 50 % 23 %2

3 CuCN (3.4 eq) + EtMgBr (2.8 eq) 4.5 trace – –

Nu M

4 CuBr•SMe2 (3.4 eq) + MeLi (2.8 eq) 3.0 3 % 29 % –

1 PhLi 3.0 – – –

10.フッ素の特異性

–I! Effect

F

F

+I! Effect

F

F

強い電子求引性の誘起効果

　非共有電子対とπ電子との静電反発