103754912 farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel snc

8/12/2019 103754912 Farmacologia Si Chimia Substantelor Medicamentoase Cu Actiune La Nivel SNC

http://slidepdf.com/reader/full/103754912-farmacologia-si-chimia-substantelor-medicamentoase-cu-actiune-la 1/550

Farmaco log ia si chim ia subs tantelormedicamentoase cu act iune la nivel

SNC

• 1. Anestezice generale

• 2. Hipno tice

• 3. An xiol i t ic e

• 4. Ant ips ihot ice

• 5. An tidepresiv e

• 6. Miorelaxante centrale

• 7. Ant imigrenoase

• 8. An algezice opio ide

• 9. AINS

• 10. Exc itant e ale SNC



Anestezicele generale

Definiţie • Substanţe medicamentoase care provoacă deprimarea funcţiilor

SNC - cu pierderea conştienţei şi a percepţiei durerii.

• Să determine: – pierderea conştienţei ,

– analgezie şi relaxarea musculaturii striate,

– să fie stabil metabolic şi să se elimine rapid dinorganism.



Anestezicele generaleClasificare

• După modul de administrare:1. Anestezice generale administrate prin inhalaţie:

• în funcţie de starea de agregare, pot fi:

– substanţe gazoase: protoxidul de azot (N2O), – substanţe lichide volatile:

» în funcţie de structura chimică sunt:

• compuşi halogenaţi: halotan, cloroform,

• eteri halogenaţi: enfluran, izofluran, desfluran,metoxifluran, sevofluran

• eteri nehalogenaţi: eterul etilic

2. Anestezice generale administrate i.v.



Anestezia generală - stadii

• 1. Premedicaţia,

• 2. Inducţia,

• 3. Relaxarea musculară şi intubarea,

• 4. Menţinerea anesteziei generale,

• 5. Analgezia,

• 6. Trezirea din anestezie.



Anestezia generală - Premedicaţia

• Benzodiazepine,

• Antipsihotice: fenotiazine (prometazina) şi butirofenone,

• Parasimpatolitice (atropina)• Opioide (morfina, petidina, fentanilul, sufentanilul,

alfentanil)

• Substanţe medicamentoase care reduc secreţia de HClgastric:

– Antihistaminice H2, IPP



Inducerea anesteziei, relaxareamusculaturii striate

• Anestezice generale i.v. sau inhalatorii,

– anestezicele generale i.v.:

• tiopentalul, etomidatul, propofolul, ketamina.

• Opioide cu timp de acţiune scurt:

– alfentanil, sufentanil, fentanil, remifentanil

• Benzodiazepine: midazolam,

• Blocatorii neuromusculari cu acţiune: – rapidă,

– lungă durată,



Menţinerea anesteziei

• Anestezic general inhalator,• Anestezic general administrat i.v.

• Opioidelor administrate i.v., singure sau în combinaţie.

Trezirea din anestezia generală: • Neostigmină, edrofoniu;

• Atropina,

• Antagoniştii opioizi: naloxona,• Flumazenil.



inhalator

Reprezentanţi

• PROTOXIDUL DE AZOT – Obţinere: încălzirea azotatului de amoniu, la 2000C:NH4NO3 = N2O + 2 H2O

• • Proprietăţi fizico-chimice:

– gaz incolor, inodor, cu gust dulceag, mai greu decât aerul, p.f. = -

88.50

C. – solubil 1:1.3 în apă, – solubil în alcool, eter, ulei. – stabil în aer, la temperatura obişnuită. – nu arde, – întreţine arderea, este explozibil, la peste 7000C:

2N2O = 2N2 + O2

– se conservă în stare lichidă în cilindri de oţel, ferit de căldură, la 50de atmosfere.

– foarte pur, lipsit de dioxid de carbon, acizi, amoniac şi alţi oxizi de

azot.• spălări repetate cu soluţii de carbonat de potasiu şi sulfat



Anestezice generale administrate inhalator

Protoxidul de azot • Reacţii adverse:

– greaţă (10-15%) din cazuri, vomă.

– determină inhibarea toxică a măduvei

hematoformatoare (pentru personalul caremanipulează).

– ceilalţi oxizi de azot (impurificatori)

• methemoglobinemie cu cianoză rapidă şiprogresivă

• Specialităţi: PROTOXID DE AZOT, cilindri metalici ceconţin 98% protoxid de azot şi 2% oxigen.



Anestezice generale administrate inhalatorReprezentanţi – Halotanul

• substanţă de referinţă.

• Proprietăţi fizico-chimice:

– lichid incolor, volatil, neinflamabil, neexplozibil, cu mirosasemănător cloroformului, cu gust dulceag,

– p.f. = 49-510C.

– puţin solubil în apă,

– solubil în alcool absolut, eter, cloroform şi ulei.

F3C CH2Cl F3C CH

Br

Cl

Br 2- HBr

2-Bromo-2-cloro-1,1,1-trifluor-etan



Anestezice generale administrateinhalator

Reprezentanţi – Halotanul • Acţiune:

– anestezic inhalator deintensitate medie.

– concentraţii de 2% induc somnanestezic,

• ~10‟, practic fără efecte nedorite.

– analgezia pe care o produce

este redusă,

– relaxarea musculaturii striateeste incompletă,

• Indicaţii:

– anesteze generală laastmatici,

– în chirurgia cardiacă,

– toracică,

– obstetricală şi

– neurochirurgie.




• Indice terapeutic mic:

– doza să fie bine calculată.

• Avantaje:

– nu are acţiune iritantă locală,

– favorizează intubaţia prin relaxarea faringelui şilaringelui.




• Reacţii adverse: – vărsături,

– cefalee, frison,

– hipotensiune (pericol ce creşte cu creşterea dozei), aritmii,

– deprimare respiratorie, ceea ce impune ventilaţie(oxigenoterapie),

– hipertermia malignă.

• Metabolizare:

– derivaţi de tip: bromură, clorură, ai acidului trifluoro-acetic. – F2C = CClBr - reacţionează cu grupările tiolice din glutation.

• necroza hepatică şi decese insuficienţă hepatică.




• Contraindicaţii:

– afecţiuni hepatice,

– febră înregistrată la o altă intervenţie cu halotan,

– în timpul travaliului:

• inhibă motilitatea uterină,• favorizează metroragia post-partum.

• Asocieri favorabile:

– Opioide,

– Protoxid de azot.• Specialităţi:

– HALOTHANE, NARCOTAN, flacon a 250 ml, cu lichid pentruadministrare inhalatorie.



Eteri halogenaţi

F2CH O C

F

CH

ClF

F F3

Cl

CH COF2CH FCH2 O CCH

CF3

F3

ENFLURAN IZOFLURAN SEVOFLURAN

Proprietăţi fizico-chimice:

• lichide volatile, stabile la aer,

• nu sunt inflamabile şi nu explodează,

• Izofluranul are un miros înţepător neplăcut,

• nu atacă metalele,

• dizolvă cauciucul degradare incompatibilitate



Eteri halogenaţi

• Acţiune şi indicaţii:

– Enfluranul şi izofluranul

• relaxarea musculaturii striate bună dar nusuficientă,

• analgezia este slabă

– asociere cu analgezice opioide şi cu curarizante

favorabilă

– Sevofluranul – avantaj – mai puţin iritant asupramucoasei respiratorii.



Eteri halogenaţi

• Reacţii adverse – dependent de doza: – deprimare respiratorie (ceea ce necesită ventilaţie),

– deprimarea funcţiilor cardiace,

– hipotensiune ortostatică, aritmii,

– greaţă şi vomă după trezire.

– excitaţie motorie şi convulsii - enfluran

• Specialităţi: lichide pentru inhalaţie

– enfluranul - ETHRANE flacon a 250 ml, – isofluranul în FORANE (ISOFLURANE) flacon a 100 ml,

– sevofluranul în SEVORANE flacon a 250 ml.



(AG-iv) Tiopental


– substanţă cristalină incoloră,

– insolubilă în apă, solubilă în alcool, eter, cloroform,

– se solubilizează în soluţii alcaline:• sarea de sodiu este solubilă în apă, pH-ul = 10.5.

– P.t. = 128-1300C.

– Soluţia injectabilă de tiopental sodic se prepară în

momentul utilizării!



(AG-iv) Tiopental sodic • Acţiune şi indicaţii:

– anestezic general, durată f.s.,• Induce somnul în 10-30 “,• revenire - 20-30‟,• fără fenomene de excitaţie.

– efecte analgezice - absente, – relaxarea musculaturii - redusă.

• Indicat: – anestezia de scurtă durată, – inducere anestezie

• Reacţii adverse: – deprimare respiratorie (doze ), – aritmii, – tuse, strănut, spasm glotic,

bronhospasm.


– alergie la derivaţi barbiturici, – astm,

– boli cardiovasculare grave,

– insuficienţă renală şi/sauhepatică

• Specialităţi:

– PENTHOTAL (NESDONAL,THIOPENTAL SODIUM)

• flacon pentru administrareinjectabilă a 500 mg sau 1 gpulbere liofilizată (doza este de150-200 mg).

• Soluţia se prepară extempore2.5% în apă distilată, ser fiziologicsau ser glucozat



(AG-iv) - Derivaţi cu structuri variate Proprietăţi fizico-chimice

• Clorhidratul de ketamină – pulbere cristalină, albă, solubilă în apă, – P.t. cu descompunere la 262-263 0C.

• Etomidat – pulbere cristalină albă, – foarte puţin solubilă în apă, solubilă în alcool şi

diclormetan, – p.t. 680C, se conservă ferit de lumină

– se condiţ ionează sub formă de emulsie.

• Propofol – substanţă lichidă, uşor gălbuie cu p.f. 1360C, – insolubilă în apă, miscibilă cu hexanul şi metanolul.

– administrare i.v. sub formă de emulsie



(AG-iv) - Derivaţi cu structuri variate

• Ketamina antagonist competitiv al acidului glutamic (NMDA).

• 30 „‟pierderea conştienţei, cu somn superficial şi analgezieintensă.

• are proprietăţi analgezice,

• avantaj: nu produce deprimare respiratorie sau circulatorie.

• Etomidat

• foarte rapid somn anestezic superficial cu o durată deaproximativ 5-10 minute.

• Nu are proprietăţi analgezice.

• Propofol

• induce anestezia în 30‟‟, iar revenirea se face mai rapid decât încazul tiopentalului.



(AG-iv) - Derivaţi cu structuri variate Indicaţii

• Ketamina – anestezic unic în intervenţii de scurtă durată

• care nu necesită relaxarea musculaturii, – pentru inducerea anesteziei – suplimentarea efectului anestezic în cazul compuşilor cu efect

scăzut (cum este protoxidul de azot). – proceduri dureroase,• intervenţii ginecologice, ORL, proceduri ortopedice.

– preferat în cazul pacienţilor care suferă de astm bronşic şi încazul copiilor.

• Propofol – inducerea anesteziei şi menţinerea ei, – pentru sedare în cursul unor proceduri de diagnostic sau în

anestezia locală.



(AG-iv) - Derivaţi cu structuri variate Indicaţii

• Etomidat – inducerea anesteziei,

asociat cu anestezice deinhalaţie.

• asociere cu analgeziceşi curarizante.

• metabolizarea estesterospecifică.

H

N

N

COOC2H5

CH CH3

C6H5 C6H5

CH3H C

COOH

N

N

N

N

CH CH3

C6H5

hidrolază

- CO2

C6H5

CH3HO C

COOC2H5

N

N

P450

N

N

COOC2H5

+ O = C CH3

C6H5

R

S

Metabolit toxic



(AG-iv) - Derivaţi cu structuri variate Reacţii adverse

• Ketamina – tahicardie, HTA (catecolamine),

– presiunea intracraniane

– greaţă, vomă,

– creşteri ale secreţiilor salivare şitraheobronşice,

– creşte tonusul uterin şi intensitatea contracţiilor.

– tulburări psihice cu delir, halucinaţii, confuzie.

• Etomidat –greaţă, vomă,

–deprimarea secreţiei de corticosteroizi,

–urticarie,

–fenomene excitatorii, mioclonice involuntare(diazepam sau analgezice opioide).

• Propofol – hipotensiune arterială,

– apnee trecătoare,

– deprimare respiratorie,

– tremor, mişcări involuntare,

– flebite la locul administrării.

–persoane vârstnice dozele 1/2.



(AG-iv) - Derivaţi cu structuri variate Specialităţi

• Ketamina

– fiole

• 50 mg/ml de 5 sau10 ml

– Sinonime:• Calypsol, Ketamine

panpharma.

• Etomidat – emulsie injectabilă

• 2 mg/ml, fiole a 10 ml.

• Propofol – emulsie injectabilă

• 10 mg/ml, fiole de 10, 20 şi100 ml.

– Sinonime: • Recofol, Propofol Lipuro.



Antipsihotice - DROPERIDOLUL

• Droperidol + Fentanil = Neuroleptanalgezie – fiole a 2.5 mg/ml – dozarea în funcţie de:

• vârsta pacientului,• funcţia renală şi hepatică. – produce:

• calm, indiferenţă la ceea ce se întâmplă în jur, răspunzând încă la comenzi.

– Utilizare:• proceduri de diagnostic şi tratament din mica chirurgie,• endoscopie,• schimbul pansamentelor.

• Droperidol + Fentanil + Tiopental = Narco-neuroleptanalgezie

• Droperidol + Fentanil + Protoxid de azot + Curarizant = Neuroleptanestezie

N NH NF C

O

(CH2)3

O



SUBSTANŢELE PSIHOTROPE • Sunt acele substanţe care acţionează asupra funcţiilor şi

comportamentului psihic.Clasificare:• Substanţe psiholeptice

– HIPNOTICE – ANXIOLITICE – ANTIPSIHOTICE

• Substanţe psihoanaleptice

– ANTIDEPRESIVE – PSIHOSTIMULENTE

• Substanţe psihodisleptice

HIPNOTICE ŞI SEDATIVE



HIPNOTICE ŞI SEDATIVE Insomnia

• Se caracterizează prin: – imposibilitatea de a adormi – treziri repetate, – trezire timpurie cu imposibilitatea de a adormi.

• Numărul celor care acuză stări de insomnie : – 10% - 45%

• Apare mai des la vârstnici şi la femei

• Cauze:

– stresul, – consumul exagerat de cafea sau alcool înainte de culcare, – diverse afecţiuni caracterizate prin dureri puternice, – reacţie adversă la medicamente.



Terapia insomniilor• Regim non-medicamentos

– îndepărtarea factorilor cauzatori,

– regim igeno-dietetic sănătos.

• Administrare de medicamente – Sedativ – hipnotice

– Antidepresive cu efect sedativ

– Antihistaminice H1 cu efect sedativ




• Efectul sedativ – deprimare psihomotorie,

– liniştire,

– micşorarea performanţelor psihice, – instalarea somnului.

• Efectul hipnotic – instalarea somnului




HIPNOTICE ŞI SEDATIVE Clasificare

În funcţie de structura lor:

• ureide ciclice (derivaţi barbiturici)

• ureide aciclice: bromizoval

• derivaţi heterociclici – derivaţi de piperidindiona

– derivaţi de fenotiazină

– derivaţi benzodiazepinici

– derivaţi cu structuri variate• aldehide

• săruri anorganice




HIPNOTICE ŞI SEDATIVEUREIDE CICLICE

H

O

O

HO

N

N

- 2 ROH

H2 N

CO

H2 N+

COOR

COOR

H2C

1

2

34

5

6

pKa = 4

Derivaţii 5,5 disubstituiţi: pKa-ul = 7.2 şi 8

Derivaţii la care şi hidrogenul din poziţia 1este substituit pKa-ul = 8-8.3.

HO

O

X

R 1

R 5'

R 5

N

N

UREIDE CICLICE



UREIDE CICLICEReprezentanţi

DCI (Sinonime) R 1 R

5 R

5’ X

Barbital (Veronal), (Barbitalum Natricum

FR X) H C2H5 C2H5 O

Fenobarbital (Luminal)

(Phenobarbitalum, Phenobarbitalum Natricum FR X)

H C2H5 C6H5 O

Mefobarbital (Mebaral) CH3 C2H5 C6H5 O

HO

O

X

R 1

R 5'

R 5

N

N

UREIDE CICLICE




H3C CH (CH2)2

CH3

CH3

CHCH2H3C

DCI (Sinonime) R 1 R 5 R 5’ X

Amobarbital (Amital, Barbamil)

(Amobarbitalum Natricum FRX)

H C2H5 O

Butabarbital (Butisol) H C2H5 O

Ciclobarbital (Cyclobarbitalum

Calcicum FR X)

H C2H

5 O

HO

O

X

R 1

R 5'

R 5

N

N

UREIDE CICLICE R




CH3

CH(CH2)2H3C

CH3

CH(CH2)2H3C

CH

CH3

CCH2C5

CH3

CH(CH2)2H3C

DCI (Sinonime) R 1 R

5 R

5’ X

Pentobarbital H C2H5O

Secobarbital H H2C=CH-CH2 O

Metohexital CH3 H2C=CH-CH2 O

Tiopental H C2H5 S

HO

O

X

R 1

R 5'

R 5

N

N



Clasificare după durataefectului hipnotic

• Cu durată scurtă de acţiune (3-6h)

– Ciclobarbital, Secobarbital

• Cu durată medie de acţiune (6-8h)

– Amobarbital, Butabarbital

• Cu durată lungă de acţiune 12h

– Fenobarbital

UREIDE CICLICE



UREIDE CICLICEMetode de obţinere

HO

O

R 5'

R 5

H

N

N

R 5

R 5'

O

O H

O

ONa

N

NH

H

OC2H5

OC2H5

+H5C2ONa

+ HCl- NaCl

N

N

R 5

R 5'

O

O H

H

O

(1) (2)

(3) (4)

- 2H5C2OH



Obţinerea esterului malonicdisubstituit

Na R 5 R 5

Cl

CH2

COOH COOH

CH2

CN COOH

CH2

COOH COOC2H5

CH2

COOC2H5

KCN H3O+ H5C2OH/H3O+

NaOC2H5

COOC2H5

CH Na

COOC2H5

R 5Br R 5'Br

COOC2H5

CH

COOC2H5

R 5 NaOC2H5

COOC2H5

C

COOC2H5

COOC2H5

C

COOC2H5

R 5'

(1) (2) (3) (4)

(6) (8)(5) (7)



Obţinerea esterului malonicdisubstituit

C6H5

(3a)

COOC2H5

CH

COOC2H5

CN

CH2

C6H5

NaOC2H5 C2H

5Br

C6H5

COOC2H5

C

COOC2H5

C6H5

COOC2H5

C

COOC2H5

(1a) (2a)

(4a) (5a)

O C(OC2H5)

C6H5

CH

CN

COOC2H5

+

- C2H

5OH

H5C2 Na

1. H2O

2. H5C2OH2



Obţinerea ciclobarbitalului

O

H

HO

O

N

N

H5C2 H5C2 N

N

O

O H

H

O+ 2H2

UREIDE CICLICE



UREIDE CICLICEProprietăţi fizico-chimice

• sunt substanţe solide cristaline albe sau slabgălbui

• insolubile în apă, solubile în alcool

• prezintă caracter acid

– monoacizi slabi, pKa-ul = 7.2 şi 8.4

– la pH-ul fiziologic se găsesc sub formăneionizată ceea ce favorizează absorbţia dela nivel gastric.

UREIDE CICLICE



UREIDE CICLICEProprietăţi fizico-chimice

N

NR 5

R 5'

R 1

X

O

O H O

O R 1

R 5'

R 5

N

NX

- Na

+ NaOH

UREIDE CICLICE



UREIDE CICLICETautomerie lactam-lactimică

HO

O

XR 5'

R 5

N

N

N

N

R 5

R 5'X

O

OH

H

HH

N

N

R 5

R 5'

O

O H

X

H

N

N

R 5

R 5'X

O

O H

HO

O

R 5'

R 5

N

N

X

X

HO

-O

R 5'

R 5

N

N H

H

-O

O

XR 5'

R 5

N

N N

N

R 5

R 5'X

O

O H

HO-

+

- H2O

-

N

N

X-R 5

R 5'

O

O H



• Sunt deprimante neselective ale SNC

– sedativ-hipnotică - sunt hipnocoercitive

– anticonvulsivantă

• Sunt inductoari enzimatici – determină reducerea hiperbilirubinemiei

– modifică metabolism

• Efect analgezic slab, pragului reacţiei la durere.

UREIDE CICLICE - Acţiune



UREIDE CICLICE - Indicaţii • Tratamentul de scurtă durată al insomniilor :

– Ciclobarbital, secobarbital – probleme de adormire

– Amobarbital, pentobarbital – treziri repetate

– Fenobarbital – somnoterapie• Tratamentul nu va depăşi 2 săptămâni

• Sedativ, în doze mici, administrat de 3 ori pe zi



UREIDE CICLICE - Indicaţii

• Tratamentul convulsiilor (fenobarbitalul):

– convulsii tonico-clonice sau convulsii focale

– convulsii de altă natură

– în status epilepticus, eclampsie, meningite, reacţii toxice lastricnină - parenteral

– Mefobarbitalul şi metarbitalul alternativă la fenobarbital.



UREIDE CICLICE - Indicaţii

• Premedicaţie preoperatorie

– reduce anxietatea

– facilitează inducerea anesteziei: • Asociat cu analgezice

– în dureri de etiologii diverse

UREIDE CICLICE



UREIDE CICLICEReacţiile adverse

• grave sau mai des întâlnite:

– dermatita exfoliativă şi sindromul Stevens-Johnsons

– deprimare respiratorie, apnee, spasm laringian,bronhospasm

• hipertensiune (i.v. rapide)

• osteopenie (administrare prelungită)

• dependenţă

UREIDE CICLICE



UREIDE CICLICEPrecauţii

• alăptare

• vârstnici şi copii

• afectare renală sau hepatică - se impune reducerea dozelor

UREIDE CICLICE



UREIDE CICLICEInteracţiuni medicamentoase

• Anestezice generale inhalatorii

• Chinidina, contraceptivele orale, ciclosporina, doxiciclina, digitalicele,griseofulvina, glucocorticoizii, metronidazolul, mineralocorticoizii,

• Alcoolul, antipsihoticele fenotiazinice, tioxantenice, unele antidepresive(maprotilen)

• Anticoagulante (derivaţi de cumarină şi indan)

• Viaminele D

• Inhibitorii anhidrazei carbonice

• Carbamazepina, Fenitoina

• Derivaţii xantinici (aminofilina, teofilina, cafeine)

UREIDE CICLICE



UREIDE CICLICEForme farmaceutice

DCI Forme farmaceutice Indicaţii Doze

Amobarbital

Instalare efect 60

minute

Durată efect 6-8 h

Amital comprimate a

200 mg

Amobarbital comprimate

a 100 mg

Hipnotic Oral: 65-200 mg la

culcare

Sedativ Oral: 50-300 mg divizat

în mai multe prize/zi

Fenobarbital

Instalare efect 60

minute

Durată efect 8-12 h

Gardenal comprimate a

10 mg şi 100 mg;

fiole 10% a 2 ml în

propilenglicol.

Hipnotic Oral: 100-320 mg la

culcare

Sedativ Oral: 30-120 mg în 2-3

prize.

Hiperbilirubinemie Oral: 30-60 mg de 3

ori/zi.

Ciclobarbital

Instalare efect 10-15

minute

Durată efect 3-6 h

Ciclobarbital

comprimate a 200 mg

sare de calciu

Hipnotic

Sedativ

200-400 mg cu 30’

înainte de culcare.

50-200 mg divizat

în 2-3 prize.

UREIDE CICLICE



UREIDE CICLICESpecialităţi - asocieri

• EXTRAVERAL comprimate: fenobarbital 20 mg şi extract valeriana80 mg;

• FASCONAL P comprimate: acid acetilsalicilic 200 mg, paracetamol200 mg, cafeină 25 mg, codeină 10 mg, fenobarbital 25 mg.

• DISTONOCALM comprimate: extract de belladona 0.25 mg, extractdin cornul secarei 0.30 mg, propranolol 15 mg, amital 25 mg.

• FR X oficializează monografia Compressi Phenobarbitali a 15 mg şi100 mg.

e a s ruc ur c m c –



e a s ruc ur c m c acţiune

(R5 şi R5’) • Poziţia 5 disubstituită

– Grupări favorabile:• Alchil

– Liniare: - CH2 – CH3

– Ramificate:

– Nesaturate: H2C=CH-CH2,

• Fenil

N

N

R 5

R 5'

R 1

X

O

O H

1

2

34

5

6

H3C CH (CH2)2

CH3

CH

CH3

CCH2C5

Relaţii structură chimică –



Relaţii structură chimică – acţiune

• N-metilarea poziţiei 1 sau 3

• Substituirea ambilor atomi de azot N

N

R 5R 5'

R 1

X

O

O H

1

234

5

6



BROMISOVAL



BROMISOVAL (BROMISOVALUM FRX)

2-Bromo-3-metil-butanoil-uree

H3C

CH CH CO NH CO NH2H3C

Br

Proprietăţi fizico-chimice • pulbere cristalină albă, fără miros, cu gust amar • p.t. 145-1530C

• solubilă în alcool, cloroform şi eter, greu solubilă în apă.Se păstrează la SEPARANDA.



BROMISOVAL

• Acţiune: – sedativ (instalare: 20-40‟; durată: 3-5h) – hipnotic şi anticonvulsivant – redus

• Indicaţii: – tulburări nevrotice, – stări de hiperexcitabilitate, – insomnii



• Reacţii adverse: – Ocazional: greaţă, cefalee, ameţeli – Utilizarea îndelungată: fenomene de bromism (depresie,

iritabilitate, erupţii cutanate). – Poate determina instalarea dependenţei

• Contraindicaţii: – intoleranţă la bromuri, – insuficienţă respiratorie, – insuficienţă cardiacă, renală, hepatică,

– sarcină

• Prudenţă: şoferi, persoanele astmatice.

BROMISOVAL



• Specialităţi: BROMOVAL comprimate a 300 mg. • Posologie:

– adulţi

• ca sedativ, câte un comprimat de 2-3 ori pe zi,• ca hipnotic doza este de 600-900 mg cu 30 de minute înainte de culcare.

– copii în funcţie de vârstă:

• 1-15 ani - 150-300 mg de 1-3 ori pe zi;

• 3 luni-1 an - 75 mg de 1-3 ori pe zi.

BROMISOVAL



GLUTETIMID

(GLUTETHIMIDUM FRX)

Proprietăţi fizice:

• pulbere cristalină albă, practic insolubilă în apă,• solubilă în cloroform, uşor solubilă în alcool,• p.t. 85-880C.Se păstrează la SEPARANDA.

O

C2H5

HO N

3-Etil, 3-fenil-piperidin-2,6-diona



GLUTETIMID

• Izomerul R(+) > izomerul S(-)

• În terapie se foloseşte însă racemicul

Metabolit inactivMetabolit activ

HO

OHCH3CH

OC2H5

H

O N N

O

H

O

DERIVAŢI DE FENOTIAZINĂ



DERIVAŢI DE FENOTIAZINĂ Hidrogenomaleat prometazina

• Specialităţi: ROMERGAN sirop 0.124%• Posologie: în funcţie de vârsta copilului se administrează ½-1

linguriţă, seara la culcare.

+

H

H

C COO-

COOHC

CH3

CH NH(CH3)2CH2

N

S

DERIVAŢI BENZODIAZEPINICI



DERIVAŢI BENZODIAZEPINICI Clasificare structurală

• 7-Nitroderivaţi şi 7-Cloroderivaţi

1,3-Dihidro-7-nitro-5-fenil-2H

1,4-benzodiazepin-2-ona

NITRAZEPAM

O2 N

N

N

OH

7-Cloro-1-[3-ciano-propril]-3-hidroxi-

5-(o-fluorofenil)-1,3-dihidro-2H-

1,4-benzodiazepin-2-ona

CINOLAZEPAM

CN

N

N

O

Cl

OH

F

(CH2)3




DERIVAŢI BENZODIAZEPINICI Clasificare structurală

• Derizaţi de imidazol

Cl

N

N

NH3C

F

MIDAZOLAM

8-Cloro-6-(o-fluorfenil)-1-metil-4H-

imidazo[1,5-a][1,4]-benzodiazepina




DERIVAŢI BENZODIAZEPINICI Indicaţii terapeutice

• Insomnie tranzitorie

• Insomnie pe perioade scurte

• Insomnie cronică

• Preanestezie




DERIVAŢI BENZODIAZEPINICI Specialităţi

DCI Denumire produs, forma

farmaceutică Posologie

Nitrazepam Nitrazepam comprimate a 2.5, 5, 10

mg

2.5-10 mg la

culcare Cinolazepa

m Gerodorm comprimate a 40 mg 40 mg la

culcare

Midazolam Dormicum comprimate a 7.5 mg;

Soluţie injectabilă a 1mg/ml – 5ml şi

5mg/ml – 1ml

7.5-15 mg la

culcare

- preanestezie




DERIVAŢI BENZODIAZEPINICI Precauţii la utilizare

• se administrează oral, • se prescriu cele mai mici doze eficiente,• durată de maxim 4 săptămâni

• O administrare îndelungată poate conduce la:

– apariţia dependenţei

• Atenţie în cazul: – pacienţilor vârstnici ½ din doza adultului), – conducătorilor auto, – pacienţilor cu insuficienţă respiratorie, – pacienţi cu farmacodependenţă în antecedente.




DERIVAŢI BENZODIAZEPINICIContraindicaţii

• gravide,

• miastenie,

• persoane care prezintă apnee în timpul somnului.

• Nu se asociază cu alcool, alte psihotrope, macrolide.

STRUCTURI VARIATE (hipnotice



STRUCTURI VARIATE (hipnoticeselective)

• ZOPICLON – Derivat pirazino-pirolidinic

• ZOLPIDEM

– Derivat imidazo-piridinic

• ZALEPLON

– Derivat pirazolo-pirimidinic

N

N

N

N

N

N

N N



ZOPICLON

• (±) Esterul acidului 4-metil-piperazinil-1-carboxilic cu 6-(5-cloro-piridin-2-il)-6,7-dihidro-7-hidroxi-5H-pirolo[3,4-b]-pirazin-5-ona

O

O

CH3CO

N

Cl

N N

N

N

N

1

2

4

5

6

7

5

1 4



ZOPICLON

• Proprietăţi fizice: – pulbere cristalină albă,

– greu solubilă în apă şi alcool, solubilă în tampon

fosfat.

• Indicaţii:

– Insomnii (la instalarea şi menţinerea somnului)



ZOPICLON

• Reacţii adverse: – uscăciunea gurii, arsuri la nivel digestiv, indigestii, creşterea

sau pierderea apetitului, – hipersalivaţie, stări de vomă, limbă încărcată, gust amar,

halenă – tulburări de vedere, dificultăţi de vorbire, – scăderea tonusului muscular, – somnolenţă, ameţeală, instabilitate, confuzii, halucinaţii

(vizuale, auditive), stări de nervozitate, iritabilitate, gândurisinucigaşe, tulburări de memorie

– tulburări de ritm cardiac, transpiraţii abundente, – produce fenomene amnezice, se impune un regim de 7-8

ore de somn, înainte de a începe activitatea.



ZOPICLON

• Contraindicaţii: – persoane care consumă băuturi alcoolice, – antecedente în utilizarea abuzivă a medicamentelor – persoane cu probleme respiratorii (emfizem, astm,

bronşite), – stări depresive, – miastenia gravis, – apnee în timpul somnului

– probleme hepatice sau/şi renale! Aceste contraindicaţii sunt valabile şi în cazul celorlalţi

reprezentanţi (Zaleplon, Zolpidem).



ZOPICLON

• Specialităţi: comprimate filmate a 7.5 mg - IMOVANE

• Sinonime: ZOPICLON, ZOPIMERCK.

• Posologie: – un comprimat seara la culcare.

– vârstnici: ½ de comprimat

– utilizarea de scurtă durată 1-2 zile, – la nevoie 1-2 săptămâni.



S-ZOPICLON

• Specialităţi: – LUNESTA comprimate a 1, 2 şi 3 mg.

• Posologie:

– 2 mg seara la culcare (3 mg). – persoanelor vârstnice: 1 mg (2 mg).

! Atenţie Nu este recomandată administrarea după o masăbogată în lipide creşte timpul necesar instalării efectului.

N

N

N

N N

N

Cl

O C CH3

O

O

H



ZOLPIDEM

N,N,-Dimetil-2-[6-metil-2-(4-metilfenil)imidazo[1,2-a]piridin-3il]acetamida


– p.t. 193-1970C, – sub formă de tartrat este solubilă în apă 23 mg/ml la 200C, soluţia

apoasă fiind stabilă într -un interval de pH de 1.5-7.4

N

N

CH3H3C

CH2 CON(CH3)2



ZOLPIDEM• Acţiune:

– sedativ-hipnotic,

• Indicaţii: insomnii ocazionale sau cronice.

• Reacţii adverse:

– somnolenţă, stări de ameţeală, confuzie,

– dureri de cap,

– greaţă, vomă



ZOLPIDEM

• Specialităţi: – comprimate a 10 mg - STILNOX, comprimate a 5 şi 10 mg - SANVAL.

– spray - ZOLPIMIST

• Sinonime: HYPNOGEN, ZOLPIDEM.

• Posologie : 10 mg seara la culcare ( vârstnici 1/2)



ZALEPLON


– insolubilă în apă, puţin solubilă în alcool

N

N N

CN

N

C2H5

C CH3

O

N-[3-(3-ciano-pirazolo[1,5-a]-pirimidin-7-il)-fenil]- N-etil-acetamida



ZALEPLON

• Indicaţii: – stări de insomnie cu probleme de adormire

– timp de acţiune de scurtă durată, T ½ fiind de o oră.

• Reacţii adverse: – dureri de cap,

– astenie, somnolenţă, ameţeală, amnezie anterogradă(riscul creşte cu creşterea dozei),

– halucinaţii, coşmar, psihoză, euforie la doze mari.

– o utilizare prelungită - dependenţă fizică şi psihică.



ZALEPLON

• Specialităţi: comprimate a 5 şi 10 mg - SONATA .

• Posologie:

– 10 mg la culcare

– în cazul vârstnicilor doza este de 5 mg

– durata tratamentului nu va depăşii 2 săptămâni.



BIOSINTEZA MELATONINEI

N-acetil transferaza

Melatonina

N-Acetil-serotonina5-Hidroxitriptamina (Serotonina, 5-HT)

L-5-HidroxitriptofanTriptofan

H

NHCH2H2C

N

H3CO

CO CH3

CH3CO

HO

N

H2C CH2 NH

HH

NH2CH2H2C

N

HO

HO

N

H2C CH NH2

COOH

H

Hidroxi-indolO-metiltransferaza

(5-HT-acetilaza)

Decarboxilaza pentru aminoacizicu nucleu aromatic

Triptofan hidroxilaza

H

COOH

NH2CHH2C

N



SEROTONINA ŞI DERIVAŢI

Serotonina (5-HT)

H

H2 N (CH2)2

N

OH

Melatonina

OCH3

N

(CH2)2HNCO

H

3C

(CH2)2 NHCO5C2 H

O

RamelteonCIRCADIN comprimate eliberare prelungită a 2 mg

AGONIŞTI AI MELATONINEI



ŞRAMELTEON

• (S)-N-[2-(1,6,7,8-Tetrahidro-2H-indeno[5,4-b]furan-8-il)etil]-propanamida

O

HH5C2 CO NH (CH2)2



RAMELTEON

• Acţiune:

– Agonist-selectivă pe receptorii melatoninei MT1 şi MT2

• Indicaţii: – tratarea insomniei - dificultate de adormire.

! Avantaj - Nu produc dependenţă sau tendinţa spre abuz.



RAMELTEON

• Reacţiile adverse: – cefalee, somnolenţă, stare de oboseală, ameţeală,

– greaţă,

– predispoziţie la infecţii respiratorii

– paradoxal - insomnie – administrarea pe termen lung poate determina creşterea

concentraţiei de prolactină.



RAMELTEON

• Interacţiuni medicamentoase: – CYP1A2 izoenzima implicată în metabolizarea

ramelteonului• Fluvoxamina - inhibă puternic activitatea CYP1A2

• Fenitoină, rifampicină - inductorii enzimatici

• Ketoconazol - inhibă CYP2C9

• Fluconazol – inhibă CYP3A4



DERIVAŢI AI



RAMELTEONULUI

• Ramelteon

• Tasimelteon

• Agomelatina(antidepresiv)

(CH2)2 NHCOH5C2 H

O

O

HNH5C2 CO

H3C CO NH (CH2)2

OCH3

ANXIOLITICE



ANXIETATEA - generalităţi

• Anxietatea: – insomnie,

– stare de nesiguranţă,

– nervozitate,

– dureri de cap, stomac,

– dispnee, tahicardie,

– transpiraţii etc.

• Forme ale anxietăţii: – anxietatea generalizată,

– atacurile de panică,

– stările de fobie socială,

– afecţiunea obsesiv-

compulsivă, – stări de stres post-traumatic

ANXIOLITICE



• Reduc:

– starea de tensiune psihică,

– anxietatea,

– reacţiile psihomotorii şi vegetative,

– echilibrează reacţiile emoţionale (efect ataractic - stare de calm şi

indiferenţă)

• Efectul anxiolitic + sedativ = ACŢIUNE HIPNOTICĂ

• Anxioliticele se utilizează în tratamentul:

– nevrozelor,

– afecţiunilor psihosomatice,

– asociat în psihoze.

ANXIOLITICE – Clasificare



În funcţie de structura chimică

• S. M. cu structură BENZODIAZEPINICĂ

• S. M. cu structură NON-BENZODIAZEPINICĂ

ANXIOLITICE



BENZODIAZEPINE – elemente

structurale N

N

+

N

N

+

N

N

12

34

a

bcd

e 3H-benzo[e]1,4-diazepina

cunoscut sub denumirea de

1,4 -Benzodiazepina

1 23e

4

12

34

6

5

a

b

c N

N1 2

345

3H-benzo[b]1,5-diazepina


1,5 -Benzodiazepina

2H-1,4-diazepina

6H-1,4-diazepina

4H-benzo[d]1,2-diazepina


1,2 -Benzodiazepina4

21

N

Nd

c b

a

6

21

6H-1,2-diazepina

+ N

N

ANXIOLITICE



BENZODIAZEPINE – elemente

structurale

3 2 N

23 1

N

N

N

43

21

N

N

N

N

N

Triazolo[4,3-a]-benzo-1,4-diazepinacunoscut sub denumirea de1,2,4-Triazolo-benzo-1,4-diazepina

a

N

N N

1 23

4

Imidazo[2,3-a]-benzo-1,4-diazepinacunoscut sub denumirea de1,3-Imidazo-benzo-1,4-diazepina

a b

N N

N

1

4

N

N1 234

Imidazo[3,4-a]-benzo-1,4-diazepina

43

21a

N

N

1234

N

ANXIOLITICE



BENZODIAZEPINE – Clasificare

structurală • Derivaţi de 7-Cloro-benzodiazepină

• DERIVAŢI DE DIAZEPINONĂ

– Derivaţi de 7-Cloro- sau 7-Bromo-benzodizepinonă

– Derivaţi de 7-Nitro-benzodizepinonă

– Derivaţi de 7-Cloro-benzodiazepinolonă

– Derivaţi de 7-Cloro-benzodiazepinon-4-carboxilici

• DERIVAŢI DE TRIAZOLO- ŞI IMIDAZO-1,4-BENZODIAZEPINE

• BENZODIAZEPINE CU STRUCTURI VARIATE

BENZODIAZEPINE



Derivaţi de 7-Cloro-benzodiazepină

• CLORDIAZEPOXID

– Libr ium , Napoton drajeuri a 5 mg, 10 mg – 7-Cloro-2-metilamino-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-

4-oxid

N

N

NHCH3

Cl

O-

+

C6H5

R 1 O



DERIVAŢI DE DIAZEPINONĂ

• Derivaţi de 7-Cloro- sau 7-Bromo-benzodizepinonă

N

D.C.I. şi specialităţi X R 1 R

2

DIAZEPAM (DIAZEPAMUM FRX) (Valium, Calmpose) comprimate

a 2 mg, 5 mg, 10 mg; fiole a 5 mg/ml de 2 ml ; soluţie rectală 5

mg/2.5 ml, 10 mg/2.5 ml

Cl CH3 C6H5

BROMAZEPAM

(Calmepam, Lexotanil) comprimate de 1.5 mg, 3 mg.Br H

TETRAZEPAM

(Myolastan, Relaxan comprimate filmate divizabile a 50 mg)Cl -CH3

R 2

X

N

N




• Derivaţi de 7-Cloro-benzodiazepinon-4-carboxilici – CLORAZEPAT sare dipotasică (Tranxene capsule a 5

mg, 10 mg, 20 mg)

R 1

N

N

O

Cl

COOK KOH.

BENZODIAZEPINE R 1

N

O



DERIVAŢI DE DIAZEPINONĂ • Derivaţi de 7-Nitro-benzodiazepinonă

D.C.I. şi specialităţi X R 1

NITRAZEPAM (Nitrazepamum FRX) comprimate a 2.5 mg şi 5 mg H H

CLONAZEPAM (Rivotril comprimate a 0.5 mg, 2 mg; fiole a 1 mg/2

ml).Cl H

FLUNITRAZEPAM (Nilium, Rohypnol, Roxypnol comprimate 1mg; 2 mg) F CH3

O2 N

X

N

N

BENZODIAZEPINEĂ

N

OR 1




• Derivaţi de 7-Cloro-benzodiazepinolonă

D.C.I. şi Specialităţi X R 1

OXAZEPAM comprimate a 10 mg. H H

LORAZEPAM (Anxiar, Lorans, Lorivan, Merlit

comprimate a 1 mg, 2 mg, 2.5 mg)

Cl H

CINOLAZEPAM (Gerodorma comprimate a 40

mg)

F (CH2)2CN

OH

Cl

N

N

X

BENZODIAZEPINE DERIVAŢI DE



TRIAZOLO-1,4-BENZODIAZEPINE

• ALPRAZOLAM

• Alprox, Frontin, Helex, Neurol, Prazolex, Xanax, Zolarem – comprimate a 0.25 mg, 0.50 mg, 1 mg;

– comprimate cu eliberare prelungită a 0.5 mg, 1 mg şi 2 mg, 3

mg

H3C

Cl N

N

N

N

BENZODIAZEPINE DERIVAŢI DEN



MIDAZOLAM

Comprimate a 7.5 mg, fiole a 1mg/ml-5ml, a 5mg/ml-1ml)

Dormicum, Fulsed

IMIDAZO-1,4-BENZODIAZEPINE H3C

N

N

N

F

Cl

BENZODIAZEPINE



CU STRUCTURI VARIATE

• Derivat de 1,4-Benzodiazepină

– MEDAZEPAM

• Comprimate sau capsule a 10 mg

– Ansilan, Rudotel

N

NCl

CH3

BENZODIAZEPINE CU STRUCTURI



VARIATE

• Derivat de 1,5-Benzodiazepin-2,4-diona (1) – CLOBAZAM (Frisium comprimate a 10 mg şi 20 mg)

• Derivat de 1,2-Benzodiazepina (2)

– TOFISOPAM (Grandaxin comprimate a 50 mg) CH3

Cl

N

N

O

O

OCH3

OCH3

C2H5

N

N

CH3

H3CO

H3CO

1 2

BENZODIAZEPINED i t d I id 1 4 b di i 5



Derivat de Imidazo-1,4-benzodiazepin-5-ona

• FLUMAZENIL

– fiole a 0.1 mg/ml de 5 şi 10 ml

• Anexate

COOC2H5

F

O CH3

N

N

N

BENZODIAZEPINE



Relaţii structură acţiune terapeutică

• CLORDIAZEPOXID

– funcţia N-oxid

– dubla legătură din poziţia 1-2, 4-5

! NU sunt indispensabile pentru activitate:- funcţia N-oxid

- dubla legătură 1-2

C6H5

+

O-

N

N

NHCH3

Cl

1 2

5 4

BENZODIAZEPINE



Relaţii structură acţiune (RSA)

• Modificări la nivelul ciclurilor – A

– B – C

– Introduceri de cicluri suplimentare pe latura 1,2

N

N

R 2

R 3

R'

R 7

R 1

1 2

3456

7

2'6'

R 1 = H, CH3, CH2 etc.

R 2 = 2H, O, S

R 3 = H, OH, COOH, COOR

R 7 = Cl, F, Br, NO2

R' = H, Cl, F

A B

C

BENZODIAZEPINE (RSA)



Modificări la nivelul ciclului A

nucleul A A

R 7

N

N

OR 1

X

BENZODIAZEPINE (RSA)M difi ă i l i l l i l l i A




• substituentul R7 este indispensabil:

– Cl, F, NO2, Br, CF3.

– Acţiunea se intensifică cu capacităţiielectronoatrăgătoare a substituentului.

• dacă R7: NO2 - hipnotice şi antiepileptice

– Flunitrazepam, Nitrazepam, Clonazepam

• Absenţa substituentului R7: efect

A

R 7

N

N

OR 1

X

BENZODIAZEPINE (RSA)M difi ă i l i l l i l l i A




• substituenţii donori de electroni

• puţin voluminoşi

• dispariţia acţiunii miorelaxante (Tofisopam)

• substituenţi suplimentari

• înlocuirea nucleului benzenic cu tiofen

• substituent electronodonor (Clotiazepam )

H3CO

3CO

CH3

N

N

C2H5

OCH3

OCH3

12

Cl

CH3

N

NS5C2

O

BENZODIAZEPINE (RSA)Modificări la nivelul ciclului B



Modificări la nivelul ciclului B

• hidrogenarea dublei legături 1-2:

• hidrogenarea dublei legături 4-5:

• R1 = CH3 R1 - voluminos

• R2 = O - funcţia lactamă (diazepinone)

• R2 = 2H: efectului sedativ şi hipnotic, cu păstrarea celui

anxiolitic (tranchilizant diurn Medazepam)

• Înlocuirea izosterică a O cu S nu este benefică

– selectivitate de legare faţă de complexul GABA-receptor BZD

R 3B5 4

21

X

R 1 O

N

NR 7

BENZODIAZEPINE (RSA)M difi ă i l i l l i l l i B

R 1 O




• Natura substituenţilor R3: – HIDROXIL

• mai polari

• produşi care urmează a fi glucuronidaţi şi apoi excretaţi,

• mai bine toleraţi de persoanele cu probleme hepatice

– HIDROGEN

• nepolari,

• timp de înjumătăţire mai lung,

• metabolizare oxidativă, la nivel hepatic.

ALCHIL:

R 3B5 4

21

X

N

NR 7

BENZODIAZEPINE (RSA)M difi ă i l i l l i l l i B

R 1 O

N




• Prezenţa unui substituent în poziţia 3 – carbon stereogenic - 2 enantiomeri

(racemici)

• 1-2 sau 1-5 benzodiazepinele

– anxiolitice – miorelaxant (Tofisopam, Clobazam)

R 3B5 4

21

X

N

NR 7

H3CO

3CO

CH3

N

N

C2H5

OCH3

OCH3

12

O

O N

NCl

CH3

1

5

BENZODIAZEPINE (RSA)M difi ă i l i l l i l l i C

R 1 O



Modificări la nivelul ciclului C

• Substituenţi pe ciclul C

– în poziţia 2‟ (orto) sau orto, orto (2‟, 6‟) şi sunt

– electronoatrăgători: F > Cl > H,

• Înlocuirea izosterică a nucleului benzenic:

– Piridinic: Bromazepam

• Hidrogenarea parţială a benzenului:

– ciclohexenil

• Miorelaxante Tetrazepam

NC

C

6' 2'

CX

N

NR 7

BENZODIAZEPINE (RSA)M difi ă i l i l l i l l i C

NCOOC



Modificări la nivelul ciclului C

• dispariţia ciclului C + nucleu imidazolic condensat înpoziţia 1-2

ANTAGONIST – Flumazenil

• antidot în intoxicaţiile cu benzodiazepine.

N

N

CH3O

F

COOC2H5

BENZODIAZEPINE (RSA)I t d d l li t



Introducere de nuclee suplimentare

• Anelare heterocicluri pe latura 1-2 a nucleuluiB: anxiolitic sedativ

B

MIDAZOLAM

H3C

N

N

N

F

Cl

ALPRAZOLM

H3C

Cl N

N

N

N

BENZODIAZEPINE (RSA)l li t



cu nuclee suplimentare

– Metabolizare

• 1. hidroxilarea grupărilor metil - activi, darsunt rapid conjugaţi şi eliminaţi

• 2. hidroxilarea poziţiei 3

– Nu este obligatorie prezenţa substituentuluiatrăgător de electroni din poziţia 7

B

MIDAZOLAM

H3C

N

N

N

F

Cl

3

Stereoselectivitatea benzodiazepinelorH



• Nucleul B (diazepinic): 2 conformaţii tip barcă.

• Afinitatea de legare faţă de receptori şi

acţiunea anxiolitică se datoreşte izomerului S.

• Enantiomerul S stabilizează conformaţia « a »

• enantiomerul R pe cea b.

• BZD, nu prezintă un centru chiral, excepţie,

cele substituite în poziţia 3.

• BZD-3-substituite - enantioselectivitate

– racemici (oxazepam, lorazepam,

R 7

B

C N

N

OR 1 H

H

H

R 1 O

C

B

R 7

N

N

a

b

BENZODIAZEPINEObţinerea DIAZEPAMULUI



Obţinerea DIAZEPAMULUI

R 7(3)

OCHO

CH2H2 N

(3)

OCHO

CH2H2 NR 7

(1)(3)

H O

H5C6

N

N

PyO

CHO

CH2+

H2 N(2)

CO

NH2

H5C6

CH3

O

H5C6

N

NCl

ICH3/HO-

Cl

N

N

H5C6

OH

(1) (1d)

BENZODIAZEPINEObţinerea NITRAZEPAMULUI



Obţinerea NITRAZEPAMULUI

H5C6

NH2

CO(2)

H2SO4/HNO3

CO

NH2

H5C6

O2 N

CO

CH2

+

O2 N

H5C6

NH

CO Br

Br

CH2

CO

Br

(2')

(11)

- HBr

N

N

H5C6

OH

(1n)

O2 NCO

NH

H5C6

O2 NCH2

CO

H2 N

NH3+

- HBr

- H2O

(12)

BENZODIAZEPINEP i ă i fi i hi i



Proprietăţi fizico-chimice

• sunt substanţe solide cristaline, albe, alb-gălbui(clordiazepoxid, clonazepam, flunitrazepam etc.)sau galbene (nitrazepam),

• insolubile în apă, solubile în alcool, uşor solubile îneter sau acetonă.

BENZODIAZEPINEProprietăţi farmacocinetice



Proprietăţi farmacocinetice

• Absorbţie orală bună – Compuşii 3-hidroxilaţi care au un caracter polar sunt

mai încet absorbiţi comparativ cu cei nepolari.

– Excepţie: CLORAZEPATUL • în primul rând decarboxilat în poziţia 3 şi apoi absorbit.

N

N

O

Cl

COOK

H

- CO2

BENZODIAZEPINEProprietăţi farmacocinetice



Proprietăţi farmacocinetice

• Se leagă intens de proteinele plasmatice

– ca atare cât şi sub forma metaboliţilor ,

• Proporţia de legare:

– 70% în cazul compuşilor polari (alprazolam)

– 99% în cazul celor cu lipofilicitate crescută (diazepam)

• Distribuţie bună la nivelul creierului şi în organele bine

vascularizate

BENZODIAZEPINESchema de metabolizare



Schema de metabolizareN

N

H5C6

Cl

NHCH3

O O

NH2

Cl

H5C6

N

N

N

N

H5C6

Cl

O

H OOH

Cl

H5C6

N

N

N

N

H5C6

Cl

H O

Clordiazepoxid N-Desmetilclordiazepoxid

DemoxepamN-Desmetildiazepam

Oxazepam

OH

OH N

N

OH5C6

Cl

OH

O

N

N

H O

Cl

OH

O

Cl

H5C6

NH2

N

COOH

9-Hidroxidemoxepam

4'-Hidroxidemoxepam

9-Hidroxidesoxidemoxepam

OH

Cl

H5C6

N

N

H O

4'-HidroxidesoxidemoxepamOH

Cl

OH N

N

Glucuronoconjugaţi

N

NCl

O

H5C6

H3C

BENZODIAZEPINEAcţiuni terapeutice



Acţiuni terapeutice

• Anxiolitică

• Sedativă

• Hipnotică – hipnoinductori

BENZODIAZEPINEAcţiuni terapeutice



Acţiuni terapeutice

• Miorelaxantă

• Anticonvulsivantă

• Antiemetică

BENZODIAZEPINEIndicaţii terapeutice



Indicaţii terapeutice

• Tratamentul anxietăţii





• Tratamentul alcoolismului – clordiazepoxid, clorazepat, diazepam, lorazepam.

• Anestezia generală, ca medicaţie adjuvantă:

– diazepamul, lorazepamul, midazolamul

• Explorării endoscopice, radiologice, cateterism cardiac

• Intervenţii stomatologice – diazepamul, administrat parenteral + anestezic local





• Tratamentul insomniilor

• Flurazepamul, Nitrazepamul, temazepamul,

triazolamul

• Lorazepamul

– ! Insuccesul tratamentului după 7-10 zile, necesită o altăabordare





• Tratamentul adjuvant al spasmelor de la nivelulmusculaturii scheletale

• Tetrazepamul, diazepamul şi uneori lorazepamul

• Tratamentul stărilor de greaţă sau a vomismentelor ce însoţesc chimioterapia antineoplazică

– lorazepamul





• Tratamentul unor dureri de cap de natură tensională – clordiazepoxid, diazepam, lorazepam

• Tratamentul tremurăturilor de natură senilă

– alprazolam, clordiazepoxid, diazepam, lorazepam

• Tratamentul adjuvant al tulburărilor psiho-somatice





• Tratamentul convulsiilor:• Diazepam, lorazepam administraţi parenteral

• Clonazepam

• Tratament asociat în unele afecţiuni patologice grave:

BENZODIAZEPINEAntidot

N

N

COOC2H5



Antidot

• Flumazenil

– antidot în intoxicaţii cu benzodiazepine sau altedeprimante ale SNC ce acţionează pe receptoriibenzodiazepinici.

– administrat exclusiv i.v.

– Indicaţii

N

CH3O

F

BENZODIAZEPINE- Reacţii adverse



• slăbiciune musculară,

• oboseală şi lipsă de concentrare, somnolenţă, stare ebrioasă,• tulburări de memorie (amnezie anterogradă),

• reacţii paradoxale (agresivitate, excitabilitate)

• administrara pe termen lung (peste 3 luni),

• doze crescute,

• persoane cu susceptibilitate crescută (alcoolici, toxicomani)

TOLERANŢĂ ŞI RISC DE DEPENDENŢĂ

• întreruperea tratamentului se face treptat – evitare abstinenţă

BENZODIAZEPINEReacţii adverse



Reacţii adverse

• Administrarea parenterală: – apnee,

– hipotensiune, bradicardie şi stop cardiac

– Diazepamul:

• tuse, deprimare respiratorie, dispnee, hiperventilaţie,laringospasm, dureri în gât şi la nivelul pieptului.

• BZD + anestezice generale, barbiturice, alcool

HIPOTENSIUNE ŞI SLĂBICIUNE MUSCULARĂ

BENZODIAZEPINEPrecauţii



Precauţii

• persoane vârstnice,

• copii mici,

• pacienţii slăbiţi,• insuficienţă hepatică, renală,

• conducătorilor auto, mecanici, instructori,

• persoane cu farmacodependenţă sau alergice,

• prezintă sensibiliate încrucişată,

BENZODIAZEPINE



• Terapia cu BZD se realizează: – cu doze minime eficiente

– pe perioade scurte de timp (1-10 săptămâni)

BENZODIAZEPINEContraindicaţii



Contraindicaţii

• insuficienţă respiratorie,

• miastenie,

• apneea din timpul somnului,• sarcină (în special în primul trimestru) şi alăptare

BENZODIAZEPINEInteracţiuni medicamentoase



Interacţiuni medicamentoase

• Alcoolul, deprimante ale SNC: dozelor ambelor componente

• Analgezicele opioide: cu 1/3

• cimetidina,

• contraceptivele orale ce conţin estrogeni,• disulfiramul,• eritromicina,• izoniazida,• omeprazolul

– oxazepamul, lorazepamul, temazepamul sunt mai puţin afectate.

Metabolismul BZDEliminarea

BENZODIAZEPINEInteracţiuni medicamentoase



Interacţiuni medicamentoase

• Clozapinul – deprimare respiratorie – întreruperea tratamentului cu BZD cu o săptămână înaintea administrării clozapinului

• Levodopa la asociere cu BZD îşi pierde din efectulantiparkinsonian

• Scopolamina - accentuarea sedării şi creşte incidenţahalucinaţiilor,

• Zidovudinul – BZD cresc toxicitatea antiviralului

Inhibă glucuronoconjugarea hepatică şi scade eliminarea.

ANXIOLITICE NON-BENZODIAZEPINICE



BENZODIAZEPINICE

Reprezentanţi • Derivaţi difenil-metanici: HIDROXIZIN

• Esteri carbamici: MEPROBAMAT • Derivaţi spiranici: BUSPIRONA

DERIVAŢI DIFENIL-METANICI HIDROXIZIN



HIDROXIZIN

N-(p-Cloro-benzhidril)-N‟-(2-hidroxi-etoxi-etil)-piperazina

• Proprietăţi fizico-chimice – caracter bazic, formează săruri cu acizii – diclorhidratul de hidroxizin

• pulbere cristalină, albă,

• cu gust amar,• solubilă în apă, soluţiile sunt instabile în prezenţa luminii • p.t 1390C

Cl

N N CH2 CH2 O CH2 CH2 OHCH

H H

2Cl-+ + .

HIDROXIZIN • Indicat în:



• Acţiune: – anxiolitic, sedativ,

– antialergic (anti H1),

– anticolinergic,

– antiemetic,

– miorelaxant

– anxietate, insomnii de origine anxioasă,

– adjuvant în dureri cu componentăanxioasă,

– vomă de cauze diverse,

– urticarie, dermatite alergice cucomponentă psihică,

– distonii neurovegetative,

– tulburări din perioada de climacteriu,

– sindrom Méniere,

– alcoolism (inclusiv sindrom deabstinenţă),

– premedicaţie în anestezia generală.

HIDROXIZIN




– somnolenţă, ameţeală,scăderea atenţiei,

– hipotensiune,

– efecte de tip atropinic.


– sarcină, alăptare,

– epilepsie,

– glaucom

– vârstnici

• Specialităţi:

– HIDROXIZIN comprimate a 25mg,

– ATARAX sirop a 10 mg/5ml,flacon a 200 ml, fiole a 100mg/2ml,

– CALMOGEN capsule (asociere).

• Posologie:

– oral, la adulţi şi copii peste 8 ani:

25 mg de 1-3 ori pe zi, – copii sub 8 ani: 12.5-25 mg/zi

divizat în 1-3 prize;

– în angioedem 25-50 mg la 6 ore.

ESTERI CARBAMICIMEPROBAMAT (MEPROBAMATUM



(FRX)

• Proprietăţi fizico-chimice

– pulbere cristalină sau amorfă, – albă, cu gust amar,

– uşor solubilă în acetonă şi alcool, solubilă în cloroform,

– greu solubilă în apă,

– se dizolvă în soluţii de hidroxizi alcalini, – p.t. este de 103-1070C,

– se păstrează la SEPARANDA.

CH2 O CO NH2H7C3

NH2COOCH2

CH3C 2,2-Bis-(carbamoil-oximetil)-pentan

MEPROBAMAT



• Acţiune

– anxiolitic,

– miorelaxant,

– în doze mari şi

hipnotic,

– inductor enzimatic.

• Indicat în:

– stări de anxietate,

– delirium tremens,

– contracturi musculare

dureroase

MEPROBAMAT



• Reacţiile adverse:

– somnolenţă, – anorexie, vomă, diaree,

– cefalee,

– hipotensiune ortostatică,

– fenomene alergice,

– trombocitopenie.

– toleranţă şi dependenţă

– toxicitate hepatică >>BZD

• Contraindicaţii: – sarcină, alăptare,

– epilepsie,

– miastenia gravis,

– psihoze acute, – insufucienţă hepatică,

– asociere cu alcool,

– la copii sub 3 ani.

MEPROBAMAT• Interacţiuni medicamentoase



• Interacţiuni medicamentoase – efectul inductor enzimatic al meprobamatului

impune monitorizarea dozelor la asocierea cu:• antibiotice,• anticoagulante

• contraceptive orale

• Specialităţi: MEPROBAMAT comprimate a 400mg • Posologie:

– oral, adulţi - 1-3 comprimate/zi, – copii 3-7 ani - 100-200 mg/zi, – copii 7-15 ani - 200-400 mg/zi.

DERIVAŢI DE ARIL-PIPERAZINĂ BUSPIRONA



8-[4-[4-(2-pirimidinil)-1-piperazinil]-butil]-8-azaspiro[4,5]-decan-7,9-diona

• Proprietăţi fizice:

– pulbere cristalină albă,

– sub formă de clorhidrat este solubilă în apă.

N N N

N

N(CH2)4

O

O

BUSPIRONA - Proprietăţifarmacocinetice• Absoarbţie rapidă - orală



ţ p

• Suferă intens efectul primului pasaj hepatic

• Picul plasmatic (nemodificat), este scăzut, apare după 40-90 de minute• În administrări repetate, doza terapeutică este atinsă după 2 zile.

• Se leagă intens de proteinele plasmatice (95%),

• T ½ variază în limite largi (2-11 ore).

• Se metabolizează – prin oxidare compuşi hidroxilaţi

– 1-pirimidinil-piperazina (1-PP) este activ,

• Are un pic plasmatic mare,

• T ½ este dublu faţă de buspirona

• Se elimină renal. N

N

N N

BUSPIRONA• Acţiune:



Acţiune:

– anxiolitic, efectul se instalează lent - 2-4 săptămâni • Indicaţii:

– anxietatea cronică,

– terapia stărilor de panică,

– cure de dezintoxicare:

• tutun,

• cocaină,

• amfetamină,

• heroină.

• Nu prezintă efecte anticonvulsivante sau miorelaxante.

BUSPIRONA

Reacţii adverse:



• Reacţii adverse: – cefalee,

– stări de ameţeală, oboseală, scăderea capacităţii de concentrare,

– coşmar, stări de nelinişte,

– tremor, tulburări de mişcare,

– creşteri ale TA,

– tulburări sexuale, – greaţă.

• Contraindicaţii: – pacienţi cu afectare severă la nivel hepatic sau renal,

– sarcină, alăptare,

– copii.

BUSPIRONA

Reacţii adverse:




– cefalee, – stări de ameţeală, oboseală,

– scăderea capacităţii de concentrare,

– coşmar, stări de nelinişte,

– tremor, tulburări de mişcare, – creşteri ale TA,

– tulburări sexuale,

– greaţă. • Contraindicaţii:

– afectare severă hepatică, renală,

– sarcină, alăptare, – copii.

BUSPIRONA• Interacţiuni medicamentoase:



• Interacţiuni medicamentoase: – IMAO, ISRS (Fluvoxamina) - pericol crize hipertensive

– Alcool - potenţare efect deprimant SNC,

– Alimentele cresc biodisponibilitatea buspironei - consecutivreducerii efectului primului pasaj hepatic,

– Sucul de grapefruit (inhibitor enzimatic) determină o

creştere a concentraţiei plasmatice de buspironă.

• Trecerea de la terapia cu BZD la Buspironăimpune: – o reducere progresivă a dozei de benzodiazepină

– pauză de câteva zile între cele două tipuri demedicamente



• Substanţe medicamentoase care controleazăstările mentale perturbate.

• Denumire: –Neuroleptice:

• tip neurologic (sindrom parkinsonian, dischinezie

tardivă, etc.) –Tranchilizante majore:

• diferenţiere de anxiolitice (tranchilizante minore)



• Terapia cu antipsihotice:

–caracter simptomatic şi mai puţin curativ.

• În psihozele endogene:

– tratament de lungă durată• Scop:

– remisia simptomelor

– prevenirea recăderilor .

• Îmbunătăţirea stării de sănătate a pacienţilor aparedupă 6-8 săptămâni.



• Terapia de întreţinere se opune recăderilor

– 20% pacienţi aflaţi sub tratament – 60-80% la cei netrataţ i

• Tratament cel puţin 12 luni după remisie.

• În caz de episoade acute multiple - 5 ani.

• Terapie continuă, cu doze minime eficiente în:

– decompensări repetate,

– comportament violent sau suicidal



• Dependent de: – răspunsul faţă de diferiţi neurotransmiţători,

– capacitatea de a fi eficienţi în:

• simptomele pozitive sau/şi negative:

• ANTIPSIHOTICE TIPICE

• ANTIPSIHOTICE ATIPICE



• Afinitatea de legare pe receptorii D2 se corelează cu:

– intensitatea activităţii, – reacţiile adverse (sindrom extrapiramidal...)

• Reprezentaţii cu acţiune ANTIPSIHOTICĂ SCĂZUTĂ

• specificitate redusă pe receptorii D2,

• sedare (anti H1),

• efecte de tip atropinic (anti M),

• hipotensiune ortostatică, tahicardie reflexă (alfa-1 adrenolitic)

• Reprezentanţi cu acţiune ANTIPSIHOTICĂ INTENSĂ (haloperidolul ):

• efecte extrapiram idale intens e

– blocarea neselectivă a receptorilor D2



• afinitate relativ scăzută faţă de receptorii dopaminergici (D2)

• sunt antagonişti parţiali ai receptorilor D2 (modulatori aiacestora)

• afinitate crescută pentru receptorii serotoninergici (5-HT2A).



• 1 Antipsihotice triciclice

• 2 Antipsihotice butirofenonice

• 3 Antipsihotice difenil-butil-piperidinice

• 4 Antipsihotice benzamidice

• 5 Antipsihotice cu structuri variate



În functie de natura heterociclului central, se pot clasifica în:

• FENOTIAZINE (ciclul central - 6 atomi, cu sulf şi azot)

• TIOXANTENE (ciclul central 6 atomi, unul fiind sulf )

• COMPUŞI TRICICLICI (ciclul central - 7 atomi)

Y

X

Y

X



• Structura chimică - la bază sistem triciclic - dibenzo-1,4-

tiazinic = fenotiazinic

- poziţia 2 este substituită (R2),

- poziţia substituită cu o catenă laterală bazică (propil minică)

S

N N

S

+ +

H H

210



• Derivaţi dimetil-amino-propilici

DCI R 2

1.Clorpromazina(clorhidrat)

Cl

2. Metoxipromazina

(maleat)

OCH3

3. Acepromazina(maleat)

CO – CH3

4. Triflupromazina

(clorhidrat)

CF3

N

S

R 2

CH2 CH2 CH2 N(CH3)2



• Derivaţi dimetil-amino-propilici – catena ramificată

DCI R 2

1.Alimemazina (tartrat) H

2. Levomepromazina

(maleat)

OCH3

3. Etimemazina

(clorhidrat)

C2H5

4. Cymemazina

(clorhidrat)

CN

N

S

R 2

CH2 CH CH2 N(CH3)2

CH3



• Derivaţi propil-piperidinici

DCI R 2 R’ 1.Perimetazina (catena propil

aminică ramificată)

OCH3 OH

2. Propericiazina CN OH

3. Pipotiazina SO2N(CH3)2 (CH2)2OH

R'CH2 NCH2CH2

R 2N

S



• Derivaţi propil-piperidinici

N

CH3

CHCH2

R 2N

S

O

SCH3

DCI R2

Tioridazina SCH3

Mesoridazina



• Derivaţi propil-piperazinici

DCI R2 R’

Proclorperazina Cl CH3

Trifluoperazina CF3 CH3

Tioperazina SO2N(CH3)2 CH3 Perfenazina Cl (CH2)2OH

Flufenazina CF3 (CH2)2OH

Tietilperazina SC2H5 (CH2)2OH

R'CH2 N NCH2CH2

R 2N

S



Sinteza compuşilor fenotiazinici comportă 3 etape:

1. Obţinerea nucleului fenotiazinic 2. Obţinerea lanţului aminopropil

3. Fixarea catenei pe ciclul fenotiazinic



1.a. prin tionarea difenilaminei în prezenţa urmelor de iod,1.b. prin ciclizarea unei sulfuri de difenil, substituite în mod favorabil

NH

HH

S2/I2

N

S

H

Difenilamina

Fenotiazina

- H2S

S

ZH2 N

Sulfura de difenil

- HZ



H N

H H

R 2

R 2HH

NH

S2

H N

S

N

S

H

R 2

R 2

/I2/t0

/I2/t0

S2

Izomer majoritar

Izomer minoritar

- Se obţine în cantitate redusă şi un produs substituit în poziţia 4.

- Compusul substituit în poziţia 2 se separa prin recristalizare fracţionată.



Obţinerea lanţului aminopropilic nesubstituit (1):

Clorura de alil

(1)

CH2 N(CH3)2

CH2

CH2Cl

- HBr

+ HN(CH3)2

CH2Cl

CH2

CH2Br

+ HBr

CH2

CH

CH2Cl



Obţinerea lanţului aminopropilic substituit (2)

LiAlH4CH3

CH2OH

C

CH2

H

N(CH3)2

Esterul etilic al acidului

2-metil-propenoic

(2)

N(CH3)2

H

CH2

C

COOC2H5

CH3+ HN(CH3)2CH3

COOC2H5

C

CH2

SOCl2

N(CH3)2

H

CH2

C

CH2Cl

CH3



- NaCl R 2 N

S

Na

- NH3

CH3

CH2 C CH2H

N(CH3)2

N

S

R 2 NaNH2R 2

H N

S

R 2 N

S

Na

+

N(CH3)2

H

CH2

C

CH2Cl

CH3

lid i t li lb l ă î t t



• solide, cristaline, albe, se colorează uşor în contact cu

aerul.• puţin solubile în apă, solubile în alcool şi solvenţi nepolari

• se descompun la încălzire, p.t.nu sunt nete.

• se utilizează sub formă de săruri:

– substanţe cristaline albe, foarte sensibile la lumină,colorându-se repede sub acţiunea acesteia, în slab roz saalbastru.

– sunt solubile în apă.

• Prezintă spectre UV caracteristice.

t il i i ifi tă t t t i

R R



- Caracter bazic

- Dozare cu acid pecloric

- la pH-ul fiziologic sunt protonaţi

R 2

R''

R' NCH

2CHCH

2

N

S

H

H N

S

CH2 CH CH2

R

R 2

N N

R 2

R

CHCH2

N

S

H R"

N N

R 2

R

CH2CHCH2

N

S

H

R"

H



2Cl-

HH N

S

CH2 CH2 CH2 N N

CF3

CH2 CH2 OH

Flufenazina diclorhidrat

+ 2 HCl

Flufenazina

OHCH2CH2

CF3

N NCH2CH2CH2

N

S

Prezenţa grupării hidroxil terminale - esteri cu acizii graşisuperiori



superiori

– pro-medicamente

• mai lipofile

• prezintă o acţiune prelungită (depot),

• administrarea ambulator, i.m. profund:

• enantaţii - o dată la 1-2 săptămâni,

• decanoaţii la 2-3 săptămâni

Esteraze

OC-C9H19

N

S

CH2 CH2 CH2 N N

CF3

CH2 CH2 O

Flufenazina decanoat

Flufenazina

OHCH2CH2

CF3

N NCH2CH2CH2

N

S

Dependentă de:

• vârstă



R

R R

R 2R 2

O

HO

R 2

/O/

/O/

N

S

H

N

S

N

S

R 2

N

S

O

• vârstă

• sex• calea de administrare



• Asupupra sis temului nervos central

• Asup ra sis temului nervos vegetat iv

• Asup ra sis temului endocr in

• Efect antipsihotic



– Reduc halucinaţiile, delirul, stările maniacale

• blocare receptori dopaminergici D2 de la nivel limbic

• Efect sedativ

– stare de indiferenţă psihomotorie şi emoţională

• Efect hipotermizant

• inhibarea centrului termoreglator şi al vasodilataţie periferică

• Efect antivomitiv

• blocarea R. dopaminergici din zona chemoreceptoare a vomei

• Efect extrapiramidal

• prin blocarea receptorilor dopaminergici D2 din striatum



• Efecte anticolinergice

– uscăciunea gurii,

– cicloplegie,

– constipaţie,

– micţiune dificilă.

• Efecte α1-adrenolitice

– hipotensiuneortostatica,

– congestie nazala.



Î ihi t i



• În psihiatrie:

– tratamentul simptomatic al episoadelor acute şi cronice de schizofrenie

• calmează şi stabilizează:

– stările emoţionale, delirante, halucinatorii,

– crizele de excitaţie maniacală,

– nevrozele obsesive, coreea,

– stările de tip autistic.

– în manifestările de abstinenţă: curele de dezintoxicare: persoanele de pendentela alcool sau droguri

– Cei mai utilizaţi sunt derivaţii cu catenă:

• propil-piperazinică şi

• propil-piperidinică.



• În medicina internă: – în stările de anxietate şi iritabilitate (cancer, zoster ).

– în doze reduse – antivomitive:

• în voma produsă de substanţe chimice şi medicamente(opioide, glicozide cardiotonice, AG)

– în răul de mişcare – mecanism anticolinergic.

• cu catenă dimetil-propil-aminică

– clorpromazina, levomepromazina

• derivaţi propil-piperazinici

– proclorperazina, t iet i lperazina, trifluoperazina,

perfenazina



• În anesteziologie

– în neuroleptanalgezie, asociat cu un derivat morfinic

sau/şi un spasmolitic. – pentru menţinerea hipotermiei controlate.



• tulburări psihice:

– sedare, astenie, lentoare psihica, stări confuzionale

• începerea tratamentului, în mod gradat apare toleranţa; • hipotensiunea ortostatica,

• tulburările de tip atropinic,

• tulburari endocrine: – inhibarea ovulatiei, amenoree, galactoree, creştere în

greutate



• manifestările extrapiramidale (30-50%) - propil-piperazinici.

– distonia acută (grimase, torticolis, crize oculogire) apare înprima săptămână de tratament,

– akatisia (stare de nelinişte şi disconfort) apare în primele 8 săptămâni de terapie,

– efecte de tip Parkinson (bradikinezie, rigiditate, tremor,

mina feţei apare ca o mască) apar în primele 4 săptămâni

• Reduse de: TRIHEXIFENIDIL, BIPERIDIL,

– diskinezia tardivă (mişcări repetate stereotipice la nivelul



• icter colestatic (clorpromazina),

• alergii: reacţii cutanate de tip dermatologic în primele 8săp.

• fotosensibilizare: în special la persoanele cu ten deschis,

• pigmentarea retinei (retinopatie pigmentară – tioridazina),

• discrazia sanguină moderată (leucocitoză, leucopenie,euzinofilie)

• convulsii, prin scăderea pragului de excitabilitate,

• sindromul hipertermic malign (catatonie, tremor, febrăfoarte crescută, puls slab până la şoc ):




– glaucom, – retenţie urinară,

– hipersensibilitate cunoscută la fenotiazine,

– porfirie precum şi în sarcină.

• Precauţii:

– subiecţii vârstnici, epileptici, cu insuficienţă renală sau/şihepatică, boli cardiovasculare, diabet;

– se va evitat consumul de băuturi alcoolice, – stări febrile inexplicabile,

– asocierea fenotiazinelor neuroleptice cu deprimante SNC:

• hipnotice, analgezice morfinomimetice, anxiolitice



Acţiunea

antipsihotică

derivaţi de propil-piperazină > derivaţi de

propil-piperidină > derivaţi dimetil-amino-

propilici

Frecvenţa

sindromului

extrapiramidal

derivaţi de propil-piperazină > derivaţi de

propil-piperidină > derivaţi dimetil-amino-

propilici

Sedare derivaţi dimetil-amino-propilici ≈ derivaţi

de propil - piperidină > derivaţi de propil-

piperazină

Hipotensiune derivaţi dimetil-amino-propilici > derivaţi

de propil - piperidină > derivaţi de propil-

piperazină



• Catena din poziţia 10 • Natura chimică şi poziţia substituentului R2

10987 6 5 4 3

21 R 2

R''

R'R

NCH2CHCH2

N

S

CH CH CH N

R R'



• Catena din poziţia 10

– 3 atomi de carbon şi un atom de azot (catenă amino-propil) – f uncţia amino terminală este întotdeauna terţiară

– catena poate să fie liniară sau ramificată

• ramificare realizată cu un substituent voluminos (fenil) sauatrăgător de electroni, efectul antipsihotic

N

S

CH2 CH CH2 N

R''

R 21 2

345678

9 10

R



• Catena din poziţia 10

– Ramificarea catenei:

• activitatea antipsihotica

• efectul sedativ

• apar doi izomeri optici, cel mai activ este cel levogir

– LEVOMEPROMAZINA

1098

7 6 5 4 3

21 R 2

R''R'

R

NCH2CHCH2

N

S

D ă t t il R’ i R” CH2 CH CH2 N

R R'

R''



După natura resturilor R’ şi R”:

• Derivaţi dimetil-amino-propilici

• Derivaţi propil-piperidinici R: CH3

R: CH3, CH2-CH2-OH

N

S

CH2 CH CH2 NR''

R 21 2

345678

9 10

CH3

CH3

R

NCH2CHCH2

R CH2CH2CH2 N CH2 CH2

N

R

sau

CH2CH2CH2 N N

• Substituentul R2: N

CH2 CH CH2 N

R R'

R''



– Indispensabil,

– influenţ ează intensitatea acţiunii antipsihotice,

– preferabil electronoatragător, cu e- neparticipanţi:

• Cl, CF3, SO2N(CH3)2, COCH3

• eficienţa creşte în ordinea: SO2NR2 > CF3 > COCH3 > Cl

– R2 electronodonor (OCH3, SC2H5):

• efectul antipsihotic

• efect antiemetic bun (Tietilperazina, Levomepromazina)

S

R 21 2

34567

8 9 10



• Substituentul R2 – Favorabilă prezenţa în poziţia 2,

– R2 în poziţia 3:

• Efect << comparativ cu poziţia 2

• Efectul > comparativ cu nucleului fenotiazinic nesubstituit,

– R2 în poziţiile 1 sau 4 sunt defavorabile

....H..Cl

N

N

S

NR



• Forma spaţială - pliată

• Atomul de S - în poziţie analogă cu HO dinpoziţia 3 a dopaminei – loc de legare cu

receptorul

S

1450C

R 2

....H..Cl

N

N

S

3

H

H N

HO

HODopamina

DCI Si i S i li ă i P l i



DCI Sinonime Specialităţi Posologie

mg/zi

Clorpromazina Plegomazin Fiole a 5 mg/ml i.m. 75 –

150-600

Levomepromazina Nozinan Comprimate a 25mg;

Fiole a 25 mg/ml

p.o. 25 – 100 -300

i.m., i.v.

Tioridazina Melleril Drajeuri a 5 şi 50

mg

p.o. 20 - 40

-100 – 200

Proclorperazina Emetiral,

Tementil

Drajeuri a 5 mg,

Soluţie uz intern

4%,

Supozitoare a 5 mg

p.o. 15 – 30

50 - 250



• sunt analogi structurali ai fenotiazinelor• azotul heterociclic este înlocuit cu un atom de carbon

• se leagă de catena bazică printr -o dublă legătură

• existenţa dublei legături izomeri geometrici

– izomerul Z este activ

C

S

CH CH2 CH2 N

R 2

R

R'



• sunt substanţe solide, cristaline, albe sau uşor colorate,

• sensibile la lumină, uşor oxidabile,

• au caracter bazic imprimat de atomii de azot din catenapropilaminică.

R'

R

R 2

NCH2CH2CH

S

S

CH CH2 CH2

R 2

R



N N CH2 CH2 OH

N N CH3

DCI Sinonime R 2 R

Clorprotixe

n

Taractan Cl N(CH3)2

Flupentixol Fluanxol CF3

Zuclopentixol

Clopixol Cl

Tiotixen Navane,Mylan

SO2N(CH3)

2

CH2CH2CH N N CH2 CH2OH



• antipsihotic polivalent indicat în psihoze maniaco-depresive• utilizat sub formă de racemic, în soluţiile buvabile,

• sub forma izomerlui Z, în Flupentixol retard (soluţie uleioasăinjectabilă ce conţine decanoat de flupentixol).

• Specialităţi: FLUANXOL DEPOT fiole a 20 mg flupentixol/ml,

– se administrează i.m. profund 20-40 mg/ 2-4 săptămâni.

S

CF3

CH2CH2CH

S

N N CH2 CH2OH

Cl



• Indicat în schizofrenie - asociate cu agitaţie şi agresivitate,

• folosit sub forma diasteroizomerului Z, Zuclopentixol,

• gruparea hidroxil poate fi esterificată cu:

– acidul acetic (semiprelungire a efectului)

– acidul decanoic, condiţionat sub formă de soluţie uleioasă

(conduce la preparate retard).

S



• Specialităţi: Clopixol (zuclopentixol):

– comprimate a 2 mg, 10 mg, 25 mg,

– soluţie buvabilă a 20 mg/ml, flacon de 20 ml

– soluţie injectabilă a 10mg/ml şi 50 mg/ml, fiole de 1 ml;

– CLOPIXOL DEPOT soluţie injectabilă a 200 mg/ml –

fiole de 1 ml.

• Prezintă o structura triciclica de tip 6-7-6:

118

5

X

Y 2



p

– două nuclee benzenice – un heterociclu central de 7 atomi

– Moleculele nu sunt plane, ci pliate sub un unghi deaproximativ 120-1230.

• În funcţie de natura heterociclului central:

– Dibenzo-oxazepine (X = O, Y = N)

– Dibenzo-diazepine (X = Y = N)

– Benzo-tieno-diazepine (X = Y = N) – Dibenzo-tiazepine (X = S, Y = N)

– Dibenzo-tiepine (X = S, Y = CH)

ANTIPSIHOTICE

Dibenzo-diazepine - CLOZAPINA



8-Cloro-11-(4’-metil-piperazin-1-il)-5H-dibenzo[b,e][1,4]-diazepina

- primul reprezentant din grupul antipsihoticelor atipice

H

Cl

CH3

N

N

N

N

5

811

• Acţiune: H

Cl

CH3

N

N

N

N

5

811



– antagonist pe receptorii: D1,2,4,5-HT2A, adrenergici şi colinergici.• Indicaţii:

– terapia simptomelor pozitive şi negative din schizofrenie

• numai în formele rezistente de schizofrenie,

• care nu au răspuns favorabil la un tratament cu cel puţin altedouă antipsihotice.

• Rezultate bune:

– psihozele pacienţilor vârstnici cu demenţă senilă, – a celor induse de L-DOPA la pacienţii cu Parkinson,

– în tratamentul afecţiunilor bipolare.

• o reducere a riscului de suicid

• Agranulocitoza (1%)



• Agranulocitoza (1%)

• creşteri în greutate,

• modificarea profilului lipidic (hipercolesterolemieişi/sau hipertrigliciridemiei)

• hiperglicemie – monitorizare - se întrerupe tratamentulsau se administrează un antidiabetic

• sedare,

• hipersalivaţie,

• tahicardie, hipo- sau hipertensiune,

• constipaţie,

CLOZAPINAContraindicaţii



• NU se asociază cu:

– alte deprimante ale SNC,

– medicamente hematodepresoare,

• NU se va administra pacienţilor cu ocluzie intestinală,

• se IMPUN precauţii la administrarea celor cu demenţăsenilă (s-au înregistrat numeroase decese).

• Se metabolizează prin intermediul izoenzimelor:



–CYP1A2• Inhibitorii: fluvoxamina, sucul de grapefruit

• Inductor : fumul de ţigară

–CYP2D6

• Inhibitori: fluoxetina, paroxetina, sertralina în doze mari

–CYP3A4• Inhibitori: eritromicina şi alte macrolide, conazolii şi alte

antifungice şi inhibitori ai proteazei,

• Inductori: barbiturice, carbamazepina, fenitoina,glucocorticoizii

• Se impune monitorizarea dozelor în caz de asocieri

• Citalopramul - nu se va asocia cu clozapina - determină



• Comprimate a 25 mg şi 100 mg

– LEPONEX

– CLOZAPIN SANDOZ

– Atenţie! terapia se face sub stricta monitorizare aefectelor:

• antipsihotice• a tabloului sanguin



2-Cloro-11-(2-dimetilamino-etoxi)-dibenzo[b,f]-tiepina

Cl

CH3

CH3

N(CH2)2O

C

S

H2



• Acţiune antagonistă pe receptorii: – Dopaminergici D1, D2,

– Serotoninergici 5-HT,

– alfa-1 adrenergici, – M1 muscarinici

– H1 histaminergici

• Indicaţii: – în terapia schizofreniei



• Specialităţi: comprimate a 25 mg, 50 mg, 100 mg

– ZOLEPTIL

• Posologie: – 25-100 mg de trei ori pe zi;

– în cazul persoanelor vârstnice nu se va depăşii dozade 150 mg pe zi.



• Heterociclului central conferă moleculei carater lipofil.• Acţiunea antipsihotică şi Intensitatea efectuluiinfluenţate de:

• natura substituentului din poziţia 11

118 2

R 11

R 8 R 2Y

X

X: N, O, S

Y: CH, N

R 11:

118 2

R 11

R8 R2

YN N R 4

O (CH) OH



• favorabil nucleul piperazinic - substituit în poziţia 4

– R4 = CH3

– R4 catenă etoxi-etanolică (Quetiapina):

» acţiunea antipsihotică

» afinitatea faţă de receptorii dopaminergici

– R4 este hidrogen activitatea antipsihotică

– R4 lanţ aminoalchilic, fenilic (substituit sau nu)

• catenă amino-alcoolică (Zotepin): efectul antipsihotic

R 8 R 2

X

R 4: H, CH3, -(CH)n- O- (CH)

nOH

R 11: O (CH2)2 N(CH3)2

R11

YR 2R 8

R 11

2811



• Poziţiile 2 sau 8 pot sau nu să fie substituite: – favorabile grupările atrăgătoare de electroni

• Cl – Clozapina, Loxapina- favorabilă interacţiunea cureceptorii

• Unul dintre nucleele benzenice poate fi înlocuit cu unheterociclu (piridină, tiofen), acţiune antipsihotică păstrându-se.

X

2

R 2,8: H, Cl



Cl Cl

OH

OCH2CH2CH2CH2 N N N

7-[4-[4-(2,3-diclorofenil)-piperazin-1-il]butoxi]-3,4-dihidro-2(1H)-chinolinona

• Mecanism de acţiune



–antagonist

• pe receptorii 5-HT2A, 5-HT2C, 5-HT7

• D4,

• alfa-adrenergici,

• H1 histaminergici

• faţă de transportorii implicaţi în recaptarea

serotoninei. – agonist parţial la nivelul receptorilor D2 presinaptici şi

5-HT2A, 5-HT2C (numai la doze mari)



• Specialităţi: ABILIFY



– comprimate filmate a 5, 10, 15, 20 şi 30 mg,

– comprimate orodispersabile a 10 şi 15 mg,

– Fiole 7.5 mg/ml

• Posologie: – iniţial 10-15 mg/zi, doză ce se poate modifica în

funcţie de starea pacientului. – se menţine 2 săptămâni şi apoi se poate creşte

– doza eficientă este de 10 la 30 mg/zi

ANTIPSIHOTICE ATIPICE DERIVAŢI ARIL-PIERAZINICI



• ZIPRAZIDONA – derivat indolic

S

N

N

N N CH2 CH2

Cl

O

H

5-[2-[4-(1,2-benzizotiazol-3-il)-piperazin-1-il]etil]-6-cloro-1,3-dihidro-2H-2-indol-2-ona



O N



3-{2-[4-(6-Fluoro-1,2-benzizoxazol-3-il)-piperidino]-etil}-6,7,8,9-tetrahidro-2-metil-4H-pirido[1,2-a]pirimidin-4-ona

• Hibrid structural: – antipsihotic butirofenonic şi un antidepresiv de tipul

trazadonei

H3

C

O

N

N

F N

C

O N

9

32

46

1

2



• 9-hidroxirisperidona metabolit activ (PALEPERIDONE)



• Metabolitul studiat sub formă de comprimate cu eliberareprelungită şi fiole (palmitat) pentru administrare i.m. -1f/lună

– T1/2 al risperidonei şi al metabolitului activ este de 20 h.

H3C

O

N

N

OH

F N

C

O N

9

3

2

46

1

2

• ANTAGONIST pe receptoriiD2:



• Acţiune: – ANTAGONISTĂ pe

receptorii:

• serotoninergici ,

• alfa-1 şi alfa-2 adrenergici,• histaminergici H1

• dopaminergici (D2) -redus.

– Indicat în simptome pozitive

• halucinaţii,

• tulburări de gândire,

• suspiciuni, ostilitate

• ANTAGONIST pe receptorii 5-HT2A şi 5-HT7

– Indicat în simptome negative

– reduce riscul simptomelorextrapiramidale.

• Indicată în:



– simptomele pozitive şi negative din schizofrenie.

– tulburări afective (stări depresive, anxioase, sentimentede vinovăţie).

– autism – formele de agresivitate şi automutilare

• Copii peste 5 ani

– tulburări fiziologice şi de comportament la pacienţii cu

demenţă senilă?



• Precauţii:

– şoferi sau alte persoane care necesită o atenţiesporită,

– femei însărcinate se va ţine seama de raportulrisc/beneficiu,

– pe parcursul tratamentului se va întrerupe alăptatul,

– Nu se administrează copiilor sub 15 ani.

• Reacţiile adverse



– dependente de:• doza administrată şi durata tratamentului.

• insomnie, agitaţie, anxietate, dureri de cap,

• somnolenţă, oboseală, ameţeli, tulburări deconcentrare,

• creşteri în greutate, dispepsie, greaţă, vomă, dureriabdominale, constipaţie,

• rinite, reacţii alergice (prurit, înroşirea pielii), • tulburări de vedere,

• incontinenţă urinară,

• Reacţii adverse



– hipotensiune ortostatică, ameţeli, tahicardie reflexă (încaz de doze iniţiale crescute)

– creşterea concentraţiei plasmatice de prolactină:

• galactoree, ginecomastie, tulburări de ciclu şiamenoree,

– hipersalivaţie,

– tremor, rigiditate, – bradikinezie, akatizie, distonie, sindrom extrapiramidal,

dar riscul este minim.

• Specialităţi:

– comprimate filmate a 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 6 mg, 8



p g g g g gmg;

– soluţie pentru uz oral a 1mg/ml;

– comprimate orodispersabile a 0.5 mg, 1 mg şi 2 mg,

– pulbere liofilizată pentru administrare parenterală a 25mg, 37.5 mg, 50 mg cu acţiune prelungită.

• Sinonime: Essens, Rileptid, Rispen, Rispolept,Risset, Torendo, Xenoma

• PALPERIDON – comprimate cu eliberare prelugită a3 mg, 6 mg, 9 mg, 12 mg - INVEGA

• Posologie:



– oral 4-8 mg/zi, doza optimă este de 6 mg/zi. Se începecu 1 mg/zi, apoi doza se creşte la 2 mg în ziua a 2-a,ritmul de creştere al dozei este dependent de stareapacientului.

– evaluarea eficienţei terapiei se face după 3 săptămâni de tratament.

– dozele se reduc la jumătate în cazul pacienţilorvârstnici sau a celor cu probleme hepatice sau renale.

– i.m. profund, o dată la 2 săptămâni, asociat terapieiorale.

Clasificare



–BUTIROFENONE

–DIFENIL-BUTIL-PIPERIDINE

R 2

R 1

F

(CH2)3 NCH

F

NC (CH2)3FR 1

R 2O

D.C.I. Denumire chimică R1 R2

HALOPERIDOL 4-[4-(4-Clorofenil)-4-hidroxipiperidino]-4‟- HO C6H4Cl (p)

BUTIROFENONEReprezentanţi NC (CH2)3F

R 1

R 2O



N

NH

O

N

C6H5

HN

NO

1

1 C6H4F(p)

HN

NO

fluorobutirofenona

MOPERON 4‟-Fluoro-4-[4-hidroxi-4-(p-tolil)pipeidino]-butirofenona

HO C6H4CH3(p)

BROMPERIDOL 4-[4-(p-Bromofenil)-4-hidroxipiperidino]-4‟-fluorobutirofenona

HO C6H4Br(p)

TRIFLUPERIDOL 4[4-(m-Trifluorometil)-fenil]-4-hidroxi-piperidino)-4‟- fluorobutirofenona HO C6H4CF3 (m)

BENPERIDOL 4‟-Fluoro-4-[4-(2-oxo-benzimidazolin-1-il)-piperidino]-butirofenona

H

MELPERON 4‟-fluoro-4-(p-metil-piperidino)-

butirofenona

H -CH3

PIPAMPERON 1‟-[4-(4-Fluorofenil)-4-oxobutil-[1,4‟-bipiperidinil]-4‟-carboxamida

-CONH2

SPIPERON 4‟-Fluoro-4-[4-oxo-1-fenil-1,3,8-triazaspiro[4,5]decan-8-il]-butirofenona




– substanţă solidă amorfă sau microcristalină albă sau slabgălbuie,

– insolubilă în apă, solubilă în cloroform şi etanol;

– topeşte la 147-1520C,

– are caracter bazic ceea ce permite dozarea sa cu acidpercloric,

– stabil la aer, nu se oxidează.



– se metabolizează la nivel hepatic,

– se elimină pe cale renală şi prin fecale (puţin),



N

OH

ClC (CH2)3F

O

F (CH2)3CCl

OH N Cl

OH

N

O

F (CH2)2C

C (CH2)2F

O

F NH2 CH2C

OH

H

H

COOH

COOH

H

OH

CH2 COOH

+

NCl

R



• Indicaţii: – În neuropsihiatrie:



• în stări psihotice acute şi cronice,

• stări delirante şi halucinatorii,

• forme de agitaţie acută,

• anxietate,• tulburări de comportament (demenţă), sindromul Tourette,

• autism,

• anorexie nervoasă.

– În medicina internă:• în greţuri, vomismente rebele

– induse de chimioterapie şi radioterapie saupostoperator.

• cardiovasculare:



– prelungirea intervalului QT - apariţiei torsadei vârfurilor ,

• neurologice:

– efecte extrapiramidale marcate :• prin blocarea puternică a receptorilor dopaminergici din

striatum

• efect compensator redus prin blocare colinergică.• akatizie, diskinezie tardivă,



• endocrine: –ginecomastie,

–hiperprolactinemie,

–creşteri în greutate, –hipoglicemie,

• musculo-scheletale:

• slăbiciune musculară -rabdomioliză,

• gastro-intestinale:• anorexie,

• dispepsie,

• greţuri, vărsături.

• dermatologice:

• alopecie,

• fotosensibilitate,• erupţii cutanate,

• dermatite seboreice,



• Interacţiuni medicamentoase:

– cu substanţe medicamentoase care au capacitatea de a



prelungi intervalul QT aritmii

• antiaritmice din clasa I şi III,

• anestezice generale,

• antidepresive triciclice,

• unele antipsihotice atipice,

• antibiotice.

– cu compuşi cu acţiune anticolinergică intensificare RA




– cu inhibitori ai sistemului enzimatic CYP2D6 RA aleHal

• fluoxetina, sertralina, paroxetina

• carbamazepina, săruri de litiu

– cu dextrometorfanului - RA

– cu dicumarolul: efectul anticoagulant

– cu L-DOPA şi alte dopaminergice: antagonizezazăefectele

• Specialităţi



– HALDOL• comprimate a 0.5 mg, 2 mg, 5 mg,

• soluţie injectabilă a 2 mg/ml;

– HALOPERIDOL • comprimate a 1.5 mg,

• soluţie uz intern 0,2%,

• soluţie injectabilă 5 mg/ml;

– HALOPERIDOL DECANOAT fiole a 50 mg/ml.



O R2

R 1F (CH2)3C N



• În poziţia para atomul de fluor – acţiune maximă

• În para grupare metoxi: 30 de ori

• lipsa substituţiei: 15 ori

• Modificări la nivelul catenei propilice

– catena este indispensabilă pentru acţiune,

– scurtare, ramificare sau prelungirea ei acţiunii neuroleptice

• se presupune existenţa unei similitudini structurale cu

O R 2

R2

R 1F (CH2)3C N



• Atomului de azot:

– inclus într-un heterociclu

• favorabile sunt ciclurile hexaatomice,

• ciclurile mai mari sau mai mici

– imprimă caracter bazic

O R 2

• Influenţa substituenţilor de pe nucleul piperidinic



– Substituit în poziţia 4:

– Substituit în poziţiile 2 sau 3:

– Compuşii disubstituiţi în poziţia 4 sunt cei mai activi

• Prezenţa nucleului aromatic

– afinitatea pe receptorii dopaminergici D2

– Cuaternizarea atomului de azot este defavorabilă

4

H2 N

OH

O

NC (CH2)3F

R 1

O

C ii i i i

C6H5

NH

N

O

1

NC (CH2)3F

O



• Compuşii spiranici – nucleul triazaspirodecanoic: determinant pentru afinitatea şi

selectivitatea pe receptorii 5-HT2 A.

• Conformaţia rigidă + Natura substituentului de la N1

– importante în legarea de receptorii:

• 5-HT2 A, 5-HT2C şi 5-HT1 A şi D2.

• Înlocuirea substituentului fenil de la N1 cu metil:

– afinitate pe receptorii 5-HT şi D2.

NHOO

O

Metoclopramid



C

O

N(CH2)2 N(C2H5)2

H

O

CH3

Cl

H2 NH

+

(CH2)2 NH3

+HO

HO

Dopamina

TIAPRID

5 1

O2SH3C N(C

2H

5)2

(CH2)2

CONH

SULTOPRID

H5C2 O

2S CONH

N

CH2



CH2

C2H5

NCONH

OCH3

O2SH5C2

(R,S)-4 -Amino-N-[(1-etil-pirolidin-2-il)-metil]-

5-etilsulfonil-2-metoxi-benzamida

H2 N

AMSULPIRID

N-(2-Dietilaminoetil)-5-metilsulfonil-2-metoxibenzamida

2O2SH3C

OCH3

2 5 22 2

(R,S)-N-[(1-Etil-pirolidin-2-il)-metil]-2-metoxi-5-sulfamoilbenzamida

SULPIRID

O2SH2 N CH2

C2H5

NCONH

OCH3

(R,S)-N-[(1-Etil-pirolidin-2-il)-metil]-5-etilsulfonil

-2-metoxi--benzamida

H5C2 2

OCH3

N

C2H5

• AMSULPRID

– antagonist pe receptorii dopaminergici D2/D

3 din zona limbică (afinitate

crescută)



2 3crescută),

– afinitatea este redusă pe receptorii dopaminergici D1, D4, D5, serotoninergici,H1 histaminergici, alfa-adrenergici

• SULPIRID, TIAPRID

– antagonist selectiv pe receptorii D2,

Acţiune antipsihotică şi antidepresivă, în funcţie de doză

• LEVOSULPIRID

– antidopaminergic, pe receptorii D2 şi antiserotoninergic pe receptorii 5-HT4,

de la nivel gastrointestinal (apar şi efecte prokinetice)

AMISULPRID ( ti ih ti ti i )



• AMISULPRID (antipsihotic atipic): – în tratamentul schizofreniei acute sau cronice cu

manifestări pozitive şi/sau negative.

• doze reduse (100 mg/zi) selectiv D presinaptici

eficient în simptome negative.

• doze crescute (400-800 mg/zi) - inhibă transmisiadopaminergică D2/D3 postsinaptici din sistemul limbic simptome (negative şi pozitive)

• SULPIRID

în schizofrenia acută şi cronică



– în schizofrenia acută şi cronică • la doze de 50-150 mg/zi - eficient în formele negative,

• la doze 800-1000 mg/zi - eficient în formele pozitive.

Îmbunătăţire semnificativă a stării pacientului aparenumai după 8-12 săptămâni

– tratamentul lactaţii insuficiente - stimulează secreţia deprolactină

– pentru îmbunătăţirea contracepţiei pe bază de progestative(eficienţă crescută a noretindronei)

– în ulcer peptic –îmbunătăţeşte proprietăţile citoprotectoare

– în tera ia unor forme de mi rene antiemetic i



• în doze mari: agitaţie, insomnie, stări anxioase sau

somnolenţă



somnolenţă,• creştere în greutate,

• la nivel cardiovascular:

– hipotensiune,

– bradicardie,

– prelungirea timpului QT ;

• neurologic:

– diskinezie tardivă;

• endocrin:

hi l ti i l t



– hiperprolactinemie, galactoree,

– ginecomastie,

– tulburări ale ciclului menstrual, amenoree,

– dureri la nivelul sânilor,

– tulburări ale libidoului;

• gastrointestinal:

– greţuri, vărsături,

– uscăciunea gurii,

– constipaţie.

• hipertiroidism,

• feocromocitom



• feocromocitom,

• persoane alergice la benzamide,

• sarcină (primele 6 săptămâni) şi alăptare.

• Precauţii:

– pacienţi cu afecţiuni renale,

– epilepsie,

– Parkinson

– vârstnici.

AMISULPRID intensifică efect l deprimantelor SNC



• intensifică efectul deprimantelor SNC:

– alcool, benzodiazepine, barbiturice, antihistaminice,anestezice, analgezice morfinomimetice;

• antagonizează efectul: – L-DOPA-ei,

– carbamazepinei, fenitoinei, acidului valproic,

– simpatomimeticelor;• creşte concentraţia plasmatică a antidepresivelor

triciclice şi tendinţa spre aritmii ventriculare prinprelungirea intervalului QT.



AMISULPRID



AMISULPRID • Specialităţi: SOLIAN comprimate a 50, 100, 200 şi400 mg.

• Posologie: – în psihoze acute 400-800 mg/zi divizat în 2 doze -1200

mg/zi,

– la pacienţii cu simptome negative: 50-300 mg/zi, (100

mg/zi)



LEVOSULPIRID

• Specialităţi: LEVOGASTROL comprimate a 25 mg



• Specialităţi: LEVOGASTROL - comprimate a 25 mg,LEVOPRAID - comprimate 50 şi 100 mg.

• Posologie:

– în tulburări dispeptice de 3 ori pe zi câte un comprimatcu 20 de minute înainte de mâncare, timp de 4-8săptămâni;

– în stări depresive 50-150 mg/zi,

– în schizofrenia acută 200-300 mg/zi,

– în schizofrenia cronică 150 mg/zi.

TIAPRID



TIAPRID• Specialităţi:

– TIAPRIDAL comprimate a 100 mg

– soluţie buvabilă a 5 mg/picătură şi – fiole a 50 mg/ml-2ml.

• Dozele recomandate sunt în funcţie de stareapacientului.

N CH



2-Metil-4-(4’-metil-piperazin-1-il)-10H-tieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepina

CH3

N

N

S

N

N CH3

H

8



• Simptomele pozitive şi în cele negative din schizofrenie

• Depresia bipolară

• Administrarea i.m. este recomandată în fazele deagitaţie acută din schizofrenie sau în fazele de manie.

• hipotensiune ortostatică, tahicardie,

• disfagief d ti t i i



• disfagie,• fenomene de tip atropinic,

• creşteri în greutate (în medie de 5.4 kg),

• creşterea serică a colesterolului, trigliceridelor

• o creştere semnificativă a nivelului glicemiei postprandiale

• la pacienţii cu tulburări de comportament (demenţei) -risc crescut de:

– accidente vasculare cerebrale, uneori mortale, – pneumonie de aspiraţie,

– incontinenţă urinară,

– probleme în menţinerea echilibrului.

• comprimate filmate a 2.5 mg, 5 mg, 7.5 mg, 10 mg, 15 mg,20 mg,

• comprimate orodispersabile de 5 mg 10 mg 15 mg 20 mg



• comprimate orodispersabile de 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg• pulbere liofilizată pentru soluţie injectabilă a 10 mg.

– ZYPREXA, ZALASTA, OLANZAPINE TEVA

• capsule, asociere: Olanzapină (6 mg sau 12 mg) şiFluoxetină (25 mg sau 50 mg)

– SYMBYAX

• indicată în depresiile bipolare

• pulbere liofilizată a 210 mg pamoat monohidratat deolanzepină

• oral 10 mg în doză unică



oral 10 mg în doză unică,• poate fi ajustată (5-10 mg/zi) în funcţie de starea

pacientului şi de medicaţia asociată,

• injectabil i.m. – doza iniţială este de 10 mg şi poate fi

repetată dacă starea pacientului nu se ameliorează, nu seva depăşi doza de 30 mg/zi,

– soluţia se prepară extempore prin dizolvare în apă distilatăsterilă şi nu se păstrează mai mult de 1 h.

• Pacienţi vârstnici: iniţială este 2.5 mg.

H



Fumarat de 2-[2-(4-(dibenzo[b,f][1,4]tiazepin-11-il-1)-piperazinil)etoxi]-etanol

2

-OOC HC

CH COO-

H

OHCH2)2O(CH2)2 N

N

N

S

(

• Mecanismul de acţiune antagonist pereceptorii:



– serotoninergici 5-HT1 A şi 5-HT2,

– dopaminergici D1 şi D2,

– histaminergici H1 – adrenergici alfa-1 şi alfa-2.

• Indicaţii: – tratamentul schizofreniei

– tratamentul depresiei bipolare


– hipotensiune ortostatică tahicardie



hipotensiune ortostatică, tahicardie, – uscăciunea gurii, dispepsie, dureri abdominale,

– constipaţie, creşteri în greutate,

– dureri de cap, astenie, somnolenţă,

– febră,

– înroşirea pielii, rinite,

– dureri la nivelul urechii,

– apariţia cataractei - control oftalmologic înaintea iniţierii tratamentului şi după 6 luni.

– leucopenie/neutropenie, ceea ce impune ÎNTRERUPEREA tratamentului.

• Specialităţi:

– comprimate filmate a 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mg



comprimate filmate a 25 mg, 100 mg, 200 mg, 300 mgfumarat de quetiapină - SEREQUEL

• Posologie: – doza iniţială este de 25 mg de două ori pe zi

– la 100 mg în ziua a 2-a sau a 3-a, în funcţie detolerabilitatea pacientului. În ziua a 4-a se poate ajunge la

doza de 300-400 mg, divizată în două prize. – În cazul pacienţilor cu afecţiuni hepatice se începe cu

doza de 25 mg/zi şi se creşte cu 25-50 mg/zi.



ANTIDEPRESIVE

Tipuri de depresie

• Depresia majoră (endogenă) se caracterizează:

– prin perioade de remisie şi de recidivă,

– Frecvenţa: 9-15% (aproape de 20% la femei),



ţ ( p p ),

– vârsta medie de apariţie a bolii este de 35-40 ani,

– incidenţa acestei afecţiuni este în creştere, până în anul 2020 - locul al2-lea după bolile cardiovasculare

• Depresie unipolară:

– r epetarea episoadelor de depresie majoră

• Depresia maniacală (afecţiune bipolară):

– alternarea episoadelor de manie cu cele de depresie.

Antidepresive

Substanţele medicamentoase ce determină:



• a concentraţiei monoaminelor biologice la nivelul SNC:

– prin inhibarea captării monoaminelor ,

– prin inhibarea degradării acestora.

Antidepresive - clasificare

• După criteriul farmacoterapic



După criteriul farmacoterapic

– Timoleptice: au capacitatea de a reface starea de dispoziţie(starea timică)

– Timeretice: prezintă efect dezinhibitor, energizant, fiindreprezentate de inhibitorii monoaminoxidazelor

Antidepresive – TimolepticeClasificare

I. În funcţie de structura chimică

• antidepresive triciclice clasice (ADT),



p ( )• antidepresive triciclice de generaţia a 2-a,

• antidepresive tetraciclice,

• antidepresive cu structuri variate.

II. În funcţie de apariţia lor: • antidepresive tipice: antidepresive triciclice clasice

• antidepresive atipice:

– antidepresive triciclice de generaţia a 2-a,

– antidepresive tetraciclice,

– antidepresive cu structuri variate.

Antidepresive Triciclice Clasice(ADT)

• Sisteme triciclice



NH H

N

O S

Dibenzocicloheptan Dibenzocicloheptena

Dihidrodibenzazepina Dibenzazepina

DibenzotiepinaDibenzoxepina

5 5

11 11

ADT - Reprezentanţi

CLOMIPRAMINA

3-Cloro-5-[3-(dimetilamino)-propil]-

Cl

N



3-Cloro-5-[3-(dimetilamino)-propil]-10,11-dihidro-5H-dibenz-[b,f]-azepina

AMITRIPTILINA3-(10,11-Dihidro-5H-dibenzo-[a,d]-ciclohepten-5-iliden)-N,N-dimetil-propilamina

NORTRIPTILINA

N(CH3)2CH2CH2CH2

CH CH2 CH2 N(CH3)2

NHCH3CH2CH2CH

ADT - Reprezentanţi

DOXEPINA

O



DOXEPINA

3-(Dibenz-[b,e]-oxepin -11(6H)-iliden)-N,N-dimetil-propilamina

DOSULEPINA

3-(Dibenzo-[b,e]-tiepin -11(6H)-iliden)-N,N-

dimetil-propilamina

N(CH3)2CH2CH2CH

N(CH3)2CH2CH2CH

S

ADT - Sinteza Amitriptilinei

HI P

CH

H5C6

CO

H5C6

C COOHH5C6O



(7)(6)

(5)(4)

(3)(2)(1)

ClMg(CH2)3 N(CH3)2

HC (CH2)2 N(CH3)2

- H2O

HO N(CH3)2(CH2)2H2C

O

2. AlCl31. SOCl2

CH2

CH2

COOH

H2O

HI + P

O

O- CO2

- H2OO

O

COOHH2C

O

O

ADTProprietăţi fizico-chimice

• Substanţe solide cristaline albe sau alb-gălbui cu miros slab



Substanţe solide, cristaline, albe sau alb gălbui, cu miros slab(nortriptilina, amitriptilina) sau fără miros.

• Ca atare sunt insolubile în apă.

• Sub formă de clorhidraţi sunt solubile în apă (excepţie clorhidratul denortriptilină), alcool şi cloroform, practic insolubile în eter.

• Se pot identifica pe cale chimică sau spectral în IR şi UV.

ADT - Metabolizare

• izoenzime:

– CYP2D6 – CYP1A2



CYP1A2,

– CYP3A4

– CYP2C

• sunt sub control genetic

O

Nortriptilina (metabolit activ)Amitriptilina

OH

HO Hidroxilare

N(CH3)2CH2CH2CH

N-oxidare

N(CH3)2CH2CH2CH

CH CH2 CH2 N(CH3)2

CH CH2 CH2 NHCH3

N-dealchilare

N(CH3)2CH2CH2CH

ADT - Acţiune

• Inhibă captarea (recaptarea) monoaminelor



p ( p )(noradrenalină, serotonină, dopamină)

– intensificarea transmisiei serotoninergice

• ameliorează dispoziţia (afectul), – creşterea transmisiei noradrenergice

• stimulare psihomotorie.

ADT - Acţiune

• La nivel SNC :

– timoleptică• activarea comportamentului



• activarea comportamentului,

• diminuarea anxietăţii.

– antialgică

• La nivel SNV:

– la doze mici sunt adrenergice indirecte,

– la doze mari sunt alfa adrenolitice,

– parasimpatolitice de tip atropinic.

ADT - Indicaţii

• Depresii asociate cu:

– anxietate,



– agitaţie,

– tendinţe spre suicid.

(Imipramina , Amitriptilina, Doxepina)

• Depresie bipolar, în faza depresivă,

• Stadiul depresiv al schizofreniei,

• Depresie cu caracter psihotic,

! Se asociază cu antipsihotice fenotiazinice

ADT - Indicaţii

• Depresiile cu inhibiţie psihomotorie (Desipramina)

– determină apariţia agitaţiei, insomniilor,



determină apariţia agitaţiei, insomniilor,

• inversarea dispoziţiei, cu tendinţa spre manifestări maniacale,chiar tentative de suicid.

• În manifestările obsesiv-compulsive (Clomipramina),• În prevenirea atacului de panică cu sau fără agorafobie

(Clomipramina).

ADT - Indicaţii

• În manifestări organice asociate cu depresie:

– alcoolism



alcoolism,

– accidente cerebrale,

– Parkinson (contribuie favorabil la corectarea stării depresive şi a

bradikineziei).• Tratamentul bulimiei nervoase (Amitriptilina)

• În enurezis (Amitriptilina)

– la copii peste 6 ani, după ce au fost excluse cauzele de naturăorganică

ADT - Indicaţii • Tratamentul incontinenţei urinare (Imipramina ).

• Tratamentul asociat în afecţiuni:

– reumatismale,



reumatismale,

– neoplasm,

– neuralgii post herpetice, neuropatii post traumatice saudiabetice,

– durerilor nocturne ce apar în ulcer,

– profilaxia cefaleelor de natură vasculară, migrenelor

Amitriptilina, Doxepina, Nortriptilina

Desipramina - pacienţi care acuză o sedare excesivă • Tratamentul pruritului indus de frig (Doxepina).

ADT - Indicaţii

• În deficitul de atenţie şi hiperactivitate, la copii

– pacienţi care nu au răspuns la medicaţia stimulentă(metilfenidat)



(metilfenidat)

– sau la care reacţiile adverse nu pot fi suportate.

– eficiente în corectarea comportamentul impulsiv şi

hiperactiv, – mai puţin eficiente în îmbunătăţirea atenţiei şi a

simptomelor cognitive.

• În maladia Tourette,

• Pacienţilor care doresc să renunţe la fumat

– Nortriptilina în asociere cu înlocuitori ai nicotinei.

ADT - Reacţii adverse • uscăciunea gurii,

• constipaţie,

• tulburări de vedere,



• retenţie urinară,

• aritmii,

• tahicardie,

• hipotensiune ortostatică,

• tulburări de memorie,

• delir,

• sedare - mai intensă în cazul aminelor terţiare,

• creşteri în greutate.

ADTInteracţiuni medicamentoase

• reduc efectului hipotensor al metildopei, clonidinei

– blocării sau desensibilizării receptorilor alfa -2 adrenergici,



• cresc răspunsul vasopresor al simpatomimeticelor directe:

– Fenilefrina, Epinefrina sau Norepinefrina,

• reduc răspunsul vasopresor al simpatomimeticelor indirecte

– Nafazolina

• efectele adverse ale ADT intensificate la asociere cu: – substanţe anticolinergice,

– sedative sau hipnotice.

ADTSpecialităţi, posologie

DCI Sinonime Forme farmaceutice, posologie

Imipramina ANTIDEPRIN Drajeuri a 25 mg,

Oral 50 mg/zi – 150 mg/ziClomipramina ANAFRANIL, Comprimate sau drajeuri a 10 mg, 25 mg;



Clomipramina ANAFRANIL,HYDIPHEN

Comprimate sau drajeuri a 10 mg, 25 mg;Fiole a 25 mg/2 ml,Oral: 125-150 mg/zi; În perfuzie: 25-50 mg în 250 ml glucoză 5%

Trimipramina HERPHONAL,SURMONTIL Drajeuri sau comprimate a 25 mg, 100 mg; soluţie buvabilă 4%; fiole a 25 mg/2ml,Oral 75-150-300 mg/zi.

Amitriptilina LAROXYL,TRYPTIZOL

Drajeuri sau comprimate a 10, 25 mg,Comprimate retard a 25, 50, 75 mg;Fiole a 50 mg/2 ml

(individualizată) Nortriptilina AVENTYL Comprimate sau drajeuri a 10, 25 mg

Doxepina DOXEPIN Drajeuri a 25 mg;Oral 160-240-480 mg/zi

ANTIDEPRESIVE “ATIPICE”

• Antidepresive triciclice de generaţia a 2-a

– Compuşi care păstrează sistemul triciclic, dar catena este modificată:



p ş p Amineptina

– Compuşi în care sunt modificate atât sistemul triciclic cât şi catena:TIANEPTINA, Amoxapina

• Antidepresive tetraciclice:

– MIANSERINA, MIRTAZAPINA, MAPROTILINA

ANTIDEPRESIVE “ATIPICE”

• Antidepresive cu structuri varia



– Inhibă recaptarea NA: Reboxetina, Viloxazina

– Inhibă recaptarea Serotoninei: Fluoxetina, Fluvoxamina,

Sertralina, Paroxetina, Citalopram, Escitalopram – Inhibă recaptarea dopaminei: Bupropiona

– Inhibă recaptarea serotoninei şi NA: Trazodona, Nefazodona,Milnacipran, Venlafaxina, Duloxetina

TIANEPTINA

• Acidul-7[(3-cloro-6,11-dihidro-6-metildibenzo[c,f][1,2]tiazepin-11-il)-amino] S,S-dioxid-

O

COOH(CH2)6 NH

H3C

Cl

O

N S

12

356

11



heptanoic

• Mecanism de acţiune:

– reduce atrofierea dendritelor neuronale induse de stres, – desensibilizează receptorilor serotoninergici,

– normalizarea numărului de receptori ai glucocorticoizilor în hipocamp

TIANEPTINA• Proprietăţi farmacocinetice

– nu suferă metabolism hepatic prin intermediu Citocromului P450

• reduce interacţiunile cu alte medicamente;



– biodisponibilitate crescută

– se elimină rapid

• Indicaţii în: – depresia majoră,

– depresia bipolară,

– anxietatea asociată cu depresie,

– în curele de dezalcoolizare.

! Este preferat persoanelor vârstnice

TIANEPTINA


– greaţă, constipaţie, dureri abdominale,cefalee insomnie sau somnolenţă



– cefalee, insomnie sau somnolenţă,

– tahicardie, ameţeli, tremurături.

• Specialităţi: comprimate filmate a 12.5 mg - COAXIL

• Posologie:

– un comprimat de trei ori pe zi,

– la vârstnici două comprimate pe zi.

ANTIDEPRESIVE TETRACICLICE

• MIANSERINA



• MIRTAZAPINA

• MAPROTILINA

ANTIDEPRESIVE TETRACICLICE MIANSERINA, MIRTAZAPINA

N

CH3

N

CH3



(+/-) 1,2,3,4,10,14b-Hexahidro-2-metil-dibenzo-[c,f]-pirazino-[1,2-a]-azepina

(+/-)1,2,3,4,10,14b-Hexahidro-2-metil-pirazino-[2,1-a]-pirido-[2,3-c]-benzazepina

(S )-(+)-MIANSERINA >>200-300 x mai activ decât (R )-( –)-mianserina.

- Se metabolizează prin intermediul CYP3 A4 la desmetil derivatul activ

N N N

ANTIDEPRESIVE TETRACICLICE MIANSERINA, MIRTAZAPINA

• Mod de acţiune:



Mod de acţiune:

– blochează receptorii: • Alfa-1 şi alfa-2 adrenegici presinaptici,

• serotoninergici 5-HT1,2,3

• histaminergici

– Agonist noradrenergic la doze

MIANSERINA, MIRTAZAPINA

• Acţiune:

– antidepresivă - relativ rapid - din prima săptămână de tratament – anxiolitică



– anxiolitică.

• Indicaţii:

– în diverse forme de depresie – anxietate

– asociat durerilor din cancer

– afecţiuni obsesiv compulsive, atacuri de panică

– Mirtazapina -insomnii

• Avantaj: efecte de tip atropinc şi reacţii cardiovasculare mai reduse.

MIANSERINA, MIRTAZAPINA


– modificări hematice (agranulocitoză), impune un control lunar altabloului sanguin, în primele 3 luni de tratament.



– alterarea probelor hepatice, icter,

– ginecomastie, galactoree,

– somnolenţă – ameţeală, hipotensiune posturală,

– tulburări gastrointestinale (constipaţie;TG, Colesterol, GC )

– tremor,

– sudoraţie, hipersalivaţie (mirtazepina –xerostomie)

– poate declanşa efecte hipomaniacale în cazul psihozelor bipolare.

MIANSERINA, MIRTAZAPINA• Contraindicaţii:

– glaucom,

– diabet,



– hipotensiune arterială,

– insuficienţă renală.

• Specialităţi: – comprimate a 10 mg şi 30 mg miaserin – LERIVON; MIANSERIN.

• Posologie: oral 30-40 mg/zi.

– comprimate filmate şi comprimate orodispersabile a 15 mg, 30 mg şi

45 mg mirtazapin - CALIXTA;ESPRITAL; MIRZATENQ-Tab,ZULIN.

• Posologie: oral 15-45 mg/zi.

ANTIDEPRESIVE TETRACICLICE MAPROTILINA

• Acţiune: selectivă asupra transmisiilor noradrenergice

– antidepresive,anxiolitice



– anxiolitice,

– antiagresive.

• Indicaţii:

– în stări depresive diverse + agresivitate, – la copii cu tulburări de comportament,

– distimie, anxietate

– durei de cauze diverse

CH2 CH2 CH2 NHCH3

N-Metil-9,10-etanoantracen-9(10H)-propilamina

MAPROTILINA

• Reacţiile adverse sunt asemănătoare ADT.



• Specialităţi: comprimate a 10 mg, 25 mg şi 75 mg

– LUDIOMIL

• Posologie: oral, în doze de 75 mg/zi, divizate în trei prize,iar ca tratament de întreţinere 50 mg/zi, divizat în douăprize.

Relaţii structură chimică - acţiune

11109

2

1

e b

X X = CH2, O, NH, S; Y = CH, NSistem triciclic 6 7 6



• În poziţia 3 substituţia nu este absolut necesară

– un substituent atrăgător de electroni creşte activitate (R3 = Cl –

Clomipramina)

6

5

4

3 b

Y

R 5

R 3• Sistem triciclic 6-7-6

• Unul dintre nucleele benzenice

poate fi înlocuit cu piridină

Relaţii structură chimică - acţiune 11109

6

5

4

3 2

1

e b

X

Y

R 5

R 3

R5 = - CH2-CH2-CH2-N(R)2

R = H, R = CH3

R5 = - NH – (CH2)6-COOH



• În poziţia 5 poate fi un atom de carbon sau azot substituit

– cu o catenă propilaminică – efect maxim

• excepţie tianeptinul (rest acid amino-heptanoic)

– Y = C - acesta se leagă de catena laterală printr -o dublă

legătură - efect sedativ mai pronunţat • (Amitriptilina, Doxepina, Dosulepina).

5


• Gruparea aminică din catena propilaminică

– terţiară sau secundară

• aminele terţiare - efect sedativ >> amine secundare

R 5 = - CH2-CH2-CH2-N(R)2



• nu influenţează:

– rapiditatea instalării acţiunii

– intensitatea efectul antidepresiv

• Dubla legătură - între poziţiile 10-11:

– Instabilitatea moleculei - uşor oxidată,

– Acţiunea

R 3

R 5

X

Y

be

1

2

3

4

5

6

9 10 11


• Condensarea sistemului triciclic în poziţiile 10-11efectul antidepresiv se păstrează



– efectul antidepresiv se păstrează

(Mianserin, Mirtazapin).

- Atom de carbon stereogenic - racemic

1110

CH3

N N

N

Antidepresive inhibitoare selective alerecaptării serotoninei (ISRS)

FLUOXETINA



F3C O CH CH2 CH2 NHCH3

F3C C (CH2)4 OCH3

N O (CH2)2 NH2

FLUVOXAMINA

Antidepresive inhibitoare selective alerecaptării serotoninei (ISRS)

NHCH3

H

SERTRALIN

O

O

F PAROXETINA

O



Cl

Cl

H

H N

CH2

O

CITALOPRAM

NC

F

N(CH3)2(CH2)3

O

Proprietăţile farmacocinetice ISRS DCI Fluoxeti-

naFluvoxa-

minaSertralina Paroxetina Citalopram

Biodisponibilitate 70-80% 53% 88% 50-100% 100%



T 1/2 1-4 zile şi 7 zile (Nor)

16h 24-26h 24h 33h

Legare deproteineleplasmatice

94% 80% 99% 95% 50%

Eliminare Urinar,fecale,metabolizat

Urinar,metabolizat,2% ca atare

Urinar şi prinfecalemetabolizat

Urinar,metabolizat

Prin fecale şi urinar,metabolizat

Sunt inhibitori enzimatici – atenţie la asocieri

Stereoselectivitatea ISRSFLUOXETINA

F3C O CH CH2 CH2 NHCH3 NH2CH2CH2CHOF3C

CYP2D6



• in vitro ambii enantiomeri au activitate similară

• CYP2D6 - acţionează stereoselectiv asupra izomerul S

• S-Norfluoxetina are o acţiune echivalentă cu R-Fluoxetina şi cu S-Fluoxetina

2 6

FLUOXETINA NORFLUOXETINA

Stereoselectivitatea ISRSFLUOXETINA

NHCH3CH2CH2CHOF3C



• R-Norfluoxetina prezintă o activitate mai redusă

• S(-)-fluoxetina şi S-norfluoxetina se elimină mult mai încet comparativ cu izomerii R efectele secundare majore – tendinţa spre suicid, automutilare şi agresivitate.

• variabilitatea individuală în metabolizarea R,S-fluoxetinei – separarea enantiomerilor şi utilizarea numai a R-fluoxetinei

aritmii, prin prelungirea intervalului QT.

Stereoselectivitatea ISRS• Sertralina – diasteroizomerul cis mai

selectiv în blocarea

recaptării serotoninei – este condiţionată subf i l i i

4

1

Cl

H

NHCH3

H



forma enantiomerului cis cu configuraţia absolută1S,4S.

• Paroxetina se în foloseşte în

terapie sub forma izomeruluitrans, care are configuraţiaabsolută 3S,4R.

(-)Trans-4-R-(4'-fluorofenil)-3S-

[(3',4'-metilendioxifenoxi)-metil]

piperidina

O

F

H

O

O

N

CH23'

4'

Cl

(-)Cis-(1S,4S)-4-(3,4-Diclorfenil)-1,2,3,4

-tetrahidro-N-metil-1-naftalen-amina

Stereoselectivitatea ISRS

• Citalopramul

– iniţial sub formă de racemic – enantiomerul S > decât cel R

CITALOPRAM

NC

N(CH3)2(CH2)3

O



– concentraţie plasmatică a S-citalopramului reprezintă doar 1/3 din concentraţia totală,

– raportul eudismic (eutomer /distomer) estede 167

F

ESCITALOPRAM

O

(CH2)3 N(CH3)2

F

NC

Stereoselectivitatea ISRS

• Citalopramul :

– Racemic – Enantiomerul S-citalopram



p

• Escitalopramul

– cel mai selectiv inhibitor al recaptării serotoninei (ISRS),

– tolerabilitate şi siguranţă

– Dozele utilizate:

• Citalopramului 20-40 mg/zi,

• Escitalopramului ½ din cele ale citalopramului.

ISRS-Indicaţii • în tratamentul episoadelor depresive,

• în unele tulburări de natură anxioasă (anxietate generalizată),

• în afecţiuni obsesiv compulsive, în fobia socială şi în prevenirea ataculuide panică.



de panică.

• în tratamentul bufeurilor, tulburărilor de somn şi a stărilor depresive(femeile cu cancer de sân, sub tratament cu chimioterapice),

• în afecţiuni disforetice pre-menstruale,

• în depresia vârstnicilor,

• în stări depresive post-traumatice,

• în simptomele negative din schizofrenie,

• în tratamenul tulburărilor de tip autistic,

• în hiperactivitate cu deficit de atenţie

ISRS-Indicaţii particulare• Paroxetina - reduce stările depresive induse de tratamentul cu α-interferon.

• Fluoxetina este indicată în bulimia nervoasă, afecţiuni afective sezoniere

• Citalopramul şi fluvoxamina reduc frecvenţa crizelor în cazul pacienţilordiagnosticaţi cu “binge-eating”



AVANTAJE

• Prezintă un indice terapeutic superior ADT clasice sau IMAO. • Nu prezintă afinitate asupra receptorilor

– adrenergici,

– histaminergici H1,

– colinergici.• Nu apar efectele secundare nedorite care se întâlnesc în cazul ADT clasice

(de tip atropinic, cardiovascular, creşteri în greutate).

ISRS - Reacţiile adverse • anxietate, agitaţie, tremor,

• perturbări ale somnului

• dureri de cap,

• disfuncţii sexuale



• disfuncţii sexuale ,

• greaţă, diaree, anorexie, dispepsie

• creşte riscul malformaţiilor congenitale, în particular a celor cardiace, lanou-născuţii ai căror mame au fost tratate cu paroxetină în primultrimestru de sarcină

• Nu se vor asocia cu IMAO

• La doze mari: tahicardie, greaţă, vomismente, sedare, tremor şi convulsii

ISRSForme farmaceutice, doze uzuale

DCI Forme farmaceutice Doze

Fluoxetina* Comprimate sau capsule a 10 şi 20 mg,comprimate enterosolvente a 90 mg (CR)

20-60 mg/zi



Fluvoxamina Comprimate filmate a 50 şi 100 mgComprimate cu cedare controlată a 100 şi 150 mg

100-300 mg/zi

Sertralina Comprimate filmate a 50 şi 100 mg,Suspensie pentru uz oral 20 mg/ml

50-200 mg/zi

Paroxetina Comprimate filmate a 20 şi 30 mg,Suspensie uz oral 20 mg/10 ml

20-50 mg/zi,la vârstnici 20-40 mg/zi

Citalopram Comprimate filmate a 10 şi 20 mgSoluţie uz oral

20-60 mg/zi

Escitalopram Comprimate filmate a 5, 10 mg, 15 mg şi 20mg.

10-20 mg/zi

AntidepresiveAcţionează selectiv asupra transmisiilordopaminergice

BUPROPIONACH3



C CH NH C

Cl O CH3

CH3

CH3

(±)-1-(3-Clorofenil)-2-[(1,1-dimetiletil)amina]-1-propanona

Acţiune:

• Inhibă:

• recaptarea dopaminei,

• mai puţin recaptarea norepinefrinei.

• Nu influenţează concentraţia serotoninei.

BupropionaIndicaţii: • Tratamentul depresiei majore, în depresiile refractare,

• Prevenirea episoadelor de depresie major ă la pacienţii cu afecţiuniafective sezoniere,

Î



• În boala Alzheimer – la cei ce prezintă şi fenomene de anxietate, agitaţie

sau agresivitate,

• În sindromul picioarelor neliniştite (doze reduse), • În durerile din neuropatiile de etiologii diverse (150-300 mg/zi),

• Medicaţie de alternativă în tulburările de hiperactivitate cu deficit de

atenţie,

• În curele de dezintoxicare - reduce dorinţa excesivă de cocaină,

• rata succesului în renunţarea la fumat - se asociază cu substituenţi ai

nicotinei.

Bupropiona

Reacţiile adverse – agitaţie, insomnie



g

– simptome de tip psihotic (halucinaţii, delir)

– greaţă, vomă,

– dureri de cap,

– prurit.

– la doze mai mari de 450 mg/ zi au apărut convulsii

Bupropiona

• Bupropiona este mult mai bine tolerată de pacienţii cu

depresie.– disfuncţiile sexuale sunt mai reduse decât în cazul ISRS



disfuncţiile sexuale sunt mai reduse decât în cazul ISRS.

Specialităţi: - comprimate filmate retard a 150 mg WELLBUTRINA sau ZYBAN.

- comprimate cu eliberare susţ inută (150-500mg) -

APLEZINPosologie: 150-300 mg/zi.

Antidepresiveinhibitoare selective ale recaptării

serotoninei şi norepinefrinei (ISRSNa)

• TRAZODONA



• NEFAZODONA

• MILNACIPRAN

• VENLAFAXINA

• DULOXETINA

ISRSNaDERIVAŢI TRIAZOLICI

TRAZODONA

Cl N N

N N N(CH ) N N

Cl

HCYP3A4



O

N

N

N

1-[3-[4-(m-Clorofenili)-1-piperazinil]propil]-3-etil-4-

(2-fenoxietil)- -1,2,4-triazolin-5-ona

NEFAZODONA

CH2CH2

N N(CH2)3

Cl

O

H5C2

2-[3-[4/(m-Clorofenil)-1-piperazinil]/propil]-

[1,2,4]-triazolo-[4,3-a]piridin-3(2H)-ona

O N N N(CH2)3

N NH

Metabolit activ

TRAZODONA• Acţiune:

– la doze sub terapeutice acţionează ca antagonist al receptorilorserotoninergici 5-HT2A,C,

– la doze terapeutice inhibă recaptarea serotoninei



la doze terapeutice inhibă recaptarea serotoninei

– favorizează transmisia noradrenergică

• Indicaţii – în depresia majoră,

– în depresie majoră asociată cu tulburări de somn

TRAZODONA


– hipotensiune ortostatică, tulburări de ritm cardiac – uscăciunea gurii, greaţă,



– astenie, stări de slăbiciune,

– pierderi în greutate,

– diaree sau constipaţie, cefalee.

– disfuncţii sexuale

• Specialităţi: TRITTICO comprimate cu eliberareprelungită a 75 şi 150 mg

• Posologie: 150-450 mg/zi

MILNACIPRAN O

N(C2H5)2

CH5C6

NH2

CH2

(±)-Cis-2-(Aminometil)-1-fenil-N,N-dietil-ciclopropancarboxamida



• Acţiune: – blocarea recaptării norepinefrinei şi serotoninei,

– efect antagonist faţă de glicină, (neurotransmiţător inhibitor ),

• o creştere a concentraţiei de acetilcolină în striatum, hipocamp şi în

trunchiul cerebral.

MILNACIPRAN

• Indicaţii:

– în depresii majore, la adulţi (cu pasivitate, dezinteres, astenie)

– terapia durerii acute din fibromialgie



p g


– vertij, cefalee, astenie, somnolenţă sau insomnie, – hipersudoraţie, bufeuri de căldură,

– greaţă, uscăciunea gurii,

– hipotensiune ortostatică, palpitaţii.

MILNACIPRAN

• Specialităţi:

– capsule a 25 mg şi 50 mg - IXEL ,

– comprimate a 12.5, 25, 50, 100 mg – SAVELLA - fibromialgie



comprimate a 12.5, 25, 50, 100 mg SAVELLA fibromialgie

• Posologie: 2 x 50 mg, doza fiind ajustată în cazul pacienţilor cuprobleme renale.

VENLAFAXINA, DULOXETINA

(H3C)2 N

OH

1-[2-(Dimetilamino)-1-(4-metoxifenil)-etil]-ciclohexanol



3CO

OH

CH3

NH

O

S

(+)-(S)-N-Metil-3-(1-naftiloxi)-3-(2-tienil)-propilamina

VENLAFAXINA• Proprietăţi farmacocinetice

– absoarbţie bună

– biodisponibilitatea 45%

– metabolizare intensă la nivel hepatic prin intermediul izoenzimei



p pCYP2D6.

– O-desmetilvenlafaxina metabolit activ

– Se elimină urinar sub formă de metaboliţi şi ca atare (5%).

3CO

(H3C)2 N

OHOH

(H3C)2 N

HO

CYP2D6


• Acţiunea:

– inhibitor puternic al recaptării serotoninei, – la doze mari şi al noradrenalinei



• Indicaţii:

– în toate formele de depresii, chiar şi în cele severe, în tratamentulclinic sau ambulator.

– în terapia anxietăţii generalizate şi a fenomenelor de fobie socială şipanică,

– neuropatie diabetică

– în incontinenţa urinară de stres (faza a III-a de cercetare)

– afecţiuni disforetice premenstruale

Duloxetina



– greţuri, dureri abdominale, anorexie,

– astenie, somnolenţă sau insomnie,



– dureri de cap, disfuncţii sexuale,

– hipotensiune,

– tulburări de vedere (tulburări de acomodare, vedere înceţoşată).

Contraindicaţii:

• glaucom cu unghi închis,

• insuficienţă hepatică

VENLAFAXINA

• Specialităţi:

– comprimate a 37.5 mg şi 75 mg

– capsule cu cedare prelungită a 37.5 mg, 75 mg şi 150 mg.



• EFECTIN sau EFFEXOR XR

– compimate cu cedare prelungită a 50 mg desvenlafaxina

• PRISTIQ

• Posologie: în stări depresive se administrează în dozede 75-375 mg/zi,

DULOXETINA• Interacţiuni medicamentose

– MEDICAMENTE CARE INHIBĂ ACTIVITATEA:

• CYP1A2 (fluvoxamina, derivaţii chinolon carboxilici)

• CYP2D6 (fluoxetina, paroxetina, chinidina),



CYP2D6 (fluoxetina, paroxetina, chinidina),

– MONITORIZAREA DOZELOR DE DULOXETINĂ

– duloxetina inhibă moderat acţiune CYP2D6 – monitorizarea:

• ADT clasice (amitriptilina, nortriptilina, imipramina),

• antipsihotice fenotiazinice,

• antiaritmice din clasa 1C (flecainida, propafenona), – atenţie la administrare de IMOA şi triptani

DULOXETINA

• Specialităţi: CYMBALATA capsule cu eliberare întârziată a 20mg, 30 mg şi 60 mg.



• Posologie:

– în cazuri de depresie se administrează câte 20 mg de 2 ori pe zisau 30 mg de două ori pe zi.

– la pacienţii cu neuropatie periferică se administrează 60 mg odată pe zi.

MIORELAXANTE – substanţe care produc:

• relaxarea musculaturii striate, contractatăpatologic.



• blocheză neuroniide asociaţie de la nivelulcăilor:

–polisinaptice,

–subcorticale

–spinale.

CLASIFICARE

• În funcţie de structură:

– Eteri fenolici ai glicerinei

– Derivaţi de benzoxazol, benzotiadiazol



– Derivaţi de β-aminocetone şi de aminoacizi

– Derivaţi benzodiazepinici

– Derivaţi triciclici

– Esteri carbamici



DERIVAŢI de OXAZOLIDINĂ şiBENZOTIADIAZOL

• CLORZOXAZONA TIZANIDINA

NCl H N

S



O

OS

NCl

NH

HN

N

5-Cloro-N-(4,5-dihidro-1H-imidazol-2-il)-benzo[c]1,2,4-tiadiazol-4-amina

5-Clor-2(3H)-benzoxazolonă

DERIVAŢI de β-AMINO-CETONE şi deAMINOACIZI

• TOLPERISON BACLOFEN

COOHCH2

CH

O

N



NH2CH2

CH

Cl

CH3

N

3C

Acid 3-(p-clorofenil)-4-amino-butiric

2,4’-Dimetil-3-(piperidinil)-propiofenona


• TETRAZEPAM

O

N

CH3



NCl

7-Cloro-5-(ciclohex-1-enil)-1,3-dihidro-1-metal-2H-1,4-benzodiazepin-ona



ESTERI CARBAMICI

H3C CH2 O CONH2

MEPROBAMAT: R=H

CARISOPRODOL: R=C H (i)



C

H7C3

CH2 O CONH2

CH2 O CONHR

CARISOPRODOL: R=C3H7 (i)

TIBAMAT: R=C4H9

LORBAMAT: R= Ciclopropil

INDICAŢII • stări spastice cauzate de:

– leziuni ale măduvei spinării sau ale trunchiului cerebral,

• spasme musculare dureroase inflamatorii sau degenerative: – lumbago

sciatică



– sciatică

– torticolis

– scleroză multiplă • dureri musculare nocturne, bursite, miozite.

• tetanos

• relaxante în chirurgie, ortopedie sau traumatologie,

• adjuvante în boala Parkinson sau în scleroza multiplă

REACŢII ADVERSE DCI/RA SNC Digestiv Cardiovascular Alergică

Clorzoxazona Cefalee Ameţeli

Greaţă Vărsături

Sângerări

Erupţiicutanate

Tizanidina Somnolenţă Ameţeli

Uscăciunegurii

hTABradicardie



ţ gGreaţă

Tolperison Cefalee hTA

Baclofen Insomnie Agitaţie Halucinaţii

hTA Erupţiicutanate

Tetrazepam Somnolenţă

Ameţeli AstenieReac.paradoxale

CONTRAINDICAŢII

• Ateroscleroză (baclofen)

• Miastenie• Insuficienţă respiratorie



• Insuficienţă respiratorie

• Insuficienţă hepatică

• Sarcină

• Alergii

SPECIALITĂŢI

DCI FORME FARMACEUTICE SINONIM

ECLORZOXAZON

Comprimate a 250 mg



ON

BACLOFEN Comprimate a 10 mg, 20 mg Lioresal

TIZANIDINA Comprimate a 2 mg, 4 mg, 6mg

TOLPERISON Comprimate a 50 mg, 150 mgSoluţie injectabilă 100 mg/ml

Mydocalm

TETRAZEPAM Comprimate a 50 mg MyolastanRelaxam

SUBSTANŢE MEDICAMENTOASE CU ACŢIUNE

ANTIMIGRENOASĂ

Clasificare

migrena f ără aur ă (comună)migrena cu aur ă (mai rar - 20%)migrena complicată



Migrena - generalităţi

Migrena - afecţiune cronică, cu manifestări recurente de cefalee

• durata de la 4 la 72 ore,

• caracter pulsatil,



caracter pulsatil,

• de intensitate moderată sau severă,

• care alterează frecvent activitatea cotidiană şi se amplifică laefort fizic.

• poate fi asociată cu greţuri, vomă, fonofobie şi fotofobie

• este precedată uneori de fenomene neurologice focale tranzitorii

= aură

MigrenaMecanisme de producere• Eliberare iniţială de serotonină (vasoconstricţie)

• Eliberarea presinaptică de neurotransmiţători cu rolvasodilatator şi proinflamator: – substanţ a P, NO, CGRP (calcitonin-gene-related-peptid)



ţ , , ( g p p )

Vasodilataţie la nivel cerebral

Inflamaţie

Activarea patologică a sistemului trigeminal

Durerea migrenoasă

• de factori neurogeni,

• vasculari şi biochimici, declanşaţi în mod ciclic.

MigrenaFactorii de risc

• genetici (60% din cazuri)• sexul feminin• alimentari: alcool, cafea, ciocolată, brânza, glutamat de sodiu,

fi i l i i lt ţi t b lă



• fiziologici: prea mult sau prea puţin somn, stres, oboseală, activitate fizică intensă, perioada de ciclu la femei,

• de mediu:• zgomot,• schimbări în presiunea atmosferică, • altitudine ridicată, • mirosuri intense (parfum, fum),• expunere la modificări ale intensităţii luminoase.

ANTIMIGRENOASENESPECIFICE• AINS

• ANALGEZICE MORFINICE



ANALGEZICE MORFINICE

• ANTIEMETICE

AINS utilizate în tratamentul atacului migrenos

ANTIMIGRENOASE NESPECIFICE

Analgezice Doza şi calea de administrare

Paracetamol Oral: 500 1000 mg la 4 6 ore



Paracetamol Oral: 500-1000 mg la 4-6 ore

Acid acetilsalicilic Oral: 500-1000 mg la 4-6 ore

Ibuprofen Oral: 400-800 mg la 4-6 ore

Naproxen Oral şi rectal: 250-500 mg la 12 ore

Acid tolfenamic Oral: 200 mg, repetat la 2-3 ore

Diclofenac Oral şi rectal: 50 mg la 8-12 ore

Indometacin Oral şi rectal: 150-200 mg/zi


Analgezic opioid Doza (mg)

Analgezice opioide în tratamentul atacului

migrenos



Codeina 20-200

Dihidrocodeina 60-120

Butorfanol 1→ 4mg/spray nazal

Meperidina 50-100 mg i.m sau i.v


Antiemetice Doza şi calea deadministrare

Antiemetice folosite in tratamentul atacului migrenos



administrare

Domperidon Oral: 20 mg la 4-8 ore

Rectal: 30-60 mg la 4-8 oreMetoclopramid Oral: 10 mg la 8 ore

I. V.: 10 mg

Clorperazina I.M., I.V.: 1 mg/ kg

Proclorperazina I.V. : 10 mgRectal: 25 mg

Haloperidol I.V.: 5 mg

ANTIMIGRENOASE SPECIFICE

• DERIVAŢI DE ERGOT



• AGONIŞTII RECEPTORILOR 5-HT1(TRIPTANII)

DERIVAŢI DE ERGOT

N

N

N

OH C

O

NHHO

H3C

CH2

H

H

H CH3

OO

COO-

C

C

COO-

H

HO

OH

H

9

10

+



H3CSO3-HH

N

N

N

N

OH C

O

NH

HOH3C

CH2

H

H

H

HCH3

OO

+

TARTRATUL DEERGOTAMINĂ

METANSULFONAT DEDIHIDROERGOTAMINA

NH

2

COO

AGONIŞTII RECEPTORILOR 5-HT1 (TRIPTANII)

NH2

HN

O



.COOHCH2

COOHCH2NH

NS

O

NCH3

CH3

O

H3C

H

Serotonina

Sumatriptan succinat

AGONIŞTII RECEPTORILOR 5-HT1 (TRIPTANII)• Acţiune:

– Agonistă pe receptorii 5-HT1• selectivitate pentru 5-HT1B, 5-HT1D şi 5-HT1F de la

nivelul vaselor sanguine extracerebrale şi



nivelul vaselor sanguine extracerebrale şi intracraniene vasoconstricţie la nivelul carotidei (5-

HT1B) – Inhibare presinaptică a răspunsului inflamator

trigeminovascular (inhibare directă a eliberării deneuropeptide proinflamatorii - 5-HT1D/1F).

AGONIŞTII RECEPTORILOR 5-

HT1SUMATRIPTANUL

• Biodisponibilitate – 96% (s.c.) (6 mg/doză)

– 14% după administrarea orală (cpr. 25mg, 50 mg, 100 mg)

– 17% intranazal (20 mg/doză)



• nivel plasmatic terapeutic după 30-90‟

• T1/2 : 2 ore• legarea de receptori este reversibilă, efectele biologice

fiind de scurtă durată → posibilitatea recurenţei cefaleei în 24-48 de ore

• Reacţii adverse: coronaroconstricţ ie

AGONIŞTII RECEPTORILOR 5-HT1 (TRIPTANII) ,,TRIPTANUL IDEAL‟‟

• Biodisponibilitate după administrarea orală (45-75%);

• Instalare rapidă a efectului (30-60 min.)

• T1/2 durată lungă de acţ iune şi mai puţ ine recurenţ e



• Selectivitate pentru teritoriul carotidian şi vasoconstricţ ie

coronariană redusă • Liposolubilitate penetranţă sporită la nivelul BHE

• Forme farmaceutice

– non-orale, non-invazive, cum ar fi spray intranazal - bine tolerat

la pacienţ ii care prezintă greaţă şi care intr ă rapid în acţ iune,similar cu forma de administrare subcutanată.

AGONIŞTII RECEPTORILOR 5-HT1(TRIPTANII –GENERAŢIA A II-A)

NS

NH

O

NCH3

CH3

O

HCl.

Almotriptan clorhidrat

HN

S

O O

HN

NCH3

H3C

HCl.

Naratriptan clorhidrat



CH3

CH3N

N

N

NN

COOH

.

H

Rizatriptan benzoat

NOO

S

CH3

NH

.HCl

Eletriptan clorhidrat

O

O

N

NH

NCH3

CH3

H

Zolmitriptan

H

H

NH2

O

H3C

N

N

CH2 COOHCH2 COOH.

Frovatriptan succinat

TRIPTANI –GENERAŢIA A II-A

• Avantaje:

– lipofilie crescută:• care le permite o mai bună traversare a barierei

hematoencefalice



– efect vasoconstictor selectiv:

• 5-HT1B de la nivel central (meninge) comparativ cu cei de lanivel coronarian

TRIPTANII

Relaţii structură - acţiuneantimigrenoasă

CH2N(R 3)2R 5

53

NH• nucleul indol-3-alchilaminic SUPRAPUNERE PE RECEPTORI

• natura substituenţilor din poziţia 5 SELECTIVITATEA PE



RECEPTORI

• amină terţiară din poziţia 3:• substrat în procesele de metabolizare sub influenţa MAO,

• formarea de săruri solubile în apă:

• condiţionare în preparate cu administrare parenterală.

• substituienţii din poziţiile 3 şi 5 influenţează lipofilia substanţei:

● poziţia 3: azotul terţiar inclus în heterociclu → lipofilie crescută

● poziţia 3: catenă dimetilamino-etilică, poziţia 5 fără catena

AGONIŞTII RECEPTORILOR 5-HT1(TRIPTANII)• Indicaţii:

– tratamentul migrenelor (cu sau fără aură) deintensitate medie spre severă

– forme moderate de migrenă care nu răspund la



g pterapia cu analgezice sau AINS.

• Contraindicaţii: – ischemii vasculare cerebrale sau periferice

– boala ischemică coronariană

– HTA

AGONIŞTII RECEPTORILOR 5-HT1(TRIPTANII)


– oboseală, somnolenţă, stări de ameţeală, greţuri şi vărsături.• Interacţiuni medicamentoase.

– Inhibitorii CYP3A4 (ketoconazol şi alţi conazoli, eritromicina,



( ş ţ , ,verapamil) cresc concentraţiile plamatice ale triptanilor, prinreducerea metabolizării.

– ISRS (inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei)

– IMAO - triptanii care sunt substrat pentru MAO (excepţie naratriptan şi eletriptan) nu se administrează concomitent sau într-un interval mai scurt de 2 săptămâni cu IMAO

– derivaţi de ergot → intensificarea reacţiilor vasospastice.

Triptani - specialităţi şi posologie DCI Sinonim Forma farmaceutică Dozaj/f. f. Doza/24h

Sumatriptan Imigran,

Imitrex

Sumacta,

Xibimer

Comprimate

Spray nazal

Supozitoare

Sistem unidoză. s.c.

25,50 şi 100 mg

20 mg/doză

5 şi 20 mg

6 mg

200 mg

40 mg

50 mg

12 mg

Rizatriptan Maxalat

Maxalat-

MLT

Comprimate

Comprimate

dezintegrabile oral

5 şi 10 mg

5 şi 10 mg

30 mg

30 mg



MLT dezintegrabile oral

Zolmitriptan Zomig

Zomig-ZMT

Comprimate

Spray nazalComprimate

dezintegrabile oral

2.5 şi 5 mg

2.5 şi 5 mg2.5 şi 5 mg

10 mg

10 mg10 mg

Almotriptan Axert Comprimate 6.25 şi 12.5 mg 25 mg

Eletriptan Relpax Comprimate 20 şi 40 mg 80 mg

Naratriptan AmerageNaramig

Comprimate 1 şi 2.5 mg2.5 mg

5 mg

Frovatriptan Frova

Fromena

Comprimate 2.5 mg 5 mg

TERAPIA COMBINATĂ ÎN MIGRENĂ

• TRIPTANI

– Efect vasoconstrictor• AINS



– Efect antiinflamator-analgezic

TREXIMA: Sumatriptan 85 mgNaproxen 500 mg

TRATAMENTUL PROFILACTIC ALMIGRENEI

• Se indică:

– În afare crizelor

• pentru a reduce frecvenţ a şi severitatea atacurilor



migrenoase anticipate.

– La pacienţ ii cu atacuri migrenoase frecvente:• 1>>> / lună dizabilitate

• Durează 3 sau mai multe zile

• Medicaţ ia simptomatică - contraindicată sau ineficientă


• Beta-blocante:

– Primă alegere în profilaxia migrenei

• la pacienţ ii care migrena este asociată anginei pectorale sauhipertensiune arterială



hipertensiune arterială

– Reacţiile adverse: stare de oboseală, somnolenţă, apatie,scăderea rezistenţei la efort.

• Propranolol: 40-400 mg/zi

• Nadolol: 20-160 mg/zii

• Metoprolol: 100-200 mg/zi

• Atenolol: 25-100 mg/zi


• Blocantele canalelor de calciu

– la pacienţ ii cu HTA la care administrarea de beta-blocante este contraindicată

• Verapamil: 160 320 mg/zi



• Verapamil: 160-320 mg/zi

• Antidepresivele – la pacienţ ii cu depresie sau anxietate asociate

migrenei

• ADT: amitriptilina, nortriptilina, doxepin;

• ISRS: fluoxetina, paroxetina, sertralina.


• Anticonvulsivante

– Valproatul de sodiu: 500-1500 mg/zi

– Gabapentin: 300-2400 mg/zi



– Topiramat: 200-400 mg/zi

• Antagoniştii receptorilor angiotensinei II – Irbesartan: 75/150 mg/zi

– Candesartan: 16 mg/zi

• Inhibitorii enzimei de conversie ai angiotensinei – Lisinopril: 20 mg/zi

Analgezice morfinice• Analgezice = substanţe medicamentoase care

au capacitatea de a diminua sau a suprimadurerea• Acţionează deprimant la nivelul SNC asupra

ăil d d i t il d i t



căilor de conducere şi centrilor de integrare

adurerii din scoarţa cerebrală • Sunt medicamente simptomatice, efectul lor estetrecător, durerea revine dacă se menţine cauzade producere

MorfinaMorphini hydrochloridum FR X



Ciclurile A,B,C = fenantrenul parţial hidrogenat

Ciclurile C,D octo-dihidro-izochinolina

D = piridina

E = dihidrofuran

5R,6S,9R,13S,14R , morfina naturală = levogiră

Morfina- acţiuni • Acţiune analgezică

– Creşte pragul percepţiei dureroase

– Înlătură caracterul de suferinţă al durerii, aceasta devine suportabilă • Efect sedativ şi anxiolitic la pacienţii cu agitaţie şi anxietate • Deprimă respiraţia la doze terapeutice• Antitusiv central



• Acţiune spastică asupra musculaturii netede

• Produce mioză • Produce constipaţie • Creşte presiune biliară

Morfina- metabolizare

absorbită rapid dupăadministrarea parenterală (i.m. sau

s.c.) sau inhalatorie (pulbere) administrarea orală→ prim pasajhepatic BD: 20-30%

legare de proteinele plasmatice în



legare de proteinele plasmatice înproporţie de 35%

T1/2: 2-3 ore.

Morfina-indicaţii

• Dureri acute severe:

• infarct miocardic acut• edem pulmonar acut

• dureri post-operatorii, dureri post-traumatice

• arsuri



• arsuri

• Dureri cronice:• Neoplasm

• tabes

• Pre-anestezie

Morfina- R.a., CI

• R.a.: – Deprimare respiratorie

– Constipaţie – Greaţa – Mioza – Toleranţa şi dependenţa. CI:



• CI: – reducere a funcţiei respiratorii (emfizem, cord pulmonar cronic, astm),

– insuficienţa hepatică severă (aceasta prelungeşte efectul şi creştetoxicitatea morfinei) – travaliu (poate provoca asfixia nou-născuţilor) – traumatisme craniene (deprimă respiraţia şi creşte presiunea LCR),

hipertrofie de prostată (produce retenţie de urină) – abdomen acut (maschează evoluţia)

Morfina: forme farmaceutice

– preparate parenterale (fiole a 2, 8, 10, 15, 20, mg/ml) – comprimate 10 şi 20 mg – comprimate cu eliberare prelungită 10, 30, 60, 100,

200 mg– soluţie buvabilă 20 mg/ml



soluţie buvabilă 20 mg/ml – supozitoare 5,10, 20, 30 mg

– spray nazal (studii clinice)

MSI Continus, Sevredol, Vental retard

Derivaţi de semisinteză şi sinteză aimorfinei

• A. Semisinteză

– Derivatizarea grupărilor funcţionale ale morfinei (OHfenolic, alcoolic, dubla legătură 7-8)

– Extensie moleculară (grupare OH în poziţia 14,b i i N di l l D)



substituirea N din nucleul D)

• B. Sinteză – Simplificarea moleculară

– Rigidizarea moleculară

A.1. Gruparea OH fenolică • scădere accentuată a

afinităţii de legare faţă de

receptori• Codeina:

– metabolizare hepatică

RO

O

N

CH3HO H

Activitateaanalgezicã

3-Acetilmorfina

Etilmorfina

CodeinaR = CH3

R = C2H5

R = COCH3



(10% din cantitatea decodeină) prin O-demetilare, rezultând

morfina Indicaţii:

antitusiv: comprimate a 15 mg

analgezic: combinaţii cu analgezice din alteclase farmacologice (AINS):

paracetamol 500mg-codeină fosfat 30 mg;ibuprofen 200 mg-codeină fosfat 12,8 mg;acid acetilsalicilic 200 mg-paracetamol 200mg-cafeină anhidră 25 mg-codeină fosfat 10mg

2. Gruparea alcoolică din poziţia 6 • Compuşi mai lipofili • traversează mai uşor

barierahematoencefalică(BHE)

• Produc un efect

HO

O



Produc un efectanalgezic mai puternic

• reacţii adverse precumşi risc de toleranţă şidependenţă mai mari

decât ale morfinei

CH3

C2H5

COCH3

Heterocodeina 5x > Morfina

6-Etilmorfina > Morfina

6-Acetilmorfina

Activitateaanalgezicã

R

H

O

N

CH3RO

R =

R =

=

4x > Morfina

3. Dubla legătură din poziţia 7-8 • Dihidrocodeina

– potenţă situată între cea a

morfinei şi a codeinei – analgezic

– comprimate cu eliberare

RO

O



prelungită de 60, 90 şi 120 mg DHC Continus

R = H Dihidromorfina

R = CH3 Dihidrocodeina

HO

O

N

CH3H

3. Dubla legătură din poziţia 7-8

Gruparea alcoolică din poziţia 6 • Hidromorfona

– agonist μ 8x>morfină

– Durată mai scurtă de acţiune – utilizată injectabil sau sub formă decomprimate cu eliberare prelungită8 mg

• Hidrocodona este utilizată oral ca

RO



antitusiv sau ca analgezic. – Poate fi utilizată în combinaţie cu

alte analgezice, cum ar fiparacetamol (2,5, 5, 7,5, 10 mg +500 mg paracetamol) sau ibuprofen(7,5 mg + 200 mg ibuprofen)

H

O

NCH3

O

R = H HidromorfonaR = CH3 Hidrocodona

a. Compuşii 14 hidroxilaţi • Oximorfona

– agonist μ 10x>morfină – utilizată injectabil fiole 1 mg (i.m., s.c.,

i.v) sau sub formă de supozitoare 5 mg

• Oxicodonabiodisponibilitate orală bună

R = H Oximorfona

R = CH3 Oxicodona

RO

O

N



– biodisponibilitate orală bună – utilizată ca analgezic sub formă de

comprimate cu eliberare prelungită a 10,20, 40, 80 mg sau în asociere cuanalgezice de tipul paracetamolui,acidului acetilsalicilic sau ibuprofenului

Oxycontin

CH3OH

O

b. Compuşii N alchilaţi

HO

HO

OH

N

HO

HO

OOH

N

efect antagonist-agonist Agonist k, antagonist μ



Nalorfina Nalbufina

Nalorfina: Analgezic slab (nu se valorifică) Antagonizează efectele morfinei în intoxicaţia acută Indicaţii:

Antidot în intoxicaţia acută cu morfină şi alte opiacee Fiole 5 mg (i.v., i.m., s.c.) Nalorphine

NalbufinaUtilizat ca analgezic: fiole 10, 20 mg Nalbuphine

disforieDeprimare

respiratoriescăzută

2. Compuşii N alchilaţi HO

OOH

N

O

HO

OOH

N

O

Naloxona Naltrexona

Ef t i bl titi ă t il i i



Efect antagonist: blocarea competitivă a receptorilor opiozi Naloxona:

antidot în cazul intoxicaţiilor cu opioide Deprimarea respiratorie la nou-născut (administrarea învena ombilicală) Fiole 0,4 mg/ml Narcan, Nexodal

Naltrexona Antagonist mai eficientUtilizat p.o., bine absorbit şi tolerat Tratamentul dependenţei la morfină şi morfinomimetice,alcoolComprimate 50 mg Revia

B. Simplificarea moleculară 1. Înlăturarea ciclului E (morfinani)

H

HO

O

N

CH3HOOH

HO

H

HO



Butorfanolul

NH

N CH3

LevorfanolH

N CH3

H3CO

Levometorfanul

de 5 Xmai activ decât morfina.

Avantaj:metabolizarea hepaticămai redusă →timp de acţiune

mai mare (7 ore)efect redus al primului pasajhepatic

! R.a.

Agonist-antagonist

utilizat parenteral (fiole 2mg/ml)ca analgezic şi în terapia

migrenei sub forma de sprayintranazal (10 mg/ml)

Moradol

2. Înlăturarea ciclurilor C şi E(benzomorfani)

H

HO

O

N

CH3HO

Pentazocina

Agonist parţial k-antagonist parţial μ



HO

NH

H3C

CH3H

CH3

CH3

Pentazocina

risc de dependenţă mai scăzut

utilizată parenteral (fiole a 30 mg) sau oral(comprimate a 50 mg) ca analgezic şi camedicaţie preanestezică sau preoperatorie

Fortral, Saldoren, Fortwin

3. Înlăturarea ciclurilor B,C,E (fenil-piperidine)

H

HO

O

N

CH3HONCH5C2O

O

CH3N

OCH3

C

O

H5C2

H3C



Petidina

OH

NCH5C2

O

CH3

Ketobemidona

sau prodina

Petidina

H3C N

CH2

CH2 CH2

CH2

Cl

Cl

azotiperitã

CH2

C N

NaNH2

- 2 HCl

N

C N

CH3

N

COOH

CH3

H2O/H+

fenil-aceto-nitril

analgezic mai slabdecât morfina

instalarea mai rapidă aefectului şi durata scurtă

de acţiune datoritămetabolizării rapide(ester)



O CH2CH3

N

C

O

CH3

SOCl2

N

C

CH3

O

Cl

C2H5 OH

Petidina

Nor-petidina = activă,potenţează toxicitatea lanivel SNC (efectehalucinogene, convulsii)

efectul constipant esteredus, nu are efect

antitusiv şi nu modificăcontracţiile uterine întimpul travaliului

Indicaţii: Analgezie obstetricală Preanestezie Dureri acute

Fiole sol. injectabilă 5%Mialgin

Anilido-piperidine

• 100x mai activ decât morfina• nu prezintă grupare fenolică, este foarte

lipofil traversează uşor BHE • Efect rapid şi de scurtă durată (40 minute

după administrarea parenterală) H O



• utilizat în anestezia generală şineuroleptanalgezie, în preparateparenterale (fiole 0,05 mg/ml)

• analgezic – plasturi transdermici (25, 50, 75, 100

μg/oră) – spay nazal (50, 100 μg/doză) – comprimate bucale (100, 200, 400 μg)

N

H

N

O

CH3

Fentanil

Durogesic, Dolforin, Effentora

Anilido-piperidine

R' O

S

R' = CH2OCH3

Sufentanil

Analgezie

NeuroleptanalgezieSoluţie injectabilă 5 μg/ml

Sulfentanil



N

NCH3

R

R = C OCH3

O

C OCH3

O

R' =

RemifentaniLiofilizat pentru soluţie injectabilăsau perfuzabilă 1, 2, 5 mg

Utiva

4. Înlăturarea ciclurilor B,C,D, şi E

NC

OH5C2

CH3

CH3H5C

Metadona

NC5C2O

OCH3

Petidina



CH C N Cl CH CH2

CH3

N

CH3

CH3C

C

CH2

N

CH

CH3

N

CH3

CH3

difenil-acetonitril

N-(2-cloropropil)-dimetilamina

C2H5MgBr C

C

CH2 CH

CH3

N

CH3

CH3

C2H5

NMgBr H2O

CH3

C

C

CH2 CH

CH2

O

N

CH3

CH3

CH3

Metadona

Metadona

• agonist morfinic μ, k şi δ. – izomerul R are potenţa analgezică de 10 ori mai mare decât izomerul S,

ce prezintă efect antitusiv.

• efect analgezic, efect antitusiv• proprietăţi euforizante slabe • efect mai lung decât al morfinei

– la administrarea repetată, durata analgeziei creşte datorită acumulării în



p , g şţesuturi (inclusiv în creier) şi epurării lent

• determină apariţia sindromului de dependenţă, care evoluează mailent decât în cazul morfinei• Indicată pentru substituirea morfinei sau a altor opioide, în vederea

evitării sindromului de abstinenţă grav • comprimate a 2,5, 5, 20 mg, soluţie buvabilă Sintalgon

Tramadol

• agonist neselectiv al receptoriloropioizi μ, δ, si κ

– afinitate crescută pentrureceptorul μ • inhibă recaptarea neuronală a

norepinefrinei• stimulează eliberarea de serotonină • nu deprimă respiraţia la dozele

HO

OCH3

CH2 NCH3

CH3

Tramadol



• nu deprimă respiraţia, la dozeleanalgezice

• Indicaţii: – Analgezic

• preparate parenterale (fiole a 50mg/ml)

• orale (comprimate a 50 mg,comprimate cu eliberare prelungită a100, 200, 300 mg, soluţie orală 100mg/ml)

• Se poate asocia şi cu analgezice dinclasa AINS:

tramadol 37,5 mg –paracetamol 325mg

OH

CHH2C

CH3

CH

CH3

CH2 N CH3

CH3

Tapentadol

potenţial analgezic superiortramadolului

comprimate cu cedare prelungită a 50,75, 100 mg.

IV. Rigidizarea moleculară

HO

O

NH

HO

O

N

CH3HO H

HO

H3CO

O

N

CH2

H



H3CO CH3

C

H

OHH3C

C3H7

Etorfina

CH3HO H

Morfina

C H

H3C OH

CH3C CH3

CH3

Buprenorfina

10000 mai activă decât morfina Agonist pur pe toate tipurile de receptoriopiacei

În practică se utilizează doar pentruimobilizarea animalelor mari.

! R.a. numeroase

agonist/antagonist,

Buprenorfina• Analgezic opioid cu proprietăţi parţial agoniste μ, k, antagonist δ

• Puterea analgezică de 30 x > M, durata 6-8 ore

• Indicaţii: – Analgezic – Tratamentul dependenţei de opioide

P t ţi l d d d d d ţ i



• Potenţial redus de producere a dependenţei – Reacţii adverse: ameţeli, greaţă, vomă, transpiraţii, somnolenţă,

– Deprimare respiratorie

- comprimate sublinguale 0,2 mg-fiole 0,3 mg mg/ml (i.v., i.m., s.c.)

Asociere cu naloxona (2 mg +0,5 mg, 8 mg+2 mg) Suboxone

AINS1. Anilide2.Pirazolone

3. Derivaţi ai acidului salicilic

4. Derivaţi ai acidului fenil-acetic şi heteroaril-acetic

5. Derivaţi ai acidului fenil- propionic şi heteroaril-propionic



ţ p p ş p p

6. Derivaţi ai acidului fenamic

7. Acizi enoli8. Compuşi cu structură non-acidă

9. Compuşi cu structură bazică

10. Coxibi

AINS

• Grup heterogen de compuşi – Structură chimică diferită

– Efecte farmacologice şi reacţii adverse



g ş ţasemănătoare

• Prototipul:aspirina

Aspirin-like

Indicaţii • Artrita reumatoidă

• Osteoartrita• Artropatii de natură inflamatorie – Spondilita anchilozantă

Guta acută



• Guta acută

• Dismenoree• Cefalee, migrenă • Durerea post-operatorie

• Durerea de natură inflamatorie • Durerea din colici• Febra

Principalale efecte secundare aleterapiei cu AINS

• Gastro-intestinale

– Indigestie (greţuri, vomă, dispepsii) – Reflux gastro-esofagian

– Ulcer peptic



Ulcer peptic

– Ulcere ale intestinului subţire şi gros – Hemoragii gastrointestinale şi perforaţii

• Mecanism:

– Iritativ direct – Inhibarea PG cu rol în protecţia gastrică


• Renale

– Nefrită interstiţială – Insuficienţă renală acută

• Retenţie de sodiu şi apă



• HTA

• Hepatice – Creşter ea temporară a transaminazelor

– Tulburări hepatocelulare

– Colestază uşoară


Respiratorii

– Rinite – Pneumonii

Bronhospasm



– Bronhospasm

Cutanate – Fotosensibilizare

– Prurit, urticarie

– Eritem polimorf – Edem angio-neurotic


• Hematologice

– Trombocitopenie – Anemie hemolitică

– Agranulocitoză

Anemie aplastică



– Anemie aplastică

– Neutropenie• La nivel SNC

– Migrenă

– Tulburări auditive

– Ameţeli, greaţă

– Simptome de meningită aseptică

Clasificarea AINS• Analgezice-antipiretice fără efecte antiinflamatoare

– 1. Anilide

– 2.Pirazolone

• Analgezice-antipiretice cu efecte antiinflamatoare moderate – 3. Derivaţi ai acidului salicilic

• AINS - antiinflamatoare nesteroidiene, analgezice, antipiretice – 4. Derivaţi ai acidului fenil-acetic şi heteroaril-acetic



– 5. Derivaţi ai acidului fenil- propionic şi heteroaril-propionic

– 6. Derivaţi ai acidului fenamic – 7. Acizi enoli

– 8. Compuşi cu structură non-acidă

– 9. Compuşi cu structură bazică

– 10. Coxibi

1. AnilideNHCOCH3

NHCOCH3

OC2H5

NHCOCH3

OH

Acetanilida Fenacetina P t l



Acetanilida Fenacetina Paracetamol

Acetaminofen

1886 – Antifebrin

-Methemoglobinemie

- retrasă din uz-

1887- durată mai lungă deacţiune

Retrasă din uz datorită

methemoglobinemiei şinefrotoxicităţii

1893

Mai puţin utilizat până în1950

Metabolitul activ al acetanilideişi fenacetinei

Singurul rămas în terapie

ANA, ANT

Sinteza paracetamolului

NO2

H2

- H2O

NH OH

transpoziţie

H2SO4

NH2

OHnitro-benzen

(CH3 CO)2O

O



NH

O

C

C

CH3

CH3

O

O

+ H2O

- CH3COOH

NH

OH

C CH3

O

Paracetamol

Metabolizareaanilidelor

N COCH3HO

hepatotoxic

methemoglobinemie

anemie hemoliticã

N

OC H

COCH3HO

NH2

OC2H5

NCOCH3NH2

SulfatGlucuronid

Paracetamol

AcetaminofenFenacetinaAcetanilida

NHCOCH3

OH

NHCOCH3

OC2H5

NHCOCH3



NHCOCH3

S CH2

OH CH COOH

NHCOCH3

NHCOCH3

glutation

OH

NHCOCH3

proteine

hepaticeOH

N-acetil-cisteinã

glutation

proteine hepatice

N-acetil-imino-chinonã

metabolit toxic

OH

OC2H5

Omethemoglobinemie

anemie hemoliticã

Paracetamol

• Indicaţii

– febră, – dureri diverse (singur sau asociat)

• Forme farmaceuticeC i t 500 1



– Comprimate a 500 mg, 1 g

– Comprimate efervescente a 500 mg – Comprimate masticale 80 mg

– Sirop, suspensie sau soluţie orală 120 mg/5 ml, 200mg/5 ml, 250 mg/5 ml,

– Pulbere efervescentă 80 mg, 150 mg

– Supozitoare a 80 mg, 125mg, 250mg, 500mg

– Solu ie erfuzabilă a 10m /ml

Paracetamol-asocieri• Asocieri

– Cafeină – Cafeină şi codeină

– Acid ascorbic şi codeină – Clorfeniramin– Clorfeniramin şi pseudoefedrină – Clorfeniramin, acid ascorbic şi cafeină – Feniramin şi acid ascorbic

Fenilefrină



– Fenilefrină

– Acid ascorbic– Guaifenezină şi cafeină – Guaifenezină şi fenilefrină – Dextrometorfan şi prometazină – Propifenazonă şi cafeină – Codeină şi drotaverină– Detrometorfan, doxilamină, efedrină

– Fenilefrină, terpin hidrat, acid ascorbic

2. Pirazolin-one

N

N

O

CH3

H3C

R 4

R NCH3

A i f



(retrasã din uz)

R 4: N3

CH3

Aminofenazona

CHCH3

CH3PROPIFENAZONA

NCH3

CH2 SO3Na

METAMIZOL SODI

Propifenazona

• Analgezic, antipiretic

• INDICAŢII – dureri uşoare şi medii: cefalee, nevralgii

dentare, dismenoree,• Reacţii adverse

– erupţii cutanate, leucopenie, anemie



hemolitică

• Forme farmaceutice – capsule 20, 100, 300 mg

– supozitoare

• Asocieri cu: – Paracetamol şi Cofeină (Saridon)

– Papaverină, Atropină şi Fenobarbital

Metamizol sodic

• Analgezic – mai eficient în dureri somatice localizate şi

superficiale – mai puţin eficient în durerile viscerale, profunde şi

generalizate • Antipiretic



p

• Antispastic musculotrop intens

• Indicaţii – Dureri intense postoperatorii, post-traumatice

– Dureri dentare – Dureri de cauză tumorală – Dureri reumatice – Spasme musculare de tip colici

C C

C NO

CH3

CH

NC6H5-CHO

C C

C NO

CH3

CH3

H2 NH2

C C

C NO

CH3

CH3

ON

HNO2/H+

(ANTIPIRINA)KNORR (1883) FENAZONA

fenilhidrazina

HC C

C N

N

O

CH3

C6H5

CH3

HI

CH3I

HC C

C NH

N

O

CH3

C6H5

C2H5OH

H2O2H

H

N

N

C6H5

CH

C

OC2H5

O

C CH3

OH

ester acetil-acetic

CH2

C

OC2H5

O

C

O

CH3

HCH5C6



METAMIZOL-NaDIPYRONE

C C

C N

N

O

CH3

C6H5

CH3

NH2C NaO3S

CH3

HO-CH2-SO3 NaH3O

C C

C N

N

O

CH3

C6H5

CH3

HNH3CC C

C N

N

O

CH3

C6H5

CH3

N

CH3

(CH3-O)2SO2

C N

N

O

C6H5

CH3

4-amino-antipirina

N

C6H

5

4-nitroso-antipirina

N

C6H5

3

H2O

HCH5C6

Metamizol sodic• Reacţii adverse:

– Agranulocitoză, anemie, trombopenie – Reacţii alergice cutanate

• ! Retras din uz în SUA şi multe ţări europene • ! La noi : cel mai vândut OTC (oct. 2005-sept. 2006) – 8,81 mil € (cotă de piaţăde 3,7%)

• Forme farmaceutice • Comprimate 500 mg



• Comprimate 500 mg• Fiole sol 50%, i.m., i.v.• Supozitoare 300 mg, 1 g• Sirop 50 mg/ml

• Asocieri cu: – Butilscopolamina (Scobutil compus- sup. şi fiole) – Pitofenona şi Fenpipramida (Piafen – compr., fiole. sup.)

– Cofeină şi Drotaverină (Quarelin compr) (No-Spa forte fiole)

3. Salicilaţi

COOH

OH

COONa

OH

COOC6H5

OH

COOH

OCOCH3

Acid salicilic Salicilat de sodiu Salicilat de fenil Acid acetilsalicilic

1875



Obţinut în 1828din salicină

Sintetizat în 1860

1875

-Antipiretic

-antireumatic

1886

Sintetizat în 1853

Utilizat din 1899

Acidul salicilic

• Acţiune:

– ANA – ANT – AI

COOH

OH

Iritant, toxic laadministrare pe caleorală



– Antiseptic – Antimicotic

– Keratolitic

– AI

Administrare topică

Saliform ung. (+ salicilat de metil)

Mobilat cremă, gel ( + extract desuprarenală, glicozaminoglicani)

RSA salicilaţi

COOH

OH

Efectele adverse GI

Derivatizarea în amidă(salicilamidă)

Substituirea în 5 cu nucleearomatice creşte activitatea



OH

Acid salicilicEfect ANANu AI

Poziţiile m, p anulează activitatea AI

Substituirea cu halogen anucleului aromatic creşteactivitatea şi toxicitatea

Derivaţi ai acidului salicilic

Salsalat SalicilamidaAcid acetilsalicilic

1/2Mg2+

COOCOONaCOONa

C

OH

O

O

COOH

C

OH

O

NH2

COOH

O C CH3

O



DiflunisalSalicilat de colinã

Salicilat de magneziuTiosalicilat de sodiuSalicilat de sodiu

COOH

OH

F

F

N CH2

H3C

H3CH3C

CH2 OH

COO

OH

OHSHOH

Metabolizare salicilaţi

COOH

OH

COO Me

OH

COOH

OCOCH3

COOGlu

OH

COOH

OGlu



Acid salicilic

COOR

OH

Sãruri ale acidului salicilic

Acidul acetilsalicilic

Esteri

COOH

OH

HO

Acid gentisic

COOH

OH

HO OH

COOH

OH

OH

I. Esteri ai acidului salicilica. Acidul acetilsalicilic

COOH

O C CH3

O



• Acţiune – Analgezică: apare la o doză de 500 mg, după 30‟ şidurează 3-6 ore; se administrează 4x500 mg/zi

– Antipiretică, după 500 mg, efectul apare în 30‟ şi

este maxim după 3 ore – Ant i inf lamatoare , la doze superioare: 3-6 g/zi

– Antiagregantă plachetară, la doze mici: 50-100-350

Sinteza acidului acetilsalicilic

COOH

OH (H3C CO)2O

COOH

O C CH3

O H3C COOH



COOH

OH

H3C CO

ClCOOH

O C CH3

OHCl

Acidul acetilsalicilic• Forme farmaceutice

– Comprimate 50 mg, 75 mg, 100 mg, 300 mg, 325 mg, 500 mg

– Comprimate efervescente 324 mg – Comprimate masticabile 500 mg

• Asocieri cu: – Paracetamol, cofeină, clorfeniramin – Cofeină, clorfeniramin



,

– Paracetamol, cofeină – Codeină, paracetamol, cofeină – Acid ascorbic – Pseudoefedrină – Cu antiagregante plachetare: DIPIRIDAMOL

• Aspirina tamponată • Asociere cu carbonat de calciu, oxid de magneziu,gluconat de calciu, hidroxid de aluminiu, hidroxid demagneziu

Derivaţi ai acidului acetilsalicilic

C

O C CH3

O

O

O NHCOCH3

Benorilat

Pulbere pentru soluţie buvabilă 2 gSalipran



C

O C CH3

O

OO H3N (CH2)4 CH COOH

NH2

Acetilsalicilat de lizinã

C

O C CH3

O

O

O Ca2+ Mg2+1/2

Acetilsalicilat de calciu sau magneziu

soluţii injectabile Aspegic flac pentru sol. inj.pulbere pentru preparare de soluţii buvabile 100 mg, 500 mg, 1000 mg

I. Esteri ai acidului salicilicb. Salsalat

• Dimer al acidului salicilic

• Se absoarbe la nivelul intestinului subţire unde esteparţial hidrolizat la 2 molecule de acid salicilic

• Este mai bine tolerat gastric decât aspirina

C

OH

O

O

COOH



• Forme farmaceutice: comprimate 500 mg, 750 mg

• Studii recente investighează oportunitatea utilizării

salsalatului în tratamentul diabetului de tip 2

II. Amide ale acidului salicilic

C

OH

NH2

O

SALICILAMIDA - FR X

C

OC2H5

NH2

O

ETENZAMID

Analgezice, antipiretice, antiinflamatoare mai slabe decât aspirinaToleranţă mai bună



Toleranţă mai bună

Indicate la pacienţii care nu pot utiliza ceilalţi derivaţi ai aciduluisalicilicSe pot asocia cu alte analgezice şi antipiretice

Preparate farmaceutice –gel (salicilamidă + acetat de dexametazonă, salicilat de

glicol, nicotinat de metil) Percutalgin- pudră pentru soluţie orală: salicilamidă, cafeină, aspirină

III. Săruri ale acidului salicilic

• Salicilatul de sodiu

COOH

OH

COONa

OHNaHCO3

Na2CO3



Introdus în terapie în 1875Primul AI în tratamentul PR oral şi injectabil

Colebil cpr (+ metenamină, extract de bilă bovină şiulei de mentă)


• Salicilatul de colină

– Analgezic şi antiinflamator – Indicat în preparate pentru tratament local:• Inflamaţii ale mucoasei bucale şi faringelui • Stomatite



• Gingivite• Periodontite• Inflamaţii auriculare

– Preparate farmaceutice

• CHOLINEX – comprimate pentru supt 150 mg• PANSORAL – gel bucal (+clorură de cetalconiu)

– picături auriculare


Salicilatul de magneziu

– În combinaţie cu salicilatul de colină: Trisalat (colină-magneziu trisalicilat)

– Cpr. 500 (293 salicilat de colină + 362 salicilat de Mgpt 500 mg salicilat), 750, 1000 mg



– Sol. buvabilă 500 mg/5 ml

Tiosalicilatul de sodiu

Se utilizează injectabil: fiole 50 mg/ml (i.m.)

Indicaţii: febra de tip reumatic, guta acută

DIFLUNISAL

• Analgezic • Antiinflamator• Uricozuric

– Durată lungă de acţiune→12 ore (stabilitatemetabolică)

– Administrare: doză unică zilnică, 250 mg

F

F

COOH

OH



g

• Efectul analgezic apare în ~ 1 h• Efecte adverse mai puţine faţă de aspirină • Forme farmaceutice:

– DOLOBID comprimate 250, 500 mg

. erivaţi ai aci u ui ari eteroariacetic

Indometacin

N

H3CO CH2

CH3

COOH

C

Cl

O

2-{1-[(4-clorofenil)carbonil]-5-metoxi-2-metil-1H -indol-3-il}acetic acid



O

N

H3CO CH2

CH3

COOH

CCl Cl

N

H3CO CH2

CH3

COOH

CO

Cis Trans

Indometacin

N

H3CO CH2

CH3

COOH

C O

Acţiune: Antiinflamator Analgezic

Antipiretic Antiagregant plachetar

Reacţii adverse: frecvente, manifestări variate GI: dispepsii diaree ulceraţii GI



Cl

GI: dispepsii, diaree, ulceraţii GI

SNC: cefalee, vertij, astenie, convulsii, confuzie mintală,somnolenţă TinitusHematurie, sindrom nefroticEdeme, HTAReacţii alergice cutanate Forme farmaceutice:

Capsule 25, 50 mgSupozitoare 50, 100 mgUnguent 4%, Gel 1%, 2%,Soluţie oftalmică 0,1 %: INDOCOLLYR

Derivaţi ai indometacinului • ACEMETACIN: ester al indometacinului cu acid

glicolic→Pro-drug

– Efecte secundare mai puţine – Forme farmaceutice:



Forme farmaceutice:

• capsule 60 mg• capsule retard 90 mgRantudil

Derivaţi ai acidului heteroaril acetic Sulindac (SINDAC 200 mg)

CH2

CH3

F COOH

H

5

3

21

CH2

CH3

H

S

COOH

CH3O

E

1 2

3

5

S CH3O

CH2

CH3

F COOH

H

Z

Acid {(1Z )-5-fluoro-2-metil-1-[4-(metillsulfinil)benzilidene]-1H-

inden-3-il}acetic

Metabolit activ



CH2

CH2OH

F COO

H

Glu

S CH3O

CH2

CH2OH

COOH

H

S CH3O

S CH3

CH2

CH3

COOH

H

S CH3O

O

S CH3O

O

CH2

CH3

F COO

H

Glu

Derivaţi ai acidului heteroaril acetic Etodolac

Enantiomerul S este de 4,4 ori mai activ decât cel R

C2H5

N

O

CH2

CH3

COOHH

2-[(1RS)-1,8-dietil-1,3,4,9-tetrahidropiran[3,4,b]-indol-1-il]acetic acid.



Acţiune: – analgezică

– antipiretică

– antiagregantă plachetară

FEBRET – capsule 200 mg, 300 mg

EDOLAR – comprimate 200 mg

Derivaţi ai acidului heteroaril acetic

Diclofenac sodic

CH2

NH

COO

ClCl

Na

Acid 2-[2-[(2,6-diclorofenil)amino]fenil]acetic



1. Inhibarea cox2. Inhibarea lox3. Inhibarea eliberării de acid arahidonic

şi stimularea recaptării acestiua

diclorofenil)amino]fenil]acetic

COOH

Cl

Cl

Cl

H2 NKOH

Cu

COOH

ClCl

NH

LiAlH4

ClCl

NH

CH2 OH

1)SOCl2

2)NaCN

CH2 C N

ClCl

NH

acid orto-clor-benzoic dicloroanilina



NaOH

ClCl NH

CH2 COONa

Diclofenac sodic

Diclofenac sodic

Acţiune Analgezică AntiinflamatoareAntiagregantă plachetară Antipiretică



Diclofenac sodic

• Forme farmaceutice:

• Comprimate cu eliberare imediată şi prelungită(retard), 25, 50, 100 mg

• Capsule cu eliberare pelungită 75 mg

• Comprimate gastrorezistente 50 mg



Comprimate gastrorezistente 50 mg

• Supozitoare 12,5, 25, 50, 100, 120 mg

• Soluţie injectabilă

• Gel 1%, 5%

• Spumă cutanată 30 mg/g • Soluţie oftalmică 0,1%

Diclofenac sodic• Asocieri

– Diclofenac 50 mg + Misoprostol 200 μg

ARTHROTEC comprimate – Diclofenac 50 mg + Paracetamol 500 mg

ACECLOFEN comprimate

– Diclofenac 75 mg + Orfenadrină citrat 30 mgNEODOLPASSE sol perfuzabilă



NEODOLPASSE sol. perfuzabilă

– Diclofenac 75 mg + Lidocaină clorhidrat 200 mg

DICLO VON CT fiole

– Diclofenac 50 mg + Tiamină 50 mg + Piridoxină 50 mg +Ciancobalamină 0,25 mg

DOLO NEUROBION, drajeuri Diclofenac 10 mg + heparină 1000 UI

Antiflebitic cremă

Diclofenac

• Sarea de potasiu:

– acţiune mai rapidă – efect imediat

– preferată în durerea acută, dismenoreea primară

• Sarea cu deanol: (CH3)2N CH2 CH2 OH



TRATUL: capsule enterosolubile, fiole,

supozitoare• Reacţii adverse: mai puţine, mai puţin intense

H

Derivaţi ai diclofenacului Aceclofenac

CH2

NH

COO

ClCl

CH2 C OH

O



Eficacitate, complianţă, siguranţă superioare,datorită grupării esterice din structură

Forme farmaceutice:Comprimate filmate 100 mg AFLAMIL

Derivaţi ai acidului propionic

S

O

CH COOH

CH3

C

O

Fenoprofen

CH COOH

CH3

CH COOH

CH3

H3CO

CH COOH

CH3

KetoprofenIbuprofen

C

O CH COOH

CH3CHH2C COOH

CH3

HC

3C

3C



N O

CH COOH

CH3

Pranoprofen

Suprofen

Oxaprozin

N

O CH2CH2COOH

Ketorolac

C

ON

COOH

Naproxen

H3CO

Flurbiprofen

F


CHH2C COOH

CH3

HC

H3C

H3CIbuprofen

Acid (RS)-2-(4-(2-metilpropil)fenil)propionic

Acţiuni



Analgezic eficient şi rapid AntiinflamatorAntipiretic

Izomerul S+ activ

CH COOH

CH3

iso-Bu-Cl amestec de izome

CH2HC

H3C

H3C

CH2O, HCl

ZnCl2CH2HC

H3C

H3C

CH2 Cl NaCN

H C

isobutil-benzen

Sinteza ibuprofenului



CH2HC

H3C

H3C

CH2 C N CH3I

NaNH2

CH2HC

H3C

H3C

CH C N

CH3

NaOHCH2HC

H3C

H3C

CH COONa

CH3

HClCH2HC

H3C

H3C

CH COOH

CH3

Ibuprofen (+)-

Ibuprofen-metabolizare



Ibuprofen

• Forme farmaceutice

– Comprimate, drajeuri, capsule 200, 400, 600,800 mg

– Capsule cu eliberare prelungită 300 mg

– Comprimate orodispersbile 100 mg



p p g

– Suspensie orală, sirop

– Comprimate efervescente

– Supozitoare 125 mg

– Unguent 50 mg/g

Ibuprofen

• Asocieri:

– + pseudoefedrină 30 mg – + codeină 12,8 mg

• Săruri cu lizina, trometamol



• Soluţie injectabilă 5, 10 mg/ml (tratam. ductusarteriosa la prematuri)

• Izomerul S+ activ• Seractil 200, 300, 400 mg

Ketoprofen

CH COOH

CH3

C

O

Acid (RS)-2-(3-benzoilfenil)propionic

Forme farmaceutice: capsule 50 mg

comprimate filmate 100 mgcapsule cu eliberareprelungită (SR) 100, 200 mg granule pentru soluţie orală supozitoare 100 mggel 2,5%



spumă cutanată 15% aerosol cutanat 5% sol. inj./perf. 160 mg/2ml:sarea cu lizină:ARTROSILENE: efectanalgezic rapid şi puternic

CH COOH

CH3

C

O

Acid (2S)-2-[3-(benzoil)fenil] propionic

Tador comprimate 25 mg

sol. inj./perf.50 mg/2ml

Sare cu trometamol


CH

F

COOH

CH3CH COOH

CH3

O

Acid 2-(3-fenoxifenil)propionic

Fenoprofen Flurbiprofen

Acid (RS)-2-(2-fluorobifenil-4-il)propionic

Analgezic Antipiretic Antiinflamator comparabil cu AIS(corticosteroizi)



Sare de calciu (mai puţinhigroscopică decât cea de sodiu)

capsule 200, 300 mg

comprimate 600 mg

Nalfon

(corticosteroizi) Antiagregant plachetar Inhibă atât ciclooxigenaza cât şilipooxigenazaFROBEN comprimate filmate a 50, 100 şi200mgSTREPSILS intensiv a 8.75mg

OCUFEN sol oftalmică 0,03% flurbiprofensodicROPION sol injectabilă 10 mg/ml (flurbiprofenaxetil)

Naproxen

Acid (+)(S)-2-(6-metoxinaftalen-2-il)propionic

H3CO

CH COOH

CH3

Se utilizează izomerul S(+) cu efecte AIsuperioare ibuprofenuluiEfecte analgezice foarte bune (antinociceptiv)

400 mg naproxen ~75-150 mg petidină >325 mg aspirină+ 30 mg

codeină



Durata efectelor mare T1/2 = 10-14 oreComprimate 250, 375, 500 mgComprimate cu cedare prelungită 375, 500 mg Supozitoare 500mgSuspensie orală 125mg/ml

Naproxen sodic comprimate 220 mg+ pseudoefedrină clorhidrat 120 mg

500 mg +sumatriptan succinat 85 mg (Trexima)

Derivaţi ai acidului propionic utilizaţi în oftalmologie

N O

CH COOH

CH3

Pranoprofen Suprofen

SCH COOH

CH3

C

O

Acid 2-(5H-cromeno[2,3-b]piridin-7-il) propionic

Acid (RS)-2-[4-(2-tienilcarbonil)fenil]propionic



Pranoflog colir 1 mg/ml Profenal colir 10 mg/ml

Ketorolac

C

ON

COOH

(R,S)

AINS cu efect analgezic bun – 30

mg=12 mg M~30 mg Pentazocină Condiţionat sub formă de racemic dar S(-) are efecte mai puternice şi toxicitatemai redusă

Acid (±)-5-benzoil-2,3-dihidro-1H-pirolidine-1-carboxilic



comprimate 10mgfiole a 30mg/1mlcolir 5 mg/ml Sare cu trometamol

Oxaprozin

N

O CH2CH2COOH

Acid 3-(4,5-difenil-1,3-oxazol-2-il) propionic

Efect rapid şi de lungă durată

(T1/2 24-50h)

Comprimate 600 mg Dayrun



Sare de potasiu cpr 600 mg(678 mg)

6. Derivaţi de acid fenamic COOH

NH

CH3

CH3

ACID MEFENAMIC

COOR

COOH

NH

Cl

CH3

Cl

ACID MECLOFENAMIC

COOH

NH

CH3

Cl

ACID TOLFENAMIC



ACID NIFLUMIC R=H

MORNIFLUMAT R= N OCH2CH2

N NH

CF3

COOH

NH

CF3

ACID FLUFENAMIC

COO

NH

CF3

(CH2)2 O (CH2)2OH

ETOFENAMAT

Acidul Mefenamic

Analgezic superior aspirinei 250 mg acid mefenamic~650 mg aspirină Antiinflamator de 5x>aspirinaAntipiretic Acid 2-(2,3-dimetilfenil)aminobenzoic

COOH

NH

CH3

CH3



Forme farmaceutice Capsule 250 mgComprimate 500 mg

Asocieri: Acid mefenamic 250 mg + Drotaverină 80 mg: comprimate

Tuela, Drotin M

Derivaţi de acid fenamic

ACID MECLOFENAMI

COOH

NH

Cl

CH3

Cl

ACID TOLFENAMI

COOH

NH

CH3

Cl

Acid 2-[(2,6-dicloro-3-metilfenil)amino]benzoic Acid 2-[(3-cloro-2-

Sare desodiu

Capsule 50,

100 mg



metilfenil)amino]benzoic

COOH

NH

Cl

CH2OH

Cl

metabolit activ

COOH

NH

Cl

COOH

Cl

mrtabolit inactiv

Comprimate 200 mg

Migea rapid


ACID FLUFENAMI

COOH

NH

CF3

ETOFENAMAT

COO

NH

CF3

(CH2)2 O (CH2)2OH

Acid 2-{[3(Trifluorometil)



fenil]amino}benzoic

Preparate pentru uz topic

Soluţie injectabilă 500 mg/ml

Gel 5%, 10 %

Emulsie uz extern 10%

Reumon


N

COOR

NH

CF3

Preparate farmaceutice: Capsule 250 mgGel 2,5 %Cremă 3% Nifluril, Niflugel



ACID NIFLUMIC R=H

MORNIFLUMAT R= N OCH2CH2

2-morpholin-4-il-etil 2-{[3-(trifluorometil)fenil]amino}nicotinat

supozitoare 400, 700, 800 mg

Nifluril

7. Acizi enolia. Pirazolidin-dione

• Fenilbutazona N

N

O

C6H5

C6H5

O

H9C4 H

4-butil-1,2-difenil-pirazolidin-3,5-diona

Acţiune AI bună

Reacţii adverse frecvente



Reacţii adverse frecvente

Supozitoare 250 mg

Cremă, unguent 4%

N N

O

C6H5

O

H9C4

H

OH

Oxifenilbutazona

Metabolit activ

7. Acizi enolib. Oxicami

Derivaţi de benzotiazină Derivaţi de tieno-tiazină

R = H TENOXICAMPIROXICAM

CH3S

N

OO

C

OH O

NH

R

CH3S

N

OO

C

OH O

NH

N

SR



R = Cl LORNOXICAM

ISOXICAMR =

MELOXICAM

R =

N

O CH3

PIROXICAMR =

N

S CH3

N

RSA oxicami

SN

C

OH O

NH

NCH3 CH3

SN

O

N

H

SN

O

N

CH3



OO OOS

OO

PiroxicamA

B

Piroxicam

N

S N

C

O

CH3

NH

O

N

H2 N

S N

COOCH3

O

OO

CH3 NaOH

CH3I

S NH

COOCH3

O

O

DMSOS

C

O O

O

N NaCl CH2 COOCH3

S

C

O O

O

N CH2 COOCH3 NaOCH3



S N

C

OO

CH3

NH

OOH

N

OOO

Piroxicam• Acţiune:

– Antiinflamatoare – Analgezică

– Antiagregantă plachetară

• Avantaje:

SN

OO

C

OH O

NH

NCH3

4-hidroxi-2-metil-N-2piridil-2H-1,2-benzotiazin-3-carboxamidă-1,1-dioxide



– Moleculă lipofilă→ absorbţierapidă

– Timpul de înjumătăţireplasmatică T1/2: 38 ore →administrare de doză unicăzilnică

– Efecte condroprotectoare

Piroxicam

! efecte adverse GIcutanate

Artroză

Poliartrita reumatoidă

Spondilita anchilozantă

Max 20 mg/zi



• Forme farmaceutice: – Capsule 10, 20 mg – Comprimate 20 mg – Supozitoare 10, 20, 40 mg

– Soluţie injectabilă 20 mg/ml – Gel 0,5, 15, cremă 3%

Termen scurt

Piroxicam -ciclodextrină Efectul “carrier” – substanţa activă estetransportată şi eliberată foarte rapid dincomplexul cu ciclodextrină (legăturile

sunt slabe de tip Van der Waals) Separarea moleculară: eliberarea dincomplex se face sub forma moleculelorşi nu a cristalelor Solubilitate bună: partea hidrofobă amoleculei oaspete (P) este ascunsă în



Pulbere pentru soluţie orală 20 mg/plic Comprimate 20 mgComprimate efervescente 20 mg

“cavitatea” moleculei gazdă (BC) în timpce partea hidrofilă rămâne în afară. Substanţa activă (P) suferă o absorbţiedirectă, pasivă, datorită gradientului deconcentraţie, extrem de rapidă (15-20‟)

Flamexin

Piroxicam- pro-drug-uri

SN

OO

O N

O

ON

CH3CH3

SN

OO

C

O O

NH

N

C CH3

O C

O

OC2H5

Ampiroxicam



CH3S

N

OO

C

O O

NH

N

C

O

Droxicam

Cinoxicam

Meloxicam

SN

OO

C

OH O

NH

CH3

N

S CH3

4-hidroxi-2-metil-N-(5-metil-2-tiazolil)-2H-1,2-benzotiazin-3-carboxamidă-1,1-dioxide. Inhibitor selectiv COX-2

Avantaj: incidenţa reacţiilor adversemai ales GI mai scăzută

= 0,09

CI50 COx-1

COx-2CI50



Indicaţii de elecţie: Osteoartrită Artrită reumatoidă Spondilită anchilopoietică Preparate farmaceutice:

comprimate 7,5, 15mg

supozitoare 7,5, 15mg

soluţie injectabilă 15mg/1,5 ml

Oxicami

SR

SN

OO

C

OH O

NH

NCH3

R = H TENOXICAM

R = Cl LORNOXICAM

4-Hidroxi-2-metil-N-2-piridinil-tieno-1,2-

thiazine-3-carboxamidă 1,1-dioxide



TENOXICAMT1/2 42-98 ore (72)comprimate 10, 20 mgliofilizat pentru soluţie injectabilă 20 mg/flacon

LORNOXICAM

T1/2 3-5comprimate 4mg, 8 mgliofilizat pt. sol. inj. 8 mg/flacon

8. ANTIINFLAMATOARE

„NON ACIDE” Nabumetona

• Pro-drug

4-(6-metoxi-2-naftil)-2-butanona

CH3

O

OH3C

COOH



• Este inhibitor selectiv COX-2• Efecte secundare rare şi mai puţinintense

• Indicaţii tratament pe termen lung în

PR şi artroze invalidante • Preparate farmaceutice

RELIFLEX comprimatefilmate a 500 mg, 750 mg

6-metoxi-2-naftil acetic (6MNA)

Metabolit activ

OH3C

9. Compuşi cu structură bazică Benzidamina

• Mod de acţiune: diferit – nu inhibă COX, nici lipoxigenaza

• inhibă producerea radicalilor liberi de oxigen • reduce factorul de agregare plachetară(PAF) • inhibă aderarea leucocitelor la endoteliul vascular

N

N

CH2

O (CH2)3 NCH3

CH3

1-Benzil-indazol-3-oxi-N-

dimetilpropan-1-amina



• Preparate farmaceutice: – Comprimate pentru supt: TANTUM VERDE; TANTUM LEMON – Pastă de dinţi – Pulbere uz extern (sol. 0,15%) – pt gargarisme, apă de gură

– Spray bucal – Cremă 5%, Gel 5%: TANTUM - aplicare pe tegumente,

articulaţii

INHIBITORI SELECTIVI COX-2

NH

O2N

O

S CH3

O

O

NS 398S Br

SO2 CH3

F

DUP 697



NH

O2N

O

S CH3

O

O

Nimesulid

NN

CF3H3C

SO2 NH2

Celecoxib

Nimesulid

NH

O2N

O

S CH3

O

O

N-(4-Nitro-2-fenoxifenil)metan-sulfonamida

Inhibă selectiv Cox 2 cu activitate minimăpe Cox 1

inhibă producerea radicalilor liberi deoxigen inhibă degranularea mastocitelor Inhibă sinteza şi eliberarea substanţei P

Avantaje



NH

O2N

O

S CH3

O

O

OH

Metabolit activ

Toleranţă digestivă şi renală bună

Precauţii Persoane cu probleme hepatice – seimpune urmărirea funcţiei hepatice

Forme farmaceutice: Comprimate a 100mgGranule sau pulbere pentru suspensieorală

Coxibe

Etoricoxib

SO2 CH3

N

Cl

NH3C

O

O

SO2 CH3

O

RofecoxibCelecoxib

NN

CF3H3C

SO2 NH2

4-[5-(4-metil-fenil)-3-(trifluorometil)pirazol-1-benzen sulfonamida

4-(4-metillsulfonil-fenil)-3-fenil-5H-furan-2-ona

5-cloro-6'-metil-3-[4-(metilsulfonil)fenil]2,3'-bipiridine



Lumiracoxib

CH2

NH

COOH

ClF

CH3

Valdecoxib

ON

SO2 NH2

CH3

ON

SO2 NH C

O

C2H5

CH3

Parecoxib

N -{[4-(5-metil-3-fenilizoxazol-4-il)fenil]sulfonil}propanamide

Acid {2-[(2-cloro-6-fluorofenil)amino]-5-metilfenil} acetic

Coxibe• Celecoxib

– Primul introdus în terapie (1998)

– Metabolizare hepatică C450 (inhibă CYPP2D6)→ metaboliţi inactivi – T1/2 6-12 ore

• Indicaţii: – Tratamentul simptomatic al bolii artrozice, poliartritei reumatoide



şi spondilitei anchilopoietice. – Polipoza adenomatoasă colorectală familială

• Forme farmaceutice – Capsule 100, 200, 400 mg

• ! Atenţionare FDA 2005: risc de evenimentecardiovasculare grave mai ales la pacienţii cu factori de

Coxibe• Rofecoxib

• Al doilea coxib introdus în terapie (1999- Vioxx)

• Retras în 2004 datorită riscului de evenimentetromboembolice grave (IM, AVC)

• Lumiracoxib



– Analog al diclofenacului, derivat de acid fenilacetic

– T1/2: 4 ore

– Prexige comprimate fimate 100 mg

• Atenţionare EMEA 2007 (recomandare de retragere de

pe piaţă) datorită toxicităţii hepatice.

Coxibe• Parecoxib

– Pro-drug al valdecoxibului, metabolitul activ – Se utilizează sarea de sodiu

→ preparate injectabile, acţiune rapidă • Dynastat (pulbere pentru soluţie injectabilă 40mg)

– Indicaţii: dureri post-operatorii (i.v., i.m.)

• Valdecoxib

M t b li t i hid il tă d i d id ti ă ă ii

ON

SO2 N C

O

C2H5

CH3

Parecoxib

Na



– Metabolizat prin hidroxilarea, urmată de scindarea oxidativă a grupăriisulfonamidice cu obţinerea unor metaboliţi de tipul acidului sulfinic şisulfonic.

– T1/2 8-11 ore

• Bextra comprimate fimate 10, 20, 40 mg

– Atenţionare FDA şi EMEA în 2002 datorită unor reacţii cutanate grave (dermatită exfoliativă, sindrom Stevens-Johnson) – Retras din SUA în 2005 datorită acestor reacţii şi a riscului de accidente

trombo-embolice

Coxibe

• Etoricoxib

• Indicaţii:

– Tratamentul simptomatic al bolii artrozice,poliartritei reumatoide (PR), durerii şi



semnelor de inflamaţie asociate cu artritagutoasă acută.

– Durată lungă de acţiune: T1/2: 22 ore

• Arcox ia comprimate 60, 90, 120 mg

ANTIREUMATISMALE DE FOND

ANTIREUMATISMALE CU ACŢIUNE LENTĂ

• SAARDs – SLOW ACTING ANTIRHEUMATIC DRUGS• DMARDs – DISEASE MODIFYING ANTIRHEUMATIC DRUGS

• Deosebiri faţă de AINS (FAARD) • – efectele apar lent (8-10-24 săptămâni) • - efectele se manifestă mult timp după încetarea administrării • – nu prezintă efecte AI intrinseci şi nici efecte analgezice,

antipiretice• – nu influenţează doar simptomele ci şi unele verigi patogenice

l l i i fl t ( ăd FR VSH l i i IG)



ale procesului inflamator (scăderea FR, a VSH-ului şi a IG) • – realizează încetinirea sau oprirea temporară a evoluţiei bolii =

medicamente “remitive” • → tratament “de fond“ sau “de bază“ • – eficacitatea teraputică scade sau se epuizează pe parcursul

tratamentului• → utilizarea în trepte sau în asociere • – toxicitatea medicamentelor de acest tip este mai importantă:

reacţii adverse frecvente şi grave impun frecvent întreruperea→


• Indicaţii terapeutice:

– Poliartrita reumatoidă – Poliartrita reumatoidă juvenilă evolutivă

– Artrita psoriazică

– Lupus eritematos (LES, LED)



– Colagenoze

– Boli inflamatorii intestinale grave:• Colita ulcerativă

– Boala CROHN


– Antimalarice de sinteză – Compuşi cu Aur

– D-penicilamina – Sulfasalazina – Imunosupresoare

A ti l hil ţi CICLOFOSFAMIDA



• Agenti alchilanţi: CICLOFOSFAMIDA • Antimetaboliţi: METOTREXAT,AZATHIOPRINA

• Inhibitori ai sintezei “de novo” ai pirimidinei:LEFLUNOMIDA

– Medicamente biologice – Anti TNF – ETANERCEPT (ENBREL)

Antimalarice de sinteză • CLOROCHINA SI HIDROXICLOROCHINA

Fosfat de CLOROCHINA - FR X

CLOROCHINA draj 200 mgX= 2H2PO4

R= -C2H5

XH

NCl

NH2 CH

CH3

(CH2)3 N

C2H5

R



PLAQUENIL cpr. film. 200 mg

Sulfat de HIDROXICLOROCHINA

HIDROXICLOROCHINA draj. 200 m

2X= SO4

R= -C2H4-OH

CLOROCHINA draj. 200 mg CLOROQUINE cpr. 100 mg

X 2H2PO4

Antimalarice de sinteză • Proprietăţi antiinflamatoare moderate prin:

• Inhibarea activităţii unor enzime ca proteaze,

colagenaze• Alterarea functiei fagocitare a fagocitelor mononucleare• Inhibarea eliberării interleukinei IL-1 de catre monocite• Inhibarea eliberării de histamină, serotonină • Scăderea producerii de radicali liberi de oxigen

R ţii d



• Reacţii adverse • Retinopatie, depozite corneene• Erupţii cutanate maculo-papulare sau lichenoide• Alopecie

• Neuropatie, neuromiopatie

D-PENICILAMINA• Mecanisme de actiune

– Scăderea activităţii unor enzime Cu-dependente: proteaze,colagenaze

– Scăderea producerii de colagen – Diminuarea sintezei de imunoglobine – Neutralizarea unor radicali liberi de oxigen


R ţii t

H3C SH NH2

COOHCHC

H3C



– Reacţii cutaneo-mucoase – Reacţii digestive – Accidente renale(glomerulonefrita) – Modificări hematologice

• Preparate: CUPRENIL comprimate a 250 mg

• Poate fi utilizată şi ca antidot în intoxicaţii cu metale, boala Wilson,

EXCITANTE ALE

SISTEMULUI NERVOSCENTRAL



ANALEPTICE RESPIRATORII - Bulbare

BEMEGRID

• Indicaţii:

i t i ţii d i ţi b bit i i

N

H5C2 CH3

HOO

4-Etil-4-metil-piperidin-2,6-diona



– intoxicaţii cu derivaţi barbiturici – post-anestezie generală

(realizată cu derivaţi barbiturici)

ANALEPTICE RESPIRATORII – Bulbare

Bemegrid


– vomă, – hipotensiune arterială,

– tresăriri musculare, convulsii.

S i lităţi



• Specialităţi: – AHYPNON – fiole

! păstrat la temperaturi scăzute precipită principiul activ -soluţia se poate încălzi până la 500C.

ANALEPTICE RESPIRATORII- Bulbare

• Acţiune: şi periferic, prin fenomen reflex la nivelulchemoreceptorilor carotidieni.

• Indicaţii în: post anestezie generală pentru grăbirea trezirii stimulând

N O

NO

C2H5

CH2 CH2DOXAPRAM



– post-anestezie generală, pentru grăbirea trezirii, stimulândrespiraţia deprimată

– intoxicaţii cu barbiturice, – deprimarea respiratorie din unele afecţiuni respiratorii cronice

(BPCO) – insuficienţa respiratorie acută (pentru perioade scurte detimp)

ANALEPTICE RESPIRATORII- Bulbare

Doxaprama• Reacţii adverse:

– tuse, – vomă, greaţă, – senzaţie de căldură, sudoraţie, – aritmii, tahicardie, – tremor, convulsii.

Contraindicaţii



• Contraindicaţii: – epilepsie, – încărcare bronşică excesivă, – hipertensiune arterială, accident vascular cerebral.

• Specialităţi: DOPRAM fiole.

PSIHOSTIMULENTE – Derivaţi xantinici

• Acţiune: inhibă competitiv fosfodiesterazele: nivelul de AMPc

N

N

N

NH3C

H3C

O

H

CH3

O

CAFEINA



Stimulent asupra sistemului nervos central

CAFEINA - Indicaţii

• În stării de oboseală pentru menţinerea trează a persoanei

– se poate asocia antihistaminicelor H1 soporifice, pentru a le

reduce efectul sedativ.• În stări de oboseală, tensiune şi în cazuri de retenţie hidrică –

în perioada premergătoare ciclului menstrual;

• Injectabil, în deprimarea respiratorie:



– consum crescut de alcool sau analgezice opioide

– şoc electric

• Administrată i.v., pe termen scurt, în apneea prematurilor,

născuţi după 28 până la 31 de săptămâni de sarcină

CAFEINA - Indicaţii

• Asociată cu ergotamina - oral sau intrarectal - în cefalee denatură vasculară.

– Efectul vasoconstrictor al ergotaminei este potenţat de

cafeină, care, în plus, favorizează absorbţia acesteia.• Cu analgezice-antipiretice (paracetamol, aspirină) - terapia

cefaleelor şi a stărilor gripale.

– În unele situaţii, aceste asocieri pot fi de primă alegere în

atacurilor migrenoase uşoare sau moderate



atacurilor migrenoase uşoare sau moderate,

• În dermatite atopice, administrată topic în concentraţii de30%, singură sau asociată cu hidrocortizon, în baze deunguent hidrofile;

• Asociată cu efedrina este utilizată în obezitate exogenă -creşterea termogenezei şi suprimarea apetitului,

CAFEINA

• Reacţiile adverse: – insomnie, agitaţie, nervozitate, delir,

– greaţă, vomă, iritare gastrică,• La doze mari:

– dureri de cap, excitaţie, vedere înceţoşată, tinitus, tremor,diureză, tahicardie, extrasistole şi alte tipuri de aritmii.

• Specialităţi:



• Specialităţi:

– fiole a 20 mg/ml şi

– soluţie de uz oral 20 mg/ml

• NYMUSA.

CAFEINA

• Posologie:

– pentru efectul psihostimulent

• oral - 100-200 mg cafeină anhidră de 3 ori pe zi,

• preparate cu cedare prelungită: 1 comprimat a 250 mg cafeină anhidră pe zi,cu cel puţin 6 ore înainte de culcare.

– ca analeptic respirator sunt recomandate doze cuprinse între 500-1000 mg/zi.



AMFETAMINE (amine de trezire)

• cresc activitatea de stimulare în anumite zone ale creierului.

• sunt utilizaţi pentru îmbunătăţirea stării de vigilenţă la:

– pacienţii diagnosticaţi cu narcolepsie,

– tulburări de concentrare sau deficit de atenţie.

• administrarea lor:

se face numai la recomandarea medicului



– se face numai la recomandarea medicului, – pe bază de prescripţie,

– tratamentul trebuie să fie evaluat periodic.

AMFETAMINA

(AMFETAMINI SULFAS FR X)

• enantiomerul dextrogir este mai activ -DEXAMFETAMINA

CH2 CH NH2

CH3

(R,S)-1-Fenil-2-propanamina



– stimulent SNC de 2 > racemic

– stimulent SNC 3-4 > izomerului levogir

AMFETAMINA

• Acţiune simpatomimetică

– creşte eliber area de dopamină şi noradrenalină dinterminaţiile presinaptice,

– inhibă recaptarea neurotransmiţătorilor – inhibă activitatea monoaminooxidazelor

– activare a receptorilor adrenergici.

• Efecte:

– excitaţie psihomotorie



– excitaţie psihomotorie,

– îmbunătăţirea capacităţii de concentrare şi a iniţiativei,

– îndepărtarea stării de oboseală,

– scăderea apetitul, – iar în doze mari creşterea randamentului la sportivi.

AMFETAMINA

• Indicaţi:

– stimulent în tratamentul narcolepsiei

– în tulburări de hiperactivitate cu deficit de atenţie la copii.

• Reacţiile adverse: – agitaţie, nelinişte, insomnie,

– ameţeală, cefalee, tremor,

– uscăciunea gurii greaţă constipaţie sau diaree gust



– uscăciunea gurii, greaţă, constipaţie sau diaree, gustneplăcut.

La doze mari s-au înregistrat

– tahicardie, aritmii, manifestări psihotice

– scăderi în greutate.

• Nu se administrează la copii sub 3 ani.

AMFETAMINA


– nu se administrează concomitent cu:

• IMAO,

• ISRS

– antiacidele cresc concentraţiile plasmatice ale stimulentelorSNC prin reducerea eliminării lor



• Specialităţi: ADDERALL comprimate filmate a 5 mg, 7.5

mg, 10 mg, 12.5 mg, 15 mg, 20 mg şi 30 mg,

AMFETAMINA

• Posologie: – în narcolepsie se începe cu o doză de 5 mg/zi 60

mg/zi, divizat în mai multe prize.

– în tulburări de hiperactivitate cu deficit de atenţie:

• la copii între 3-5 ani se începe cu 2.5 mg/zi, doza putândfi crescută cu 2.5 mg pe săptămână până la doza

optimă;



optimă;

• iar copiilor peste 6 ani: 5 mg de 1-2 ori/zi

Alte amine de trezire

• METAMFETAMINA

• METILFENIDATDEXMETILFENIDAT

CH2 CH NH

CH3 CH3

OCH3OC

H NCH



• METILFENIDAT• DEXMETILFENIDAT – enantiomerul D-treo al metilfenidatului

– este mai activ decât forma racemică,

– dozele recomandate sunt în general ½din cele de metilfenidat.

ATOMOXETINA

• este folosită sub formă de clorhidrat,

• este prima substanţă lipsită de efecte stimulente indicată,alături de psihoterapie, în tulburările de hiperactivitate cu

deficit de atenţie

N

H3C

O

CH3

H

R(-)-N-Metil-3-fenil-3-(o-toliloxi)-propilamina



deficit de atenţie.

• tratamentul se adresează copiilor mai mari de 6 ani şi adulţilor.

• efecte nedorite la o utilizare pe termen lung insuficientcunoscute

• eficienţa sa este similară cu a metilfenidatului

• este recomandătă ca terapie alternativă la metilfenidat.

ATOMOXETINA

Proprietăţi farmacocinetice • Absoarbţie rapidă după administrarea orală,

• Concentraţia plasmatică maximă - 1.8 ore - copii şi 1-1.5 ore -

adulţi. • Alimentaţia bogată în grăsimi întârzie timpul de apariţie a CPM cu

aproximativ 3 ore şi a ratei de absorbţie cu 37%.

• Se leagă de albuminele plasmatice în proporţie de 98%.

• Biodisponibilitatea orală variază:



• Biodisponibilitatea orală variază:

– 63% la metabolizatorii rapizi

– 94% la cei lenţi

• T1/2 - 5.2 ore la metabolizatorii rapizi şi 21.6 ore la cei lenţi • Se excretă urinar (80%) şi prin fecale (18%), sub formă de

glucuronoconjugat.

ATOMOXETINA - Metabolizare

CYP2D19CYP2D6

N

H3C

O

CH3

H

Metabolizare

H3C H3C

O



H

CH3

O

N NH2

O

O

N-Desmetil-Atomoxetina (inactiv)4-Hidroxi-Atomoxetina (activ)

ATOMOXETINA

• Acţiune:

– Inhibă recaptarea norepinefrinei (NE):

X 3 ori a concentraţiei de norepinefrină extracelulare

concentraţiei de dopamină din cortexul prefrontal

– atenţie, judecată, memorie, autocontrol şi activitate motorie

• Nu modifică concentraţia de: 5 HT NE şi DOPA mină din alte



• Nu modifică concentraţia de: 5-HT, NE şi DOPA-mină din altezone.

• Indicaţii: – Tratamentul deficitului de atenţie cu hiperactivitate.

ATOMOXETINA

• Reacţiile adverse – Copii şi adolescenţi

• dureri abdominale, scăderea apetitului, vomă, greaţă;

• iritabilitate, insomnie, dureri de cap, stări de ameţeală şisomnolenţă.

– Adulţi:• uscăciunea gurii, greaţă, scăderea apetitului,

constipaţie,



constipaţie,• retenţie urinară, dificultăţi de micţiune, disfuncţii erectile,

• scăderea libidoului, dismenoree,

• Insomnie,

• creşteri ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice • tulburări ale ritmului cardiac cu palpitaţii şi tahicardie.

ATOMOXETINA

Interacţiuni medicamentoase • Agoniştii adrenergici (salbutamol, epinefrina,

pseudoefedrina)

– efectele adverse de natură cardiovasculară

• IMAO

– creşte riscul: hipertermiei, rigidităţii, agitaţiei, modificărilor

mentale, care conduc la delir şi chiar comă.



mentale, care conduc la delir şi chiar comă.Se impune un interval de 2 săptămâni între administrări

• Paroxetina, fluoxetina, chinidina – inhibitori - CYP2D6

– necesară ajustarea dozelor, la metabolizatorii lenţi • Nu apar interacţiuni în cazul administrării atomoxetinei cu alte

medicamente care se lea ă intens de roteinele lasmatice.

ATOMOXETINA• Specialităţi: STRATTERA capsule a 10 mg, 18 mg, 25 mg,

40 mg, 60 mg.

• Posologie: Doza se calculează în funcţie de greutateacorporală.

– Pentru copii şi adolescenţi cu greutate corporală de până la

70 de kg, doza iniţială este de 0.5 mg/kg/zi, poate fi

crescută la 1.2 mg/kg/zi fără să depăşească 1.4 mg/kg/zi



crescută la 1.2 mg/kg/zi fără să depăşească 1.4 mg/kg/zisau 100 mg/zi.

– În cazul persoanelor cu greutate corporală peste 70 kg

doza iniţială este de 40 mg/zi, doza de întreţinere este de

80 mg/zi, doza maximă fiind de 100 mg/zi. – În general, se administrează în doză unică dimineaţa, dar

ANOREXIGENE

• Sunt substanţe medicamentoase care au capacitatea de adiminua pofta de mâncare.

• Sunt indicate în tratamentul obezităţii.

• Obezitatea este:

– o boală de nutriţie cronică,

– cu prevalenţă epidemică în ţările dezvoltate şi în curs de dezvoltare,

– cu o pondere de 40-80% din populaţia adultă. Î



• În ţara noastră se consideră că 22% din populaţia adultă esteobeză, iar 53% este supraponderală.

IMC = Greutatea(kg) / înălţimea² (m)

După clasificarea OMS, în funcţie de IMC, greutatea poate fi:

• Normală----------------------------------18,5-24,9• Supragreutate-----------------------------25,0-29,9

• Obezitate de gradul I (moderată)------30,0-34,9

• Obezitate de gradul II (severă)----------35,0-39,9

• Obezitate de gradul III (extremă) peste 40

Indice de Masă Corporală



• Obezitate de gradul III (extremă)------peste 40

Obezitatea - Clasificare

În funcţie de distribuţia ţesutului adipos obezitatea se clasifică

în:• Obezitate abdominală: talia >94 cm (bărbaţi); > 80 cm (femei)

• Obezitate gluteo-femurală: talia < 94 cm (bărbaţi) ; < 80 cm(femei)

• Obezitate viscerală care se caracterizează prin acumulareaintra abdominală a ţesutului adipos



pintra-abdominală a ţesutului adipos.

• Obezitate viscerală + obezitatea abdominală = indicatori airiscului cardio-vascular şi ai insulino-rezistenţei.

Riscurile obezităţii

• diabetul zaharat de tip II,

• HTA,

• dislipidemii,

• boli cardio-vasculare,

• respiratorii,t ti l



respiratorii,• osteoarticulare.

• incidenţa unor forme de cancere

• mortalitate

Obezitate - Factorii de risc

• factori genetici

• alimentaţia hipercalorică

• consumul de alcool

• sedentarismul

• stresul

• abandonarea fumatuluif t i fi i l i i i ă l t ţi ă



• factori fiziologici: sarcină, lactaţie, menopauză

• factori endocrini: hipotiroidism, boala Cushing, tumorihipotalamice

Obezitate - Factorii de risc

• unele medicamente:

– antidepresive triciclice,

– anticoncepţionale, – corticosteroizi,

– valproat,

– ciproheptadina,

– AINS,



– insulina şi unele antidiabetice orale din clasa derivaţilor desulfoniluree şi tiazolidin-dione.

Medicamente indicate în obezitate

Clasificare• După modul de acţiune:

– medicamente care scad apetitul prin creşterea activităţii

SNC – medicamente care cresc termogeneza:

• hormoni tiroidieni,

• efedrina, cafeina

medicamente care acţionează la nivelui tractului gastro



– medicamente care acţionează la nivelui tractului gastro-intestinal:

• prin reducerea absorbţiei grăsimilor (orlistat), a glucidelor(acarboza)

• prin favorizarea senzaţiei de saţietate (fibre alimentarecelulozice).

SIBUTRAMINA - suspendată

Cl

CH

CCH3

CH3CH2

H

NC

CH3

CH3

M2

M1

HH

HCl

CH

CCH3

CH2

H

NC

CH3

CH3

(±)2-[1-(4-Clorofenil)-ciclobutil]-3-metil-N,N-dimetil -propilamina



H

CH3

CH3

C N

CH2

C

CH

ClH

SIBUTRAMINA

• Acţiune: – inhibă recaptarea (NA), (5HT) şi a dopaminei, stimulând

astfel activitatea acestor mediatori la nivelul SNCreducerea apetitului

– intensifică termogeneza activare indirectă a

receptorilor β3-adrenergici din ţesutul adipos cenuşiu osenzaţie de saţietate totală



senzaţie de saţietate totală.

• după administrarea sibutraminei s-a observat şi o ameliorare anivelul seric al acidului uric.

SIBUTRAMINA

• Indicaţii: – în tratamentul obezităţii la persoanele cu:

• IMC ≥ 30 kg/mp

• IMC ≥ 27 kg/mp (diabetului, dislipidemiei şi HTA)

– în obezitatea asociată cu tulburări de comportamentalimentar sau cu metabolism bazal scăzut.

• se asociază cu o dietă hipocalorică



• se asociază cu o dietă hipocalorică,

• se administrează pe perioade de timp limitate

• apariţia toleranţei impune întreruperea tratamentul prin

reducerea treptată a dozei.

SIBUTRAMINA

• Reacţii adverse: – la nivel SNC:

• insomnie, ameţeli, cefalee, parestezii,anxietate,

iritabilitate, migrene; – la nivel cardio-vascular:

• aritmii, HTA, bufeuri;

– la nivel digestiv:

• constipaţie, greaţă, uscăciunea gurii, alterarea gustului;



p ţ g ţ g g

– asupra aparatului respirator:

• rinită, faringită, sinuzită, bronşită,

– nivel musculo-scheletal:• mialgii, artralgii, crampe musculare.

SIBUTRAMINA

• Contraindicaţii: – boli psihice, epilepsie,

– aritmii, HTA, insuficienţă cardiacă congestivă, accidentvascular cerebral,

– hipertiroidism,

– isuficienţă renală sau hepatică severă,

– sarcină şi lactaţie.



ş ţ

– copii sub 16 ani

– vârstnici - prudenţă, la bărbaţii cu hipertrofie de prostată.

SIBUTRAMINA

• Interacţiuni medicamentose – IMAO, inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei

(fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina, sertralina), săruri delitiu - favorizează apariţia unui sindrom serotoninergic curisc vital.

– Efedrina şi pseudoefedrina asociate cu sibutramina potdetermina creşterea frecvenţei cardiace şi a TA.

– Analgezice morfinice ca fentanil pentazocina meperidina



– Analgezice morfinice ca fentanil, pentazocina, meperidina,dihidroergotamina sau antimigrenoase din grupa triptanilor

SIBUTRAMINA

• Specialităţi:

– REDUCTIL capsule a 10 mg şi 15 mg sibutramină

• Posologie:

– doza iniţială este de 10 mg, administrată dimineaţa şipoate fi crescută la 15 mg/zi, după patru săptămâni.

• Dacă scăderea greutăţii nu este semnificativă, de cel puţin5%, tratamentul trebuie oprit după trei luni.



, p p

• Stabilirea dozelor trebuie individualizată, pentru căeficacitatea şi toleranţa individuală sunt variabile. Duratatratamentului nu poate fi mai lung de 1 an.

AMFEPRAMONA

• Acţiune: – stimulator noradrenergic şi dopaminergic (D2). – acţiunea psiho-stimulantă uşoară

– efectele adrenergice periferice reduse

• Indicaţii - tratamentul obezităţii:

CO C N(C2H5)2

H

CH3

2-Dietil-amino-propiofenona



ţ – psihogene, constituţionale,

– feminine pubertară şi de menopauză,

– iatrogene (datorată administrării de cortizoni), formelorcomplicate ca urmare a unui diabet sau artrozelor.

AMFEPRAMONA

• Reacţii adverse: – agitaţie, nervozitate,

– euforie, disforie

– hiperexcitabilitate

– tulburări de somn,

– vertij, ameţeli,



– cefalee,

– crize comiţiale,

– diskinezii, tremor.

AMFEPRAMONA

• Toleranţa 6-8 săptămâni de tratament + dependenţă psihică

– hipertensiune pulmonară, accidente vasculare cerebrale, HTA,

tahicardie, insuficienţă cardiacă, aritmii, angină pectorală,anomalii valvulare cardiace.

– uscăciunea gurii, greaţă, diaree sau constipaţie, crampeabdominale, gust neplăcut.

– tulburări endocrine: dereglări de ciclu menstrual, ginecomastie,impotenţă.



impotenţă.

– modificări hematologice: trombocitopenie, agranulocitoză,leucopenie.

– alopecie, transpiraţii, dispnee, disurie sau poliurie, eriteme,urticarie, purpură.

AMFEPRAMONA

• Contraindicaţii: – sarcină, alăptare,

– copii < 14 ani,

– glaucom,

– HTA severă, boala coronariană, aritmii, – hipertensiune pulmonară,

– hipertiroidism,

– feocromocitom,

– afecţiuni psihice,t l ă tă



– ateroscleroză avansată,

– dependenţă de droguri sau alcool.

• Precauţii: – alcoolul potenţează efectele; – întreruperea medicaţiei se face treptat.

AMFEPRAMONA


– Se evită asocierea cu:

• IMAO, antidepresive, adrenomimetice, care potenţează

efectul;• neuroleptice fenotiazinice şi butirofenone care anulează

efectele;

• cafeina, care în doze mari potenţează acţiunea;

• Specialităţi:



– REGENON capsule a 25 mg şi comprimate cu cedareprelungită a 75 mg.

AMFEPRAMONA

• Posologie:

– 25 mg de 3 ori pe zi, cu o jumătate de oră înaintea

meselor. Ultima administare se face cu cel puţin 4 ore înainte de culcare.

• Comprimatele de 75 mg, cu cedare controlată, seadministrează o dată pe zi, dimineaţa.

• Durata tratamentului este de 4-6 săptămâni, cel mult trei luni,iar curele pot fi repetate cu pauze



iar curele pot fi repetate cu pauze.

NEUROTROPE

• Sunt substanţe:

– activatoare sau reglatoare ale metabolismului

cerebral şi ale proceselor biochimice neuronale, înspecial atunci când acestea sunt afectate(suferinţe cerebrale acute sau cronice).

• Sinonime:

– psihotonice,



– nootrope,

– cerebroactive,

– neurodinamice,

– activatoare sau reglatoare ale metabolismului cerebral.

NEUROTROPE

Acţiuni farmacodinamice

• influenţează favorabil procesele biochimice

cerebrale,

• ameliorează randamentul activităţii intelectuale,

• protejează homeostazia metabolismului neuronal,

• îmbunătăţesc transmisia în diferite regiuni ale



creierului, facilitând fluxul de informaţie întreemisfere,

• cresc eficienţa mecanismelor de control corticale şisubcorticale,

•

NEUROTROPE - Indicaţii

• suferinţe neuronale,

• accidente vasculare cerebrale, infarct cerebral constituit,

• astenie, surmenaj psihic, convalescenţă,

• tulburări neuropsihice în alcoolismul cronic, sindrom deabstinenţă la alcoolici, delirium tremens, encefalite etilice ,

• tulburări de comportament în epilepsie,

• după intervenţii chirurgicale intra-craniene, stări de precomă şi

comă,• tulburări de circulaţie şi metabolism cerebral



• tulburări de circulaţie şi metabolism cerebral ,

• ca medicaţie adjuvantă în stări de obnubilare sau depresii,

• tratamentul intermitent al migrenelor,

• encefalopatii infantile cu sindroame hiperkinetice.

NEUROTROPE - Reprezentanţi

• DERIVAŢI DE α-PIROLIDONĂ • DERIVAŢI DE PIRIDOXINĂ

• ESTERI AI ACIDULUI p-CLOR-FENOXI-ACETIC



DERIVAŢI DE α-PIROLIDONĂ

N

O

CH2 C NH2

O O

NHCCH2

O

N

CH2 CH2 N

CH(CH3)2

CH(CH3)2

PIRACETAM PRAMIRACETAM



DERIVAŢI DE α-PIROLIDONĂ

• Specialităţi:

• PIRACETAM

– fiole a 5 ml şi 15 ml cu 200 mg /ml;

– comprimate şi capsule a 400 mg, 800 mg- NOOTROPILcomprimate filmate a 800 mg, 1200 mg;

– soluţie 20% pentru uz oral, soluţie injectabilă a 0.2g/ml;

– soluţie perfuzabilă a 0.2g/ml.

• PRAMIRACETAM



– comprimate filmate a 600 mg - PRAMISTAR.

• Posologie:

– Doza recomandată este de 600 mg pramiracetam, administrat oral, de 2ori pe zi, primele imbunătăţiri după 4-8 săptămâni de tratament- terapiede lungă durată (un an)

DERIVAŢI DE PIRIDOXINĂ

CH3

OHOH

N

SS

N

HO

H3C

OH

H

2 Cl-

H

2+

CLORHIDRAT DE PIRITINOL(PYRITINOLI DIHYDROCHLORIDUM FR X)



CLORHIDRAT DE PIRITINOL

(PYRITINOLI DIHYDROCHLORIDUM FRX)

• Specialităţi:

103754912 farmacologia si chimia substantelor medicamentoase cu actiune la nivel snc

Documents