1

Phosphate – Pharmacotechnie - BiomatériauxPhosphate – Pharmacotechnie - Biomatériaux

Nanostructured bioceramic coatings deposited by low energy Nanostructured bioceramic coatings deposited by low energy plasma for medical implantsplasma for medical implants

NANOMED 2NANOMED 2

Revêtements de biocéramiques nanostructurés obtenus par Revêtements de biocéramiques nanostructurés obtenus par projection plasma à basse énergie pour implants médicauxprojection plasma à basse énergie pour implants médicaux

2

Accroissement de la durée de vie

Exigences pour une bonne qualité de vie

PréambulePréambule

Développement de la chirurgie régénérative et des dispositifs médicaux implantés

Fort accroissement de la demande d'endoprostheses

110 000 implants dentaires pour la France (2002)(168 000 en Espagne; 409 000 en Italie et 419 000 en Allemagne)

130 000 prothèses de hanche implantées annuellement

en France (dont 15% de reprises)

Durée de vie moyenne des

prothèses: 15 – 20 ans

3

Amélioration de l'ostéointegration ?

1. Rugosité de surface

(ancrage mécanique)2. revêtements Bioactifs

– (ancrage chimique)

Prothèses et implants pour tissus durs Utilisation de métaux bioinertes (Titane et ses alliages TA6V)

Réponses de l'organisme :

- Formation tissu fibreux mauvaise biointégration de l'implant

- Contact direct os-implant ostéointegration(1)

attaque acidesablage Hydroxyapatite

(1) Le Guehennec L. et al. Dental materials, 23 (2007)

PréambulePréambule

4

PO43 -

OH-

Ca2+

Composition chimique : Ca10(PO4)6(OH)2

Hydroxyapatite ?

Biocompatibilité

Analogie structurales avec le mineral osseux

Osteoconductivité (osteoinductivité ?)

PréambulePréambule

5

Cathode (+)

Anode (-)

Plasma Gas

Plasma Arc

HA Feedstock

Molten particles

Coating80-150 m

Comment obtient-on des revêtements de HA ?

Projection Plasma

Procédé industriel le plus utilisé

Amélioration de la fixation des implants et favorisent la croissance osseuse

PréambulePréambule

6

CaO + melt

TCP+TTCP

OHAp

HA

ACP (+ CaO)

TCP+TTCP

OHAp

HA

Decomposition de HA

Formation de CaO, TCP, TTCP and an

amorphous phase (ACP)

Dégradations (craquelures, écaillage) fixation altérée, inflammation …

Controverse

Bonne adhésion au substrat Industriellement contrôlé

PréambulePréambule

7

Solutions ?

Par exemple :

* Fluorhydroxyapatite 50 : Ca10(PO4)6(OH)F

* Fluorapatite : Ca10(PO4)6F2

* Chlorapatite : Ca10(PO4)6Cl2

* Strontium Chlorapatite : Ca10-xSrx(PO4)6Cl2

1. Amélioration des paramètres de projection

1. Utilisation d'apatites plus stables thermiquement que HA

PréambulePréambule

8

Construction d'une nouvelle mini-torche plasma “basse

énergie”

Elaboration de poudres adaptées

Caractérisations physico-chimique

Test biologiques

Objectifs

9

ObjectifsObjectifs

Powders development

Coatings characterization Scale up

LEPS system

Animal implantation

Hydroxyapatite

Cells culture

Nanomed 2 project

10

LEPS device

Construction d'une mini-torcheConstruction d'une mini-torche

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Synthèses et caractérisation de différentes apatites

Hydroxyapatite : poudre commerciale

Chlorapatite: solide-gaz

Fluorhydroxyapatite : co-precipitation

Chlorapatite strontique : réaction en sel fondu

Evaluation et stabilité thermique

Développement des poudres

12

20 25 30 35 40 45 50 55 60 65

2 Theta (°)

(420)

(313)

(322)

(004)

(402)

(410)

(321)(2

13)

312

(222)

(203)

(113)

(311)(3

10)

(212)

(301)

(202)

(300)

(211)

(112)

(210)

(002)

(102)

(111)

(200)

J CPDS: 00-009-0432

(400)

(221)

(201)

(104)

(501)

320

(214)

(502)

(331)

(510)

Preparée par co-precipitation en milieu aqueux

Calcinée and identifiée par DRX selon la norme

ISO 13779-3: 2008

Granulométrie : 50 - 80 µm

Ca/P = 1.67

CaO test négatif

Hydroxyapatite : New commercial powder

Développement des poudresDéveloppement des poudres

13

2NH4Cl

(v) + Ca

10(PO

4)

6(OH)

2 (s)

Ca10

(PO4)

6Cl

2 (s)

+ 2NH3 (v)

+ 2H2O

(v)

Chlorapatite: réaction Solid-gaz

NH4Cl

Argon

granules de HA

Méthode de synthèse simple et rapide, facilement transposable à l'échelle industrielle

T = 950 °C

Conversion totale après 30 minutes

Développement des poudresDéveloppement des poudres

14

XRD

ClA: Hexagonal Monoclinic (185-210°C) (2)

20 25 30 35 40 45 50 55 60 65

2 Theta (°)

HA

ClA

Poudres minéralogiquement puresPoudres minéralogiquement pures

(2) Elliott J.C. Structure and chemistry of the apatites and other calcium orthophosphates (1994)

JCPDS : 01-70-1454

Développement des poudresDéveloppement des poudres

15

GranulometrieCoulabilité

100 g de powder

durée (sec)

Poudre HA ClA

Durée (sec) 27”26 4”75

Mesures conformes à la pharmacopée Européenne

La poudre de ClA est naturellement adaptée à la projection plasma

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10

0.1 1 10 100 1000

Particles size (µm)

Vo

lum

e (

%)

HA 50-80 µmClA 50-80 µm

Small sized particles

Développement des poudresDéveloppement des poudres

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Avantages de la Chlorapatite

Synthèse par réaction solide-gaz à partir d'un produit industriel

Réaction rapide et facilement transposable industriellement. Poudre

adaptée à la projection plasma.

Elaboration de la chlorapatite strontique par une méthode

difficilement industrialisable

Nouvelle Synthèses (Fluorhydroxyapatite, Fluorapatite)

agglomeration des particules problèmes de coulabilité

Inconvénient des autres poudres

Développement des poudresDéveloppement des poudres

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Paramètres de projection

Mini torch flame diameter

Conventional torch diameter

Energy: 13 - 15 kWEnergy: 20 – 40 kW

SOD: 40 mmSOD: 80 à 100 mm

LEPS mini torchConventional APS

>

optimisation des paramètres et du design pour la projection de petites particules

optimisation des paramètres et du design pour la projection de petites particules

Basse energie: 13 kW

Stand-of-distance: 40 mm

faible diamètre de flamme

Limite la décomposition

dépôts de faible épaisseur sur

petits implants

Détermination des paramètres de projectionDétermination des paramètres de projection

18

Micro-Spectroscopie RAMAN

Présence de phase amorphe

Formation d'oxyapatite

Caractérisation des dépôtsCaractérisation des dépôts

Analyses semi-quantitatives HA

1PO4 band decomposition

910 920 930 940 950 960 970 980 990

Oxyapatite

Raman shift (cm-1)

Hydroxyapatite

Oxyapatite

Amorphous phase

200 400 600 800 1000 1200

Raman shift (cm-1)

HA powder HA-coating

1P

O4

3P

O4

4P

O4

2P

O4

HA coating

HA powder

19

1PO4 band decomposition

Quantité de phase amorphe très faible dans les dépôts de ClA

910 920 930 940 950 960 970 980 990

Raman shift (cm-1)

Amorphous phase

Oxyapatite

Chlorapatite

Oxyapatite

400 500 600 700 800 900 1000 1100 1200

Raman shift (cm-1)

1P

O4

3P

O4

2P

O4

4P

O4

ClA coating

ClA powder

Micro-Spectroscopie RAMANAnalyses semi-quantitatives ClA

Caractérisation des dépôtsCaractérisation des dépôts

20

2 µm

2 µm

Partially recrystallized splat

Recrystallized particles

Microstructure des dépôts

Analyses locale par microspectroscopie Raman

ACP

ClA

ClA

OAACP

930 940 950 960 970 980 990

Raman shift (cm-1)

930 940 950 960 970 980 990

Raman shift (cm-1)

OA

Caractérisation des dépôtsCaractérisation des dépôts

21

coating

Resine

substrat

Identification et imageries des différentes phases ( ACP, HA

(ou ClA) et OA dans les dépôts

La spectroscopie Raman permet une analyse locale

semi-quantitative de l’hétérogénéité des dépôts

Caractérisation des dépôtsCaractérisation des dépôts

22

Adhésion des dépôts

Standard adhesion test

en conformité avec les normes ASTM

adhesive

coating

coating* Force (KN)** Adhesion** N/mm2 (MPa)

Hydroxyapatite 4.80 ± 0.35 9.78 ± 0.72

Chlorapatite 4.02 ± 0.88 8.18 ± 1.80

* HA and ClA 12 passes

**Average performed on 4 samples of each composition

ASTM C633-01

Caractérisation des coatingsCaractérisation des coatings

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Evaluation biologique

Cytotoxicité du dépôt

Adhésion et proliferation de cellules ostéoblastiques

Implantations chez le mouton sheep (ENVT)

24

Evaluation of coating cytotoxicity

Pas de cytotoxicité

Evaluation biologiqueEvaluation biologique

Human osteoprogenitors cells

Apatite coating on Ti substrate

Cytotoxicity of HA/ClA discs

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Adhésion et prolifération des cellules osseuse

Pas de différences significatives entre HA et ClA

Adhésion et prolifération des Osteoblastes

Evaluation biologiqueEvaluation biologique

26

Sites intra osseux : 2 femurs and 2 humerus

2 implants par site 8 implants par mouton

2 temps d'implantation : 2 et 6 mois

5 moutons par durée d'implantation

Evaluation in vivoImplantation

Explantation procedure

Evaluation biologiqueEvaluation biologique

27

Mini-torche fonctionelle construite

Plusieurs méthodes de synthèse ont été testées

Les dépôts de HA et ClA montrent une bonne crystallinité 50% pour HA

et 98% pour ClA.

Faible taux de phase amorphe dans les dépôts de ClA.

Visualisation de l'hétérogénéité des dépôts par imagerie Raman.

Les dépôts en ClA semblent prometteurs

ConclusionConclusion

28

Perspectives

Achever les analyses des explants

Caractériser quantitativement l'hétérogénéité des dépôts et

corréler avec le comportement biologique

Mettre au point des analyses unitaires des prothèses revêtues

Réaliser et tester des dépôts d'apatites strontique

RemerciementsRemerciements

Inasmet-Tecnalia,

San Sebastian – Spain

Maria PARCOInigo BRACERAS

Projection Plasma System

Monbazens - FRANCE

Gérard COLLONGES

Teknimed

L’Union - FRANCE

Stéphane GONCALVES

ENVT

Toulouse - FRANCE

Didier MATHON

INSERM – CHU Rangueil

Toulouse - FRANCE

Anne BROUCHET

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Bilan scientifique:

Une thèse soutenue (Imane DEMNATI)

2 publications

4 communications dans des congrès internationaux

Four tubulaire équipé

Participation à l’achat d’un spectromètre Raman