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Lezione 3 - 2006

METABOLISMO DEL FERRO

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Iron containing proteins are classified as:

Heme – contains a porphyrin-iron complex. •HemoglobinHemoglobin

•MyoglobinMyoglobin•CatalasesCatalases•PeroxidasesPeroxidases•Cytochrome electron transport proteinsCytochrome electron transport proteins

Non-heme proteins 1. The iron transport proteins•TransferrinTransferrin•LactoferrinLactoferrin

2. Iron storage proteins•Ferritin (for short term storage)Ferritin (for short term storage)•Hemosiderin (for long term storage)Hemosiderin (for long term storage)

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Distribuzione di Fe nell’organismo

3-5 g/70 kg:

68% in Emoglobina

4% in Mioglobina

0.1% in Transferrina

27% in Ferritina tissutale

0.004% in Ferritina plasmatica

0.6% in vari enzimi

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Forme biologicamente rilevanti

Fe+++ (ione ferrico)

• Prevalente a pH alcalino e neutro

• Forma complessi insolubili con OH- e anioni

Fe++ (ione ferroso)

• Prevalente a pH acido

• Buona solubilità

• Facilmente ossidabile a Fe+++

Il passaggio di Fe da una molecola M1 ad un altra M2 deve essere preceduto dal cambiamento di valenza, catalizzato da ferroxidasi

M1- Fe+++ M1 - Fe++ M1 + Fe++

M2 + Fe++ M2 - Fe++ M2 - Fe+++

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Ferritina

Abbondante nella mucosa intestinale

A forma di sfera vuota, con cavità centrale (r=30 Å) contenente fino a 4500 Fe+++

Saturazione di Ft per Fe:

• Dipende dallo stato di sovraccarico o deficit di Fe+++

• Normalmente 50-70%

• Il Fe+++ in eccesso (>100% di saturazione) si deposita all’esterno della cavità centrale dando origine a emosiderina

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EMOSIDERINA

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FERRITINA

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TRANSFERRINA

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Transferrina (Tf)

-glicoproteina, sintetizzata in fegato, 78 kDa

2 siti di legame con Fe+++

(non lega Fe++)

Funzioni principali:

• Legare Fe+++ in intestino

• Sequestrare Fe+++ libero

• Tf-2Fe+++ è internalizzata nelle cellule con necessità di Fe+++ (eritroidi e placenta)

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Lattoferrina

Simile a Tf, presente nel latte, facilita il trasferimento di Fe+++ nell’intestino dei lattanti

Sottrae Fe+++ alla flora intestinale: Effetto antimicrobico

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Assorbimento duodenale e escrezione di Fe

Assorbimento

Poco efficiente

• Normale: <10%

• In caso di deficit di Fe: 30%

Fabbisogno:

• 1 mg/die per soggetti sani e normali

• 3 mg/die per donne mestruanti

• 3-6 mg/die durante gravidanza e allattamento

Escrezione

Per via urinaria e sudorifera: poco efficiente

Via primaria di escrezione: perdita di cellule

• Epidermide

• Mucosa intestinale, 1 mg/die

• Sangue: mestruo (0.5-1 g/die) emorragie, versamenti etc

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Fisiopatologia del deficit di ferro

Fase asintomatica:

• Riduzione dei depositi di Fe epatici e nel midollo osseo

• Gli indici sideremia e saturazione della Tf permangono normali

Fase sintomatica:

• Riduzione di Hb circolante, anemia (diventa evidente solo dopo che le riserve di Fe si sono esaurite!)

• Cambiamenti morfologici dell’eritrocita (microcitemia, ipocromocitemia)

• Diminuzione della saturazione Tf

• Aumento di Tf (risposta tendente ad aumentare l’assorbimento dall’intestino)

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Regolazione molecolare del deficit/sovraccarico di Fe

Iron Regulatory Protein (IRP o aconitasi) risponde a [Fe]

Si lega a Iron Responsive Element (IRE) su mRNA di Ft-H, Ft-L, ALA sintasi e recettore della Tf

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Effetto del deficit di Fe

Sul gene di ferritina

• IRP destabilizza mRNA di Ft

• Diminuzione di Ft

• Aumento di assorbimento intestinale di Fe

Sul gene del recettore di Tf

• IRP stabilizza mRNA

• Aumento di espressione del recettore di Tf

• Aumento dell’internalizzazione di Fe

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Effetto del sovraccarico di Fe

Sul gene di ferritina

• IRP stabilizza mRNA di Ft

• Aumento di Ft

• Diminuzione dell’assorbimento intestinale di Fe

Sul gene del recettore di Tf

• IRP destabilizza mRNA

• Diminuzione di espressione del recettore di Tf

• Diminuzione dell’internalizzazione di Fe

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Iron Deficiency Anemia

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When the body needs iron immediately, iron is When the body needs iron immediately, iron is released from tissue ferritin and transported released from tissue ferritin and transported via transferrin, to developing erythrocytes in via transferrin, to developing erythrocytes in the bone marrowthe bone marrow

As a general rule:

As serum iron increases, storage iron (ferritin) increases and TIBC (transferrin) decreases.

As serum iron decreases, storage iron (ferritin) decreases, and TIBC (transferrin) increases

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Terapia dell’anemia sideropenica

Correzione del deficit di ferro• via orale

• intramuscolare

• endovenosa

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Terapia orale

Dose giornaliera ottimale- 200 mg

Ferro>Gluconate 5 tablets/day

>Fumarate 3 tablets/day

>sulphate 3 tablets/day• Il ferro è assorbito meglio a digiuno

• Continuare il trattamento per 3 - 6 mesi dopo la risoluzione dell’anemia

• assorbimento

– È aumentato da : vitC, carne, succo d’arancio, pesce

– É inibito da: cereali, te, latte

>Effetti collaterali• nausea, crampi addominali, diarrea

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Terapia parenterale (1)

É indicata quando il paziente

• Dimostra intolleranza orale

• Perde il ferro troppo rapidamente

• Ha disordini del tratto gastro-intestinale

• É incapace di assorbire il ferro a livello intestinale

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Fisiopatologia del sovraccarico di Fe

Di origine genetica (emocromatosi idiopatica):

• Incidenza del gene: 10% della popolazione USA di origine celtica

• Incidenza della patologia (autosomica recessiva, espressa nello stato omozigote): 0.25% della popolazione

• Colpisce prevalentemente gli individui maschi

Di origine alimentare

• Consumo eccessivo di carne e alcool

Di origine patologica

• Anemie, -talassemia e anemie emolitiche

• Soggetti politrasfusi

• Alcolizzati cronici

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Sovraccarico di Fe

Conseguenze:

• Fegato: cirrosi, tumori

• Pancreas: diabete

• Cuore: insufficienza cardiaca

Trattamento elettivo:

• Fe-chelanti (desferrioxamina, molecole con affinità per Fe+++ maggiore di quella della Tf)

• Salassi

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SOVRACCARICO DI FERRO

L’ingestione acuta di grandi quantità di ferro (in genere accidentale) causa:

• dolori addominali

•vomito

•acidosi metabolica

•collasso cardiocircolatoria

•per dosi superiori a 600mg può causare la morte.

Il sovraccarico cronico si verifica nelle seguenti condizioni:

emocromatosi: malattia genetica che causa un’aumentata disponibilità di ferro con accumulo nel fegato, cuore, pancreas e altri organi;

uso prolungato di pentole o utensili in ferro

frequenti trasfusioni (pz talassemici)

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VALUTAZIONE DELLO STATO DEL FERRO

Carenza di ferro:

Deplezione del ferro:

- ferritina bassa

Ridotta eritropoiesi:

-ferritina bassa

-sideremia bassa

-saturazione della transferrina inferiore al 16%

Anemia con microcitosi e ipocromia

Sovraccarico di ferro:

Ferritina aumentata

Saturazione della transferrina > 60%

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DEFICIT DI FERRO

N.B. La causa più frequente delle deficienze di ferro non è dovuta ad aumentate perdite (per emorragie), ma ad un intake insufficiente, almeno nei paesi in via di sviluppo la cui alimentazione è scarsa e costituita da cereali non raffinati.