1 l enjeu critique de lantibiothérapie vétérinaire: la santé publique p.l. toutain ecole...
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1
L’ enjeu critique de l’antibiothérapie vétérinaire: la santé publique
P.L. TOUTAIN
ECOLENATIONALEVETERINAIRE
T O U L O U S E
Update 22 Février 2012
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2
Antibiotiques :
• Antibiotique :• substance chimique, produite par un organisme vivant, qui, administrée
à un organisme, peut bloquer la croissance d'autres microorganismes ou même les détruire sans intoxiquer l'hôte
• Anti-infectieux :• antibiotiques naturels et de synthèse, sulfamides
• Antimicrobiens :• antibiotiques / sulfamides, antifongiques
• Antiseptiques : anti-infectieux à usage externe
• Désinfectants : anti-infectieux pour le matériel
Définitions :
3
vaccins
anti-infectieux
antiparasitaires
divers
Importance des antibiotiques pour la MV: parts de marché des médicaments par
classe de produits
22%
20%34%
21%
4
Consommation pondérale d’antibiotiques pour les différentes espèces en France 2009
43.9%
16.1%
7.8%
1.83%0.51%
22.5%7.18
Tonnage total en 2009= 1067 Tonnes
Antibiothérapie : l’enjeu prioritaire
Un usage raisonné et durable (soutenable) des antibiotiques en thérapeutique
vétérinaire doit mettre les intérêts de la santé humaine au centre des
préoccupations
7
Qui est l’intrus?
F. Schubert
W.A. Mozart
G. Mahler
F. Liszt
J. Hallyday
8
Qui est l’intrus?
• Schubert, Mozart, Liszt et Mahler sont morts prématurément d’infections bactériennes qui aujourd’hui seraient traitables avec succès par un antibiotique.
Pour lui, les antibiotiques ont fait le job et ce doit être le cas pour tous dans l ’avenir
PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse
Ispaia 2010-9
Usages partagés des antibiotiques
Treatment & prophylaxis
Human medicineCommunity
Veterinary medicine Animal feed additives
Environment
Hospital Agriculture
Plant protection
Industry
10
Antibiothérapie et écologie microbienne
• On ne peut pas entreprendre un traitement antibiotique sans prendre en compte un effet écologique global du produit.
• Le rapport bénéfice/risque de l’antibiotique ne peut pas se limiter aux simples animaux traités, mais implique nécessairement la prise en comte des intérêts des autres communautés (animales et humaine).
• Pour les antibiotiques, le bénéfice est individuel, mais le risque est individuel, collectif et sociétal
11
Les 4 principaux dangers pour l’homme liés à l’usage des antibiotiques en médecine vétérinaire
1. Diminution de la sensibilité ou résistance des pathogènes zoonotiques passant de l’animal à l’homme soit directement soit via la chaîne alimentaire
2. Développement de résistance sur les flores commensales et passage de gènes de résistance à l’homme via la chaîne alimentaire ou l’environnement
3. Rejet d’antibiotiques actifs dans l’environnement avec toutes ses conséquences
4. Résidus d’antibiotique dans les aliments
Les inquiétudes actuelles ont justifiées la création d’un Comité National Vétérinaire pour un usage raisonné des antibiotiques; il commencera ses activités en 2011
13
1-Antibiorésistance: la montée des périls
14
Conséquences médicales de l’antibiorésistance
En 2009, la vache folle avait fait 23 morts en France et 214 dans le monde
Les six bactéries préoccupantes à cause de leur résistance aux AB
1. Methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA)2. Vancomycin-resistant enterococci (VRE),3. Penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae (PRSP),4. Extended spectrum b-lactamases (ESBLs) in
Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae5. Carbapenem-resistant Pseudomonas aeruginosa in a
range of infection sites (blood, urinary tract, respiratory tract, skin and soft tissue).
6. Acintobacter baumanii ; nosocomial
Gestion du risque pour la contribution vétérinaire à l’antibiorésistance
humaine: principe de précaution ou principe de prévention?
Principe de précaution: le point de vue du médecin et du consommateur
Principe de prévention: le point de vue du vétérinaire
21
2-Quels sont les germes capables de faire de la résistance en MV
22
Les germes susceptibles de faire de la résistance en MV
Pathogènes animaux Zoonotiques Flore commensale
Efficacité des traitements vétérinaires
Efficacité homme
Problème écologique global
Surconsommation d'antibiotiques
Eradication naturelle
Risque de colonisation
définitive
Enjeux individuels Enjeux collectifs
23
La démarche sociétale prioritaire pour l'antibiothérapie vétérinaire
Ne pas favoriser l'émergence des bactéries résistantes ou de gènes
de résistance capables de poser des problèmes (réels,
potentiels) médicaux à l'homme
1. transfert direct de germes zoonotiques • Professionnels (paysans, bouchers, vétérinaires…) , propriétaires d'animaux
de compagnie (immunodéprimés)
2. transfert indirect de germes ou de gènes de résistance via la
chaîne alimentaire et l’environnement
Les zoonoses alimentaires dans l’UE rapport EFSA 2011
24
Les zoonoses rapportées dans l’UE en 2009
PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse
25
VTEC: E Coli verotoxinogène
PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse 26
Quelles sont les Infections humaines imputables à la chaîne alimentaire• Salmonella spp
– 95% des cas humains (USA) soit 1.4x106 cas par an sont d'origine alimentaire
• Campylobacter jejuni– 80% des cas humains (USA) soit 2x106 cas par an sont
d'origine alimentaire
• E. Coli– Verotoxinogènes (ex: O157:H7): 85%– Enterotoxiques: 70%– Autres: 30%– Uropathogènes: ?
Mortalité liée aux zoonoses
• Based on the reported fatality rates and the total numbers of reported confirmed cases, it is estimated that in 2009 there were approximately 270 human deaths due to listeriosis, 90 deaths due to salmonellosis and 40 deaths due to campylobacteriosis in EU.
PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse 27
28
3-Traitements des zoonoses: Les germes zoonotiques retrouvés chez
l’homme sont-ils résistants ?
Traitement des salmonelloses & campylobactérioses par les antibiotiques
• Généralement pas de traitement avec des antibiotiques
• Mise en œuvre d’antibiothérapie en cas de sévérité de l’infection, chez des sujets à risque.
29
Problème potentiel de santé publique lié à l’antibiothérapie des germes zoonotiques
Emergence de résistance vis-à-vis des traitements de première intention pour les infections intestinales.
Salmonella
–Fluoroquinolones
–Céphalosporines de 3eme génération
–Impossibilité de traiter des enfants avec des quinolones
Campylobacter
– Macrolides
–Fluoroquinolones
Le dernier rapport du CNR année 2009
31
Résistance de S. Typhimurium en France
32
Résistance de S enteridis en France
PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse 33
Aujourd’hui, l’attaque de la MV se fait sur le possible et non le
probable (principe de précaution)
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4-Quels sont les écosystèmes vétérinaires de bactéries posant des problèmes à
l’antibiothérapie humaine?
36
Les écosystèmes de bactéries commensales posant des problèmes à l’antibiothérapie vétérinaire
• Systèmes ouverts et large réservoir– Tube digestif
• 1014 bactéries in toto chez l’homme, 100 fois plus de gènes que le génome humain , essentiellement dans le secteur caeco-colique
– Peau • 1012 bactéries in toto chez l’homme
• Système ouvert et faible réservoir– Arbre respiratoire
• Système fermé et faible réservoir– La mamelle
• Peu d’évidence de l’impact des traitements intramammaires notamment au tarissement.
Taille des écosystèmes bactériens
• Poumon en cas d’infection: 1 g
• Tube digestif: >5kg
• Lisiers: Plusieurs tonnes
37
38
Capacité du tube digestif
Poids vif, kg 75 190 575
Rumen, litres
Omasum
Abomasum
Total estomac
…
…
1
1
…
…
8
8
125
20
15
160
Intestin grêle
Cæcum
Gros intestin
Total tactus digestif
4
…
1
6
9
1
9
27
65
10
25
260
PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse
Ispaia 2010-40
Biophase & antibiorésistance
Tractus digestif
Proximal Distal
1-F%
Résistance = défaut d’efficacitéRésistance =Pb de santé publique
BiophasePathogène visé
sang
Chaîne alimentaire Environment
flore•Zoonotiques (salmonella, campylobacter •commensaux ( enterococcus)
F%
AB: oral route
41
Biodisponibilité orale des tétracyclines chez le porc
• Chlortétracycline:– Pigs Fasted or fed: 18 to 19%
• Doxycycline:– Pigs :23%
• Oxytétracycline:– Pigs:4.8%– Piglets, weaned, 10 weeks of age: by drench: 9%;in medicated feed for 3
days: 3.7% .
• Tétracycline: – Pigs fasted:23% .
• La majeure partie des doses administrées de tétracyclines n’est pas utile pour l’animal mais expose inutilement ses
flores digestives et l’environnement
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Ispaia 2010-42
Biophases & antibiorésistance
Tractus digestif
Proximal Distalsecretions intestinales
Bile
Résistance = défaut d’efficacitéRésistance =Pb de santé publique
BiophasePathogène visé
sang
Chaîne alimentaire
Environment
Administration systémique
QuinolonesMacrolidesTétracyclines
flore•Zoonotiques (salmonella, campylobacter )•commensaux ( enterococcus)
Iqpaïa 2010 43
Influence d’une administration d’amoxicilline sur la flore digestive du porc
(excrétion du gène blaTEM)
0 1 2 3 4 5 6 7days
co
pie
s/g
of
fec
es
oral route fed
oral route fasted
intramuscular route
control group1 E+5
1 E+6
1 E+7
1 E+8
1 E+9
1 E+10
1 E+4
44
Fluoroquinolone impact on E. coli in pig intestinal flora(From P. sanders, Anses, Fougères)
• Before treatment : E. coli R (0.01 to 0.1%)• After IV. :Decrease of total E coli , slight increase of E. coli R (4 to 8 %) • Back to initial level• After repeated IM (3d) : Decrease below LoD E. coli (2 days), fast growth (~ 3 106 ufc/g 1
d). E. coli R followed to a slow decrease back to initial level after 12 days
IVIM 3 days
45
Anatomie du tube digestif
Jabot
Gésier
Proventricule
Cæca
Un tube digestif léger est une adaptation au vol
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Nodule phallique (pas de pénis sauf chez les jards et les canards)
Ouverture de l’oviducte chez la femelle et du canal déférent chez le mâle
Abouchement de l’uretère
Cloaque des oiseaux
Orifice terminal unique pour les fèces, les urines & les œufs
Ispaia 2010-47
Bactéries de la peau
• Population:1012
49
5-Comment se mettent en place chez l’animal des résistances chez les
germes zoonotiques & commensaux au cours des traitements vétérinaires
par les antibiotiques
Comment se mettent en place les résistances
1. Par pression de sélection– Diffusion verticale (Zoonotiques )
2. Par transfert d’éléments mobiles– Diffusion horizontale ( zoonotiques & commensaux)
3. Par un stress bactérien impliquant le système SOS – Ex: penicilline par voie injectable sur E coli chez le veau
PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse 50
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Les antibiotiques ne créent pas la résistance; ils sélectionnent les
bactéries résistantes inéluctablement présentes dans tous les écosystèmes
bactériens (mutations spontanées)
52Days
Log
CFU
/g o
f fe
ces
Ampicilline dans l’eau de boisson
Inoculation de S liquefaciens
From Duval-Yflah Y. et al. IAI 1980; 28 :981
Résistance à la colonisation par Serratia liquefaciens () multirésistante in vivo dans le tube digestif de souris à flore humaine [E. coli ()].
Évènement sans sélection
SélectionAmplification
From A Andremont
53
How people get antibiotic-resistant bacteria from chickens(pression de sélection)
1- Chicken are infected with various bacteria, including E.coli (which is lethal to chickens) and Salmonella (which is not)
5- Chickens with fluoroquinolone-resistant Salmonella enter human food supply
6- Eating under-cooked chicken or contact with raw poultry exposes people to fluoroquinolone-resistant Salmonella
2- Flock of infected chickens is treated with fluoroquinolone antibacterial in drinking water
3- Fluoroquinolone kills E.coli
4- Resistant Salmonella survive fluoroquinolone treatment and multiply
8- Patients fail to recover because they carry fluoroquinolone-resistance Salmonella
7- People infected with fluoroquinolone- resistant Campylobacter are treated with fluoroquinolone
Résistance via les commensales :
le transfert de gènes se fait de façon horizontale d'une bactérie
donneuse à une bactérie receveuse via des éléments
mobiles (plasmides)
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Les germes commensaux du tube digestifs à considérer
1. Les Entérobactéries• Gram negatif
2. Les Entérocoques• Gram positif• Les deux espèces les plus fréquemment
rencontrées en pathologie humaine sont : Enterococcus faecalis (80%) et Enterococcus faecium (10-20%) qui peuvent être à l'origine d'infections nosocomiales chez les patients fragilisés
PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse 56
Echange horizontal de gènes de résistance entre bactéries notamment entre commensales
et agents pathogènes
Gram négatif
Pseudomonas
Enterobacteriaceae
Vibrio cholerae
Campylobacter
Gram positif
Staphylococci
Enterococci
Pneumococci
Streptococci
PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse 57
Les flores commensales chez l’homme
• Les bactéries commensales (à la différence des pathogènes zoonotiques) sont des bactéries résidentes et elles perdurent dans leur écosystème
• Les échanges interhumains sont fréquents (ce qui n’est pas le cas pour les pathogènes zoonotiques)
• Les charges bactériennes sont élevées et associées avec un état de bonne santé– Ici le risque est associé à la prévalence de
l’antibiorésistance dans les flores humaines
58
6-Quelles sont les voies de transmission entre l’animal et
l’homme
59
Antibiorésistance : passage indirecte de l’animal à l’homme
via l’alimentation & l’environnement
Aliment
AlimentEnvironnement
Bactéries zoonotiques
Gène de résistance
(flore commensale)
60
Circuit des antibiotiques, des pathogènes zoonotiques et des gènes de résistance portés par les bactéries commensales
abattoir
Viande
Ris
ques
pro
fess
ionn
els
•Sol•Eau de surface•Eau souterraine•Air
3 voies possibles
ZoonotiqueGène de résistance
Environnement
Gène de résistance
61
Campylobacter: prevalencela chaîne d’abattage est un point critique
60-100% prévalence dans les fèces
0-32% prévalencedans les carcasses
0-<5% prévalenceAu comptoir
La peau comme écosystème à risque chez les animaux
• Pas de glandes sudoripares chez la volaille• Pas de glandes sudoripares fonctionnelles
chez le porc• Risque de contamination de la peau par
l’eau de boisson (canard)• Risque de contamination pendant le
transport– (cages de volailles empilées et campylobacter)
• Risque de contamination sur la chaîne d’abattage– Plumaison, abatage rituel…
Prévalence de la contamination des viandes par Salmonella EU 2009
PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse 63
La forte prévalence chez les volailles est due, notamment, à des particularités d’espèce (la plumaison est une étape critique à l’abattoir ) et à la présence
d’un cloaque)
64
Les aliments qui peuvent transmettre des bactéries résistantes
• Remarque: il n’y a pas que les produits carnés mais aussi des végétaux comme les pousses de soja , la salade, les épices etc.
PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse
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Passage directe de l’animal à l’homme(risque professionnel)
Également manipulation sans précaution des AB (porc)
Le cas du Staphylococcus aureus résistant à la méthicilline (MRSA)
67
7-Preuves épidémiologiques de la contribution vétérinaire à la
résistance des zoonotiques(voir le cours 19)
68
Émergence des résistances aux quinolones chez Salmonella typhimurium DT104 en GB à la suite de la mise sur le marché
des Fluoroquinolones chez les animaux de rente
Stöhr & Wegener, Drug resistance Updates, 2000, 3:207-209
PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse 69
Correlation entre la prévalence de viande de poulet contaminée avec des E.coli et des Salmonella enterica résistants au ceftiofur et infections
humaines avec Salmonella Heidelberg résistants (r=0.91 pour Salmonella)
Salmonella enterica E Coli
Salmonella Heidelberg
PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse 70
Effet du retrait volontaire de l’utilisation du ceftiofur des accouvoirs en 2004
Salmonella Heidelberg
Salmonella
E Coli
71
Le cas d’école de l’usage en élevage porcin de la nourséothricine
• After using of the streptothricin antibiotic nourseothricin in animal husbandry for growth promotion, plasmid-borne resistance to streptothricin could be observed in E. coli from nourseothricin fed pigs, from employees in pig farms and from their family members. Moreover, streptothricin resistance plasmids also occurred in E. coli of man without any contact to pig farms (gut flora and even urinary tract infections). However, these individuals live in villages and towns of the territory where nourseothricin was applied to pigs.
72
La situation actuelle
• Apparition de souches de bacilles à Gram négatif portés par l’homme de façon commensale, comme Escherichia coli, et Klebsiella pneumoniae résistants aux antibiotiques les plus récents (céphalosporines à large spectre, carbapenems).
• observation d’ échecs thérapeutiques au cours de traitements d’infections communautaires assez
banales, comme les pyélonéphrites et les infections intra-abdominales.
73
Mortalité par maladies nosocomiales et par le Sida
Nosocomiale~10 fois le Sida en France
74
Passage de l’animal à l’homme d’Enterococcus faciens
75
8-Nécessité d’une surveillance des bactéries zoonotiques et
commensales
PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse
Ispaia 2010-76
Bactéries surveillées
Zoonotiques Indicatrices
Salmonella sppCampylobacter spp
Escherichia coli(Gram négatif)
Enterococcus spp(Gram positif)
77
9-Les conséquences médicales de l'antibiorésistance
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Les conséquences médicales de l'antibiorésistance
• Individuelles– échec du traitement
• Collectives– perte d'activité de l'antibiotique ou d'une
famille d'antibiotiques
PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse 79
Impact de la résistance sur les risques de mortalité des salmonelloses humaines
80
• Obéir aux injonctions sociétales• pilotage par l'aval• le consommateur est le vrai donneur d'ordres (ex additifs
antibiotiques)
• Satisfaire des objectifs techniques et économiques
Priorités de l'antibiothérapie vétérinaire
81
10-Facteurs médicaux et non médicaux impliqués dans
l'émergence d'antibiorésistance et la
recherche des responsabilités
82
A-Facteurs non médicaux impliqués dans l'émergence d'antibiorésistance
• Mondialisation de l'agriculture (échanges, transports)• Intensification de l'agriculture (usage vétérinaire)
• Chaîne alimentaire
• Usages industriels d’antibiotiques• Usages phytosanitaires d’antibiotiques• Surpopulation, urbanisation• Fréquence et nature des contacts interindividuels• Mobilité des populations• Pauvreté
• Facteurs climatiques (température, humidité)
83
Importance des échanges commerciaux
Environ 40% des échanges commerciaux pour les produits de agriculture et de la pêche se font entre pays développés et pays en développement
La mondialisation vue par un microbe
84
La mobilité des populations est un risque majeur de résistance
85
Travel is a major risk factor
The first prospective study demonstrating that international travel is a major risk factor for
colonization with ESBL-producing Enterobacteriaceae
86
Travel is a major risk factor
• Healthy volunteers traveling outside Northern Europe were enrolled.– Rectal swabs and data on potential travel-associated risk factors
were collected before and after traveling. • Twenty-four of 100 participants with negative pretravel samples
were colonized with ESBL-producing Escherichia coli after the trip.– All strains produced CTX-M enzymes, mostly CTX-M-15, and
some coproduced TEM or SHV enzymes. – Coresistance to several antibiotic subclasses was common. – Travel to India was associated with the highest risk for the
acquisition of ESBLs (88%; n = 7).• Five of 21 volunteers who completed the follow-up after 6
months had persistent colonization with ESBLs.
87
Implication des voyages dans les cas de salmonelloses
dues à Salmonella enterica sérotype Kentucky ST198 et
résistantes à la ciprofloxacine
11-Facteurs médicaux impliqués dans l'émergence
d'antibiorésistance
88
PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse
Facteurs médicaux impliqués dans l'émergence d'antibiorésistance
• Accès libre aux produits de santé, automédication– rôle du véto comme propharmacien, groupements
• Les génériques ( augmentation de la consommation de
vieux antibiotiques : ex: ciprofloxacine )
• Techniques médicales (service d'urgence, réanimation)
• Schémas posologiques inadéquats
• Valeurs critiques des antibiogrammes à réviser
• Population immunodéprimée en expansion (greffés,
sujets âgés, SIDA)
90
Consommation et surconsommation d’antibiotiques
91Voir le cours 2
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Promotion des génériques et antibiorésistance
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Generics and antibiotic consumption
PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse
Number of ciprofloxacin trade names (black line) and the median price per DDD (red line) and the influence of the
introduction of generics
Number of trade names
Generics
PriceNumber of
trade names
Generics
Price
Generics
Price
Generics
Price
PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse
The influence of the introduction of generics on the total use of ciprofloxacin (black line) and median price per
DDD (red line)
GenericsConsumption priceGenericsConsumption price
PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse
Trends in the frequency of ciprofloxacin resistance among E. coli urine (brown line) and the consumption of ciprofloxacin (black line)
from 1995 to 2005
Generics
ResistanceConsumption
Generics
ResistanceConsumption
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Impact of generic on antimicrobial usage in veterinary medicine
Leipzig, 2009
•In France Chauvin investigated the Impact of generic introduction on antimicrobial usages using a time-series analysis focusing on fluoroquinolones usages in poultry
production.
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Antibiotic generics in veterinary medicine (Chauvin JVPT 2009)
• Exposure from about 7000 chicken and 5500 turkey flocks from 2003 to 2008 were analyzed to check whether generic introduction led to an increase in exposure.
• There was a marked increase in fluoroquinolone usage in flocks slaughtered from spring 2007 (by means of 30% in turkey production and 50% in chicken broiler production) whereas it was stable (turkey) or decreasing (chicken) from 2004 to 2006.
99
Influence of generics marketing on the fluoroquinolone use (oral route) in poultry (2003-2008); national survey in
France
TotalGenericsPioneers
TotalGenericsPioneers
PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse
Le cas des génériques de fluoroquinolones
PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse
Use of fluoroquinolones in veterinary medicine: Germany, DK, UK
From Hellmann: Assoc Vet Consult. SAGAM 2005
PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse
Use of fluoroquinolones in veterinary
medicine: Eastern EU, Spain, Portugal
From Hellmann: Assoc Vet Consult. SAGAM 2005
PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse
Pathogens susceptibility and use of fluoroquinolones in veterinary medicine
MIC90
%sensitive
Chicken
µg/mL
Cattle
µg/mL
Swine
µg/mL
E Coli 0.12
88
0.03
100
0.03
96.6
Salmon
spp0.06
100
0.06
100
0.06
98.1
MIC90
%sensitive
Chicken
µg/mL
Cattle
µg/mL
Swine
µg/mL
E Coli 32
50.8
64
56.9
16
76.9
Salmon
spp8
76.5
0.25
98
Denmap Spain/Portugal
Baptista & al 2006 EAVPT TorinodeJong ICAAC 2006
From Hellmann: Assoc Vet Consult. SAGAM 2005
PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse
Generics for antibiotics (quinolones) : conclusions
More generics
Decrease relative price
Increase antibiotic consumption(not true for all antibiotics)
Increase resistance
PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse
Est-ce une bonne pratique que d’encourager l’usage des vieux
antibiotiques plutôt que celui des antibiotiques nouveaux?
106
. For three antibiotic classes (quinolones, cephalosporins and carbapenems), it was observed that the less active drugs could be worse at hastening the spread of resistance than more active drugs in the same class. This led the authors to qualify the (WHO) stratagem of recommending the use of old antibiotics as part of microbiological folklore.
107
Pourquoi challenger les vieux antibiotiques?
1. Développés à une époque ou les connaissances (PK/PD, méthodologie des essais cliniques…) et les exigences réglementaires étaient moindres
• Posologies inadéquates, biodisponibilités inacceptables(tétracyclines chez le porc..)…
2. Usure des vieux antibiotiques• Les distributions de sensibilité (CMI) aux
antibiotiques ont bougé depuis 40 ans
108
Les nouveaux antibiotiques peuvent être moins générateurs de résistance
3. Mécanismes d’action innovants• Fluoroquinolones de IV générations avec le double mécanisme
d’action (Gyrase & topoisomérase)
4. Propriétés PK plus favorables
• Sélectivité de la distribution (éviter la flore digestive)• Élimination rénale préférentielle
• Inactivation dans le caeco-côlon (pH, fixation au contenu digestif)
• Métabolisation en un métabolite microbiologiquement inactif (pas d’impact sur le tube digestif, l’environnement…)
• Meilleure compliance• Temps de demi-vie approprié
109
12-Dangers liés à l’ excrétion des antibiotiques, des germes
zoonotiques & des gènes de résistance issus de l’animal dans
l'environnement
110
Excrétion des zoonotiques dans les feces
• Salmonella peut survivre plus de 3 mois dans des fèces humide de porc et jusqu’à un an dans des fèces sèches.
• Cette persistance assure la recontamination dans les élevages
111
Excrétion des antibiotiques dans l’environnement
• On estime entre 70 et 90% la fraction d’antibiotique utilisée en médecine vétérinaire qui se retrouve sous forme active dans l’environnement.
• Élimination ou contamination directe de l’environnement par les antibiotiques :– Élimination: lisiers, fumier, …– Contamination: eau (aquaculture), poussière ,
• Ces antibiotiques continuent d’exercer leur pouvoir de sélection dans l’environnement
112
Circuit des antibiotiques, des pathogènes zoonotiques et des gènes de résistance:
temps de résidence aux différentes étapes
Tube digestif: 48hLisier: quelques semaines
Pollution de l’air
Bio-aérosol
Pollution des sols, eau
Ex:T1/2 tiamuline=180 jours
Ex: Les quinolones se retrouvent dans les végétaux
Production de fèces par les porcs
• Une place annuel d’engraissement: 1.5 tonne par an
• Un élevage standardisé naisseur-engraisseur en prenant la truie comme unité de compte: 15- 20 tonnes par an soit environ 1500 à 2000 tonnes de lisier par an pour un élevage de 100 truies.
Risques des bioaérosols
• Studies of bioaerosols inside intensive pig farms have shown more than 90% had multi-drug resistance.*,**
• Antibiotic resistance bacteria have been recovered 150 meters downwind from intensive pig farms.**
• Swine workers and veterinarians have elevated carriage of MRSA (methicillin-resistant Staphyloccoccus aureus).*, ***
*A.Chapin, et.al, Airborne Multidrug-Resistance Bacteria Isolated from Swine CAFO, 2005.**S.G. Gibbs, et.al. Isolation of Antibiotic-Resistant Bacteria Downwind of Swine CAFO, 2006*** Wulf, M, et.al. MRSA in Veterinary Doctors and Students in Netherlands, 2006
115
La communication doit être professionnelle et valorisante pour les filières
Gestion des lisiers
Etudes nécessaires pour optimiser la dégradation des antibiotiques et favoriser la non présence de pathogènes
zoonotiques et de gènes de résistance dans les lisiers; optimiser les méthodes d’épandage
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Vitesse de dégradation des antibiotiques dans le fumier, lisier et sols
Antibiotiques matrices Dégradation % Jours
Chlortétracycline Fumier bovin 24 84
Tétracyclines Porc fumier 50 48
Oxytetracycline Sol+contam fumier 0 180
Oxytetracycline Sédiment, aérobiose 50 43
TMP lisier 50 22-41
Sulfamides Fumier/lisier 0 28
Aminoglycosides fumier 0 30
Tiamuline 50 26
Tylosine Lisier porc aérobie 50 2
Bacitracine Sable fèces bovin 77 30
Enrofloxacine Fumier bovin <1 56
Waste Treatment and Antimicrobials
• Antimicrobials resist biological decomposition waste treatment. Reports include:– Anaerobic digestion destroyed only 59% of oxytetracycline in manures
in 64 days. – Various studies showed methane production was reduced from 20-80%
when manures contain antibiotics, depending on the concentration of antibiotics in the manures.
– However, composting destroyed 95% of oxytetracyline in manures within first week. Also, levels of oxytetracycline resistant bacteria were 10-fold lower.
– Antibiotics found intact and reported in sewage sludge were ciprofloxacin, doxycycline, norfloxacin, ofloxacin,
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Il n’y a pas que les lisiers
• Consommation d’eau: environ 1000 litres par jour et par patient
• Eau particulièrement souillée (contamination biologiques et chimiques)
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Antibiotique & aquaculture
• 70% des antibiotiques utilisés en aquaculture partent directement dans l’environnement
• Système très ouvert facilitant la circulation du resistome
Un site dédié à l’antibiorésistance en relation avec l’environnement
PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse
Danger posé par la présence de résidus d’antibiotiques dans les
aliments
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Danger posé par la présence de résidus d’antibiotiques dans les aliments
• Issus de l’animal– Négligeable en termes de santé publique– Non respect des délais d’attente– Plan de surveillance de la DGAL
• Positivité: 0.3% pour les antibiotiques et 0.4% pour les sulfamides• Très nombreux contrôles pour la filière lait (risque technologique)
• Contaminations– Pains de glace historiquement fortifiés aux antibiotiques pour
conserver le poisson
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14-Antibiorésistance: la chaîne des responsabilités
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Antibiorésistance: chaîne des responsabilités & mesures de gestion
Facteurs mécanisme Possibilité d’action
Ecologie microbienne
Émergence
Sélection par les antibiotiques
Innovation pharmaceutique
Prescripteurs Bonne pratiques ou non
Outils de diagnostic
Formation
Circuits commerciaux
Eleveurs Organisation des filières
Pratiques d’élevage
Formation
Limiter l’accessibilité
Consommateurs Exigence sur les prix
mondialisation
Information
Valeurs politique
D’ après Chauvin; Thèse Univ Rennes 2009 p87
PL Toutain Ecole vétérinaire Toulouse
Compétences des prescripteurs?
Les génériques de bas prix favorisent les mauvais usages
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Les intérêts financiers du prescripteur: les marges arrières
Peuvent atteindre 80% sur les génériques d’antibiotique
Les dannois et les finlandais considèrent que la résolution de ce point a été le facteur le plus imprtant dans la réduction de la consommation des antibotiques
Il faut réglementer cet aspect de la délivrance des Il faut réglementer cet aspect de la délivrance des antibiotiquesantibiotiques
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Restriction du droit de prescription des vétérinaires danois pour les antibiotiques
• Les fluoroquinolones ne peuvent être prescrites que sur une justification de laboratoire
• La prescription doit être approuvée par le vétérinaire responsable du district
• Les fluoroquinolones doivent être administrées par le vétérinaire lui-même
• Les fluoroquinolones ne peuvent être prescrites que sur une justification de laboratoire
• La prescription doit être approuvée par le vétérinaire responsable du district
• Les fluoroquinolones doivent être administrées par le vétérinaire lui-même
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Responsabilités des consommateurs
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La responsabilité du consommateur dans ses priorités quant à l’achat de ses aliments
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La responsabilité du consommateur dans ses priorités quant à l’achat de ses aliments
Tant que le prix de l’aliment sera le principal critère de choix des consommateurs, il sera difficile de faire passer l’idée que l’hygiène et la santé publique ont un coût et que ce coût doit être répercuté sur le consommateur si on ne veut pas encourager les dérives visant à minimiser les prix
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Conclusion: for a rational antibiotic development, what is the priority?
• target animal safety• efficacy • resistance in target
pathogens
• Environmental safety
• operator safety• consumer safety
•resistance in non-target pathogens (salmonella, campylobacters)
•Transfer of resistance genes
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Communication sur l’ antibiotique à 50 ans d’intervalle
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Sources d’information
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The Fourth Edition includes coverage of the most recent antimicrobial agents developed for use in human or veterinary medicine.
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Consulter le site de ministère de la santé (plan antibiotique)
L’initiative « Sauvons nos antibiotiques »
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Les dangers de santé publique liés aux pathogènes zoonotiques et aux gènes de résistance
1. La transmission de pathogènes zoonotiques devenus résistants aux AB– Salmonella– Campylobacter– E. coli
2. La transmission de matériel génétique support de résistance et capable de coloniser la flore commensale digestive humaine– Enterococci (entérocoques)– autres enterobacteriaciae (entérobactéries)
G. Morris