1. ime leka · 2018-07-24 · fragmin amp _10000_smpc_mat pfizer srb apr 2018 2 od 15 (a) primena...

Fragmin amp_10000_SmPC_MAT Pfizer SRB _Apr 2018 1 od 15

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LEKA

1. IME LEKA

Fragmin®, 10000 i.j./mL, rastvor za injekciju/infuziju

INN: dalteparin-natrijum

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Aktivna supstanca: dalteparin-natrijum.

Jedna ampula sa 1 mL rastvora za injekciju/infuziju sadrži 10000 i.j. (anti-faktor Xa) dalteparin-natrijuma.

Za listu svih pomoćnih supstanci, videti odeljak 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Rastvor za injekciju/infuziju.

Bistar, bezbojan ili bledožut rastvor, bez vidljivih čestica.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

1. Lečenje venske tromboembolije (tromboza dubokih vena i embolija pluća ili oboje).

2. Prevencija koagulacije u ekstrakorporalnom sistemu tokom hemodijalize i hemofiltracije kod pacijenata

sa hroničnom insuficijencijom bubrega ili akutnim oboljenjem bubrega.

3. Prevencija tromboze kod pacijenata podvrgnutih hirurškim zahvatima (preoperativno i postoperativno).

4. Prevencija tromboze proksimalnih dubokih vena kod pacijenata sa ograničenom pokretljivošću koja je

posledica nekog medicinskog oboljenja, uključujući, ali ne ograničavajući se na: kongestivnu srčanu

insuficijenciju (NYHA klasa III ili IV), akutnu respiratornu insuficijenciju ili akutnu infekciju; takođe

kod pacijenata sa faktorima rizika za razvoj venske tromboembolije kao što su: starost preko 75 godina,

gojaznost, maligno oboljenje ili podaci o venskoj tromboemboliji u anamnezi.

5. Lečenje nestabilne angine pektoris i infarkta miokarda bez Q-talasa (nestabilna bolest koronarnih

arterija), primenjeno istovremeno sa acetisalicilnom kiselinom.

Fragmin se može koristiti duže od 8 dana kod pacijenata koji čekaju na angiografiju i druge

revaskularizacione procedure (videti odeljak 5.1).

6. Pacijenti sa solidnim tumorima: Produžena terapija simptomatske venske tromboembolije (VTE) i

prevencija njenog ponovnog javljanja.

4.2. Doziranje i način primene

Preporučeno doziranje kod odraslih

1. Lečenje venske tromboembolije (tromboza dubokih vena i embolija pluća ili oboje)

Dalteparin se primenjuje supkutano kao pojedinačna dnevna doza ili podeljeno u dve doze.


(a) Primena jednom dnevno

200 i.j./kg telesne mase primeniti supkutano jednom dnevno. Praćenje antikoagulantnog efekta nije

neophodno. Maksimalna dnevna doza ne treba da prelazi 18000 i.j.

(b) Primena dvaput dnevno

Primenjuje se doza od 100 i.j./kg telesne mase supkutano dva puta dnevno kod pacijenata sa povećanim

rizikom od krvarenja. Praćenje efekta terapije uglavnom nije potrebno, ali može da se sprovede primenom

funkcionalne metode anti-faktor Xa. Uzorci se uzimaju kod maksimalnih koncentracija leka u plazmi (3-4

sata posle supkutane injekcije). Preporučene koncentracije u plazmi su između 0,5-1,0 i.j. (anti-faktor

Xa)/mL.

Istovremena antikoagulantna terapija sa oralnim antagonistima vitamina K se može početi odmah.

Kombinovanu terapiju treba nastaviti sve dok nivoi protrombinskog kompleksa (faktor II, VII, IX i X) ne

padnu na fiziološke vrednosti. Za ovo je potrebno bar 5 dana kombinovane terapije.

2. Prevencija koagulacije tokom hemodijalize i hemofiltracije

Doziranje kod pacijenata sa hroničnom insuficijencijom bubrega kod kojih ne postoji dodatni rizik od

krvarenja je sledeće:

(a) Hemodijaliza i hemofiltracija koja traje duže od 4 sata

Intravenskom bolus injekcijom daje se 30-40 i.j. (anti-faktor Xa)/kg telesne mase nakon čega se nastavlja

intravenska infuzija u dozi od 10-15 i.j. (anti-faktor Xa)/kg telesne mase/sat.

(b) Hemodijaliza i hemofiltracija koja traje kraće od 4 sata

Kao što je navedeno u tekstu iznad ili pojedinačna intravenska bolus injekcija od 5000 i.j. (anti-faktor Xa).

Nivo anti-faktor Xa u plazmi treba da bude u opsegu 0,5-1,0 i.j. (anti-faktor Xa)/mL, bilo da hemodijaliza ili

hemofiltracija traju kraće ili duže od 4 sata.

Doziranje kod pacijenata sa akutnom ili hroničnom insuficijencijom bubrega i visokim rizikom od krvarenja

je sledeće:

Intravenskom bolus injekcijom daje se 5-10 i.j. (anti-faktor Xa)/kg telesne mase, nakon čega se nastavlja

intravenska infuzija u dozi od 4-5 i.j. (anti-faktor Xa)/kg telesne mase/sat.

Nivo anti-faktor Xa u plazmi treba da bude u opsegu 0,2-0,4 i.j. (anti-faktor Xa)/mL.

Ukoliko se praćenje antikoagulantnog efekta leka Fragmin smatra neophodnim, preporučuje se primena

pogodne hromogene metode za određivanje aktivnosti anti-faktor Xa. Ovo je važno jer lek Fragmin ima

samo umeren uticaj na produženje vremena koagulacije u testovima aktiviranog parcijalnog

tromboplastinskog vremena (engl. Activated Partial Thromboplastin Time, APTT) i trombinskog vremena.

3. Prevencija tromboze kod pacijenata podvrgnutih hirurškim zahvatima (preoperativno i

postoperativno)

Hirurška tromboprofilaksa kod pacijenata sa umerenim rizikom od tromboze: 2500 i.j. supkutano 1-2 sata

pre operacije i kasnije 2500 i.j. supkutano svako jutro posle operacije dok god traje imobilizacija (uglavnom

5-7 dana, ili duže).

Hirurška tromboprofilaksa kod pacijenata sa visokim rizikom od tromboze: 2500 i.j. supkutano 1-2 sata pre

operacije i 2500 i.j. supkutano 8-12 sati nakon operacije. Narednih dana se primenjuje 5000 i.j. supkutano

svako jutro.

Alternativno se može primeniti 5000 i.j. supkutano veče pre operacije i 5000 i.j. supkutano svake sledeće večeri.

Terapiju treba nastaviti dok god traje imobilizacija (uglavnom 5-7 dana, ili duže).

Produžena tromboprofilaksa kod hirurške zamene kuka: 5000 i.j. supkutano veče pre operacije i 5000 i.j.

supkutano svako sledeće veče. Terapiju treba nastaviti u toku 5 postoperativnih nedelja.


Ukoliko se ne preporučuje preoperativna primena dalteparina, kod pacijenata sa visokim rizikom od

krvarenja za vreme intervencije, lek Fragmin se može primeniti nakon operacije (videti odeljak 5.1).

4. Prevencija tromboze dubokih vena kod pacijenata sa ograničenom pokretljivošću koja je posledica

nekog medicinskog oboljenja

Preporučena doza dalteparin-natrijuma je 5000 i.j. supkutano jednom dnevno. Terapija dalteparinom treba da

traje do 14 dana.

5. Nestabilna bolest koronarnih arterija

Primenjuje se doza od 120 i.j./kg telesne mase supkutano svakih 12 sati do 8 dana, prema proceni

ordinirajućeg lekara. Maksimalna doza je 10000 i.j./12 sati.

Kod pacijenata kojima je potrebna terapija duže od 8 dana, dok čekaju na sprovođenje procedure

angiografije/revaskularizacije, preporučuje se primena fiksne doze od 5000 i.j. (žene < 80 kg i muškarci

< 70 kg), odnosno 7500 i.j. (žene ≥ 80 kg i muškarci ≥ 70 kg) supkutano svakih 12 sati. Preporučuje se da se

ovakav tretman primenjuje sve do dana kada se planira sprovođenje procedure revaskularizacije (perkutana

koronarna transluminalna angioplastika [PTCA] ili premošćavanje koronarne arterije graftom [CABG]), pri

čemu ukupno lečenje ne treba da bude duže od 45 dana.

6. Pacijenti sa solidnim tumorima: Produžena terapija simptomatske venske tromboembolije (VTE) i

prevencija njenog ponovnog javljanja

1. mesec

Lek Fragmin se primenjuje u dozi od 200 i.j./kg ukupne telesne mase, supkutano jednom dnevno tokom

prvih 30 dana terapije. Ukupna dnevna doza ne bi trebalo da prelazi 18000 i.j.

Telesna masa (kg) Doza (i.j.)

< 46 7500

46 - 56 10000

57 - 68 12500

69 - 82 15000

83 i više 18000*

* Maksimalna doza od 18000 i.j. primenjivana je kod pacijenata telesne mase do 132 kg u CLOT studiji.

U slučaju trombocitopenije izazvane hemioterapijom, dozu leka Fragmin potrebno je prilagoditi na sledeći

način:

- Kod pacijenata koji primaju lek Fragmin, a kod kojih broj trombocita iznosi između 50000 i 100000/mm3,

dnevnu dozu leka Fragmin potrebno je umanjiti za 2500 i.j. sve dok se broj trombocita ne poveća do

≥100000/mm3.

- Kod pacijenata koji primaju lek Fragmin, a kod kojih broj trombocita iznosi <50000/mm3, terapiju lekom

Fragmin treba prekinuti sve dok se broj trombocita ne poveća preko 50000/mm3.

2. – 6. mesec

Lek Fragmin treba primenjivati u dozi od oko 150 i.j./kg, supkutano, jednom dnevno, pomoću napunjenog

injekcionog šprica i u skladu sa dole navedenom tabelom.

Telesna masa (kg) Doza (i.j.)

≤56 7500

57 - 68 10000

69 - 82 12500


83 - 98 15000

≥99 18000

Preporučeno trajanje terapije iznosi 6 meseci (uključujući prvi mesec terapije lekom Fragmin). Celishodnost

nastavka terapije nakon ovog perioda biće procenjivana na osnovu individualnog odnosa koristi/rizika,

naročito uzimajući u obzir progresiju karcinoma. U CLOT studiji nema dostupnih podataka o terapijskoj

primeni dalteparina u trajanju duže od 6 meseci.

U slučaju trombocitopenije izazvane hemioterapijom, dozu leka Fragmin potrebno je prilagoditi na sledeći

način:

- Doziranje leka Fragmin treba prekinuti kada je broj trombocita < 50000/mm3 sve dok broj trombocita ne

dostigne vrednosti veće od 50000/mm3.

- Kada je broj trombocita između 50000 i 100000/mm3, dozu leka Fragmin treba smanjiti prema dole

navedenoj tabeli, u zavisnosti od telesne mase pacijenta. Kada broj trombocita dostigne vrednosti

≥100000/mm3, terapiju lekom Fragmin treba primeniti u punoj dozi.

Telesna masa

(kg)

Predviđena doza leka Fragmin

(i.j.)

Umanjena doza leka Fragmin

(i.j.)

≤56 7500 5000

57 – 68 10000 7500

69 – 82 12500 10000

83 – 98 15000 12500

≥99 18000 15000

Insuficijencija bubrega:

U slučaju značajne insuficijencije bubrega, definisane klirensom kreatinina <30 mL/min, dozu leka Fragmin

potrebno je prilagoditi na osnovu aktivnosti anti-faktora Xa. Ukoliko je nivo anti-faktora Xa ispod željenog

opsega, dozu leka Fragmin potrebno je povećati, odnosno tu dozu treba smanjiti ukoliko je nivo anti-faktora

Xa iznad željenog opsega, a određivanje nivoa anti-faktora Xa potrebno je ponoviti nakon 3-4 nove doze.

Ovo prilagođavanje doze potrebno je ponavljati sve dok se ne postigne željeni nivo anti-faktora Xa.

Kao pokazatelj, na osnovu podataka dobijenih u CLOT studiji, zabeležene srednje vrednosti (min, max)

između 4 i 6 sati nakon primene kod pacijenata bez teške bubrežne insuficijencije iznosile su 1,11 i.j. (anti-

faktora Xa)/mL (0,6; 1,88) prve nedelje i 1,03 i.j. (anti-faktora Xa)/mL (0,54; 1,70) četvrte nedelje primene

dalteparina u dozi od 200 i.j./kg jednom dnevno. Aktivnost anti-faktora Xa određivana je hromogenom

metodom.

Kod pacijenata sa povećanim rizikom od krvarenja, preporučuje se primena leka Fragmin dva puta dnevno

(ovaj režim doziranja je detaljno opisan u okviru podnaslova „Lečenje venske tromboembolije”).

Pedijatrijska populacija

Bezbednost i efikasnost primene dalteparin-natrijuma kod dece nije ustanovljena. Trenutno dostupni podaci

su prikazani u odeljcima 5.1 i 5.2, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Praćenje anti-faktor Xa nivoa kod dece

Kod određenih populacija pacijenata koji primaju lek Fragmin, kao što su deca, treba razmotriti određivanje

maksimalne vrednosti anti-faktor Xa nivoa približno 4 sata nakon primenjene doze. Kod terapije koja

uključuje primenu leka jednom dnevno, maksimalne vrednosti anti-faktor Xa nivoa generalno treba održavati

između 0,5 i 1,0 i.j./mL, izmereno 4 sata nakon primenjene doze. U slučajevima fiziološki slabe ili

promenljive bubrežne funkcije, kao što je slučaj kod novorođenčadi, potrebno je intenzivno praćenje anti-

faktor Xa nivoa. Kod profilaktičke primene vrednosti anti-faktor Xa nivoa generalno treba održavati između

0,2 i 0,4 i.j./mL.


Kao i kod drugih antitrombotičkih lekova, prilikom primene leka Fragmin postoji rizik od sistemskog

krvarenja. Primenu leka Fragmin u visokim dozama kod nedavno operisanih pacijenata treba sprovoditi sa

oprezom. Nakon započinjanja terapije pacijente treba pažljivo pratiti da bi se uočile komplikacije povezane

sa krvarenjem. Praćenje obuhvata redovne fizikalne preglede, intenzivno praćenje hirurške drenaže i

periodično merenje nivoa hemoglobina, kao i određivanje anti-faktora Xa.

Stariji pacijenti

Lek Fragmin se može bezbedno primeniti kod starijih pacijenata bez potrebe za prilagođavanjem doze.

Način primene

Supkutana injekcija se daje u anterolateralni ili posterolateralni predeo supkutanog tkiva abdomena ili u

lateralni deo butine. Pacijent treba da bude opušten, a ukupna dužina igle treba da bude vertikalno uvedena,

ne pod uglom, u naborani deo kože koji se dobija stiskanjem kože između palca i kažiprsta (ovaj nabor treba

držati između prstiju sve vreme dok se daje injekcija).

4.3. Kontraindikacije

Primena leka Fragmin je kontraindikovana u sledećim slučajevima:

poznata preosetljivost na lek Fragmin ili druge niskomolekularne heparine i/ili heparine, npr. potvrda ili

sumnja na imunološki posredovanu trombocitopeniju (tip II) izazvanu heparinom u anamnezi;

akutni gastroduodenalni ulkus;

cerebralno krvarenje;

poznata hemoragijska dijateza ili druga aktivna krvarenja;

teški poremećaji koagulacije;

akutni ili subakutni septički endokarditis;

hemoragijska perikardijalna efuzija i hemoragijska pleuralna efuzija;

povrede ili operacije u području centralnog nervnog sistema, očiju ili ušiju.

Kontraindikovana je primena lokalne i/ili regionalne anestezije prilikom elektivnih hirurških zahvata kod

pacijenata koji primaju visoke doze leka Fragmin u terapijske, a ne u profilaktične svrhe (kao što su visoke

doze indikovane za lečenje akutne tromboze dubokih vena, plućne embolije i nestabilne bolesti koronarnih

arterija).

Kod pacijenata obolelih od karcinoma sa telesnom masom manjom od 40 kg u vreme nastanka venske

tromboembolije, lek Fragmin ne treba primenjivati u produženoj terapiji simptomatske VTE i prevenciji

njenog ponovnog javljanja zbog nedostataka podataka.

Dalteparin ne treba primenjivati kod pacijenata koji su nedavno imali moždani udar (u poslednja 3 meseca),

izuzev u slučaju sistemske embolije.

4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Ne sme se primenjivati intramuskularnim putem. Zbog rizika od pojave hematoma, treba izbegavati

intramuskularnu primenu drugih lekova u slučaju kada je dvadesetčetvoročasovna doza dalteparina veća od

5000 i.j.

Primenjivati sa oprezom kod pacijenata kod kojih postoji povećan rizik od komplikacija zbog krvarenja, npr.

nakon hirurškog zahvata ili traume, hemoragijskog moždanog udara, teške insuficijencije jetre ili bubrega,

trombocitopenije ili poremećaja funkcije trombocita, nekontrolisane hipertenzije, hipertenzivne ili

dijabetesne retinopatije, pacijenata koji istovremeno primaju antikoagulantne/antitrombocitne lekove (videti

odeljak 4.5). Takođe, potreban je oprez kod terapije visokim dozama dalteparina (doze indikovane za

terapiju akutne duboke venske tromboze, plućne embolije i nestabilne bolesti koronarnih arterija).


Dostupni su ograničeni podaci o bezbednosti i efikasnosti antitrombotičke terapije kod pacijenata sa

primarnim ili metastatskim tumorima mozga kod kojih se istovremeno razvio tromboembolijski događaj.

Postoji rizik od fatalnog intrakranijalnog krvarenja prilikom primene antikoagulantne terapije kod ove

kategorije pacijenata. Stoga, ukoliko se razmatra terapija lekom Fragmin, terapiju je potrebno pažljivo pratiti

uz redovnu ponovnu procenu zahvaćenosti mozga tumorom i drugih individualnih rizika.

Ukoliko se javi, trombocitopenija obično nastaje u roku od tri nedelje od započinjanja terapije. Stoga se

preporučuje određivanje broja trombocita pre započinjanja terapije lekom Fragmin, kao i pažljivo praćenje

tokom prve tri nedelje, uz redovno praćenje tokom trajanja terapije. Poseban oprez potreban je kod

trombocitopenije koja se brzo razvija i teške trombocitopenije (<100000/mikrolitara) povezane sa pozitivnim

ili nepoznatim rezultatima in vitro ispitivanja na prisutstvo anti-trombocitnih antitela u prisutstvu leka

Fragmin ili drugih niskomolekularnih heparina i/ili heparina.

Lek Fragmin indukuje samo umereno produženje aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena

(APTT) i trombinskog vremena. Prema tome, povećanje doze na osnovu produženja APTT može dovesti do

predoziranja i krvarenja. Iz tog razloga se produženje APTT može koristiti samo kao test za predoziranje.

Praćenje anti-faktor Xa nivoa

Praćenje anti-Xa nivoa kod pacijenata koji primaju Fragmin obično nije potrebno, ali ga je potrebno

razmotriti kod specifičnih populacija pacijenata kao što su pedijatrijski pacijenti, pacijenti sa insuficijencijom

bubrega, veoma mršavi ili preterano gojazni, trudnice ili pacijenti sa povišenim rizikom za pojavu krvarenja

ili ponovne tromboze.

Tamo gde je potrebno praćenje, laboratorijski testovi koji koriste hromogeni supstrat smatraju se metodom

izbora za merenje anti-faktor Xa nivoa. Aktivirano parcijalno tromboplastinsko vreme (APTT) ili trombinsko

vreme ne treba primenjivati pošto su ova ispitivanja relativno neosetljiva na aktivnost dalteparina. Povećanje

doze dalteparina u cilju produženja APTT može dovesti do krvarenja (videti odeljak 4.9).

Pacijentima na hroničnoj hemodijalizi koji primaju dalteparin po pravilu je ređe potrebno prilagođavanje

doze i posledično ređa kontrola anti-faktor Xa nivoa. Pacijenti koji su na akutnoj hemodijalizi mogu biti

nestabilniji i kod njih je potrebno intenzivnije praćenje anti-faktor Xa nivoa (videti odeljak 5.2).

Kod pacijenata sa teško oštećenom funkcijom jetre, značajnom insuficijencijom bubrega ili

trombocitopenijom izazvanom hemioterapijom može biti potrebno smanjenje doze i potrebno ih je pratiti u

skladu sa tim.

Ukoliko se kod pacijenata kod kojih je potrebna trombolitička terapija javi transmuralni infarkt miokarda, to

ne zahteva prekid terapije lekom Fragmin, ali može povećati rizik od krvarenja.

Pošto se niskomolekularni heparini razlikuju po individualnim karakteristikama, potrebno je izbegavati

prelazak na alternativni niskomolekularni heparin. Potrebno je proveriti uputstvo za upotrebu svakog

specifičnog proizvoda pošto može biti potrebna primena različitih doza.

Mogućnost zamene sa drugim antikoagulansima

Dalteparin se ne može jednostavno zameniti („jedinica za jedinicu”) sa nefrakcionisanim heparinom, drugim

niskomolekularnim heparinima ili sintetskim polisaharidima. Svaki od ovih lekova se razlikuje u pogledu

sirovina, procesa proizvodnje, fizičko-hemijskih, bioloških i kliničkih osobina, što uslovljava razlike u

biohemijskoj identifikaciji, doziranju i verovatno kliničkoj efikasnosti i bezbednosti. Svaki od ovih lekova je

jedinstven i ima specifično uputstvo za upotrebu.

Heparin može suprimirati adrenalnu sekreciju aldosterona što dovodi do hiperkalemije, naročito kod

pacijenata sa dijabetes melitusom, hroničnom insuficijencijom bubrega, postojećom metaboličkom

acidozom, povišenim nivoom kalijuma u plazmi ili onih koji uzimaju lekove koji štede kalijum. Izgleda da


rizik od hiperkalemije raste sa produženjem trajanja terapije, ali je obično reverzibilan. Nivo kalijuma u

plazmi potrebno je izmeriti pre započinjanja terapije heparinom kod pacijenata koji su pod rizikom i potom

redovno pratiti, naročito ukoliko terapija traje duže od 7 dana.

Kod pacijenata koji su podvrgnuti neuroaksijalnoj anesteziji (epiduralna/spinalna anestezija) ili spinalnoj

punkciji, postoji rizik od stvaranja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može dovesti do produžene ili

trajne paralize. Rizik od ovih događaja se povećava ukoliko se postoperativno primenjuju stalni epiduralni

kateteri, ili se istovremeno primenjuju lekovi koji utiču na hemostazu kao što su nesteroidni antiinflamatorni

lekovi (NSAIL), inhibitori trombocita ili drugi antikoagulansi. Rizik se takođe povećava usled traumatske ili

ponavljane epiduralne ili spinalne punkcije. Pacijente treba često pratiti da bi se uočili znakovi i simptomi

neuroloških oštećenja kada se antikoagulansi primenjuju istovremeno sa epiduralnom/spinalnom anestezijom.

Postavljanje ili uklanjanje epiduralnog ili spinalnog katetera treba odložiti 10-12 sati nakon primene

tromboprofilaktičke doze dalteparina, dok kod pacijenata koji primaju visoke doze dalteparina u terapijske

svrhe (100 i.j./kg – 120 i.j./kg na svakih 12 sati ili 200 i.j./kg jednom dnevno), ovaj interval treba da bude

minimum 24 sata.

Ukoliko lekar, na osnovu svoje kliničke procene, odluči da primeni antikoagulantnu terapiju zajedno sa

epiduralnom ili spinalnom anestezijom, potreban je izuzetan oprez i često praćenje u cilju otkrivanja bilo

kakvih znakova i simptoma neurološkog oštećenja, kao što su bol u leđima, senzorni ili motorni deficiti

(utrnulost i slabost u donjim ekstremitetima) i disfunkcija creva i mokraćne bešike. Medicinske sestre treba

da budu obučene za otkrivanje takvih znakova i simptoma. Pacijente je potrebno uputiti da odmah obaveste

medicinsku sestru ili lekara ukoliko osete neki od ovih simptoma.

Ukoliko se sumnja na znakove ili simptome epiduralnog ili spinalnog hematoma, hitna dijagnoza i terapija

može uključivati dekompresiju kičmene moždine.

Nisu sprovedene odgovarajuće studije da bi se procenila bezbednost i efikasnost primene leka Fragmin u

sprečavanju tromboze zalistaka kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima. Profilaktičke doze leka

Fragmin nisu dovoljne za sprečavanje tromboze zalistaka kod pacijenata sa veštačkim srčanim zaliscima.

Upotreba leka Fragmin ne može se preporučiti za ovu svrhu.

Tokom dugotrajne terapije nestabilne bolesti koronarnih arterija, npr. pre revaskularizacije, treba razmotriti

smanjenje doze kod pacijenata sa oslabljenom funkcijom bubrega (S-kreatinin > 150 mikromol/L).


Kliničko iskustvo u terapiji dece je ograničeno. Ukoliko se dalteparin koristi kod dece potrebno je pratiti

nivo anti-faktor Xa.

Stariji pacijenti (naročito pacijenti starosti osamdeset i više godina) mogu biti pod povećanim rizikom od

komplikacija vezanih za krvarenje u okviru terapijskog raspona doza. Preporučuje se pažljiv klinički nadzor.

4.5. Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Potrebno je razmotriti mogućnost pojave sledećih interakcija sa lekom Fragmin:

(i) Pojačanje antikoagulantnog efekta od strane antikoagulantnih/antitrombocitnih lekova npr. acetilsalicilna

kiselina/dipiridamol, antagonisti receptora GP IIb/IIIa, antagonisti vitamina K, NSAIL npr. indometacin,

citostatici, dekstran, trombolitici, sulfinpirazon, probenecid i etakrinska kiselina.

(ii) Smanjenje antikoagulantnog efekta može se javiti prilikom istovremene primene antihistaminika,

kardiotoničnih glikozida, tetraciklina i askorbinske kiseline.

Zbog toga što NSAIL i acetilsalicilna kiselina u analgetskim/antiinflamatornim dozama smanjuju stvaranje

vazodilatatornih prostaglandina, i posledično protok krvi kroz bubrege i bubrežnu ekskreciju, dalteparin


treba primenjivati sa posebnom pažnjom istovremeno sa NSAIL ili acetilsalicilnom kiselinom u visokim

dozama kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega.

Međutim, ukoliko ne postoje specifične kontraindikacije, pacijenti sa nestabilnom bolesti koronarnih arterija

(nestabilnom anginom ili infarktom miokarda bez Q talasa) mogu primati acetilsalicilnu kiselinu u niskim

dozama.

S obzirom na to da je pokazano da heparin stupa u interakciju sa intravenski primenjenim nitroglicerinom,

penicilinom primenjenim u visokim dozama, hininom i duvanom, ne može se isključiti interakcija

dalteparina sa navedenim supstancama.


Studije interakcija sprovedene su samo kod odraslih.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Dalteparin ne prolazi kroz placentu. Veliki broj podataka dobijenih ispitivanjem kod trudnica (više od 1000

izloženih trudnoća) ne ukazuje na malformativnu ili feto/neonatalnu toksičnost. Lek Fragmin se može

primenjivati u trudnoći samo kada je to klinički indikovano.

Ukoliko se dalteparin primenjuje tokom trudnoće, najverovatnije da neće biti štetnih posledica na plod.

Međutim, budući da se štetan uticaj na plod ne može u potpunosti isključiti, dalteparin treba primenjivati u

trudnoći samo ukoliko za to postoji jasna indikacija.

Postoji više od 2000 publikovanih slučajeva (studije, serije slučajeva i prikazi slučajeva) o primeni

dalteparina tokom trudnoće. U poređenju sa nefrakcionisanim heparinom, prijavljena je manja sklonost ka

krvarenju i manji rizik od preloma usled osteoporoze. Najveća prospektivna studija „Efficacy of

Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity” (EthIG), u koju je bilo uključeno 810 trudnica,

ispitivala je metode stratifikacije rizika specifične za trudnoću (nizak, visok, veoma visok rizik za vensku

tromboemboliju) uz primenu dnevnih doza dalteparina između 50 i 150 i.j./kg telesne mase (do najviše

200 i.j./kg telesne mase u pojedinačnim slučajevima). Međutim, postoji samo ograničen broj randomizovanih

kontrolisanih studija primene niskomolekularnih heparina tokom trudnoće.

U istraživanjima na životinjama nisu uočena teratogena ni fetotoksična dejstva dalteparina (videti odeljak

5.3).

Epiduralna anestezija tokom porođaja apsolutno je kontraindikovana kod žena koje primaju antikoagulanse u

visokim dozama (videti odeljak 4.3). Potreban je oprez prilikom lečenja pacijentkinja sa povećanim rizikom

od krvarenja, npr. kod žena u perinatalnom periodu (videti odeljak 4.4). Kod trudnica tokom poslednjeg

trimestra izmereno je poluvreme eliminacije dalteparin anti-faktor Xa od 4 do 5 sati.

Prijavljeni su slučajevi neuspešne terapije punim antikoagulantnim dozama niskomolekularnih heparina kod

trudnica sa veštačkim srčanim zaliscima. U odsustvu jasnih informacija o doziranju, efikasnosti i bezbednosti

u ovim okolnostima, ne preporučuje se upotreba leka Fragmin kod trudnica sa veštačkim srčanim zaliscima.

Dojenje

Dostupni su ograničeni podaci o izlučivanju dalteparina u mleko dojilja. U jednoj studiji na 15 dojilja

(između 3. i 5. dana laktacije i 2 do 3 sata posle primanja profilaktičkih doza dalteparina), otkrivene su male

količine anti-faktor Xa u mleku, vrednosti 2-8% plazma nivoa, što odgovara odnosu mleko/plazma manje od

0,025-0,224. Ispoljavanje antikoagulantnog efekta kod odojčadi je malo verovatno.

Rizik za odojče se ne može isključiti. Odluku da li treba nastaviti/prekinuti dojenje ili nastaviti/prekinuti

terapiju lekom Fragmin potrebno je doneti uzimajući u obzir korist dojenja za dete i korist terapije lekom

Fragmin za majku.


Plodnost

Na osnovu dostupnih podataka iz kliničkih studija, nije zabeležen uticaj dalteparin-natrijuma na plodnost. U

ispitivanjima na životinjama nije uočen uticaj dalteparin-natrijuma na plodnost, kopulaciju kao ni na

perinatalni i postnatalni razvoj.

4.7. Uticaj leka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama

Lek Fragmin ne utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.

4.8. Neželjena dejstva

Neželjena dejstva su prijavljena kod oko 3% pacijenata koji su primali dalteparin profilaktički.

Prijavljene neželjene reakcije, koje je moguće povezati sa terapijom dalteparinom, navedene su u sledećoj

tabeli prema klasifikaciji sistema organa i kategorijama učestalosti javljanja: često (≥1/100, <1/10),

povremeno (≥1/1000, <1/100), retko (≥1/10000).

Klasa sistema organa Učestalost Neželjene reakcije

Poremećaji krvi i limfnog

sistema

Često Blaga trombocitopenija (tip I), koja je obično reverzibilna

tokom terapije

Nepoznato* Imunološki posredovana trombocitopenija indukovana

heparinom (tip II, sa ili bez pridruženih trombotičkih

komplikacija)

Poremećaji imunskog sistema

Povremeno Preosetljivost

Nepoznato* Anafilaktičke reakcije

Poremećaji nervnog sistema Nepoznato* Intrakranijalna krvarenja su zabeležena, u nekim slučajevima

sa fatalnim ishodom

Kardiološki poremećaji Nepoznato* Tromboza veštačkih srčanih zalistaka

Vaskularni poremećaji Često Hemoragija

Gastrointestinalni poremećaji Nepoznato* Retroperitonealno krvarenje je zabeleženo, u nekim

slučajevima sa fatalnim ishodom

Hepatobilijarni poremećaji Često Prolazno povećanje vrednosti transaminaza

Poremećaji kože i potkožnog

tkiva

Povremeno Urtikarija, pruritus

Retko Nekroza kože, prolazna alopecija

Nepoznato* Osip

Opšti poremećaji i reakcije

na mestu primene Često Potkožni hematom na mestu injekcije

Bol na mestu injekcije

Povrede, trovanja i

proceduralne komplikacije Nepoznato* Spinalni ili epiduralni hematom

*(ne može se proceniti na osnovu dostupnih podataka)

Rizik od krvarenja zavisi od primenjene doze. Većina krvarenja su blagog karaktera. Zabeležena su teška

krvarenja, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom.

Heparin može izazvati hipoaldosteronizam koji može dovesti do povećanja kalijuma u plazmi. Retko, pojava

klinički značajne hiperkalemije se može dogoditi kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom i

dijabetes melitusom (videti odeljak 4.4).

Dugotrajna primena heparina povezuje se sa rizikom za pojavu osteoporoze. Iako to nije primećeno u toku

primene dalteparina, rizik od osteoporoze se ne može isključiti.



Očekuje se da je učestalost, vrsta i ozbiljnost neželjenih reakcija kod dece slična kao kod odraslih.

Bezbednost dugotrajne primene dalteparina nije ustanovljena.

Prijavljivanje neželjenih reakcija

Prijavljivanje sumnji na neželjene reakcije posle dobijanja dozvole za lek je važno. Time se omogućava

kontinuirano praćenje odnosa koristi i rizika leka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na

neželjene reakcije na ovaj lek Agenciji za lekove i medicinska sredstva Srbije (ALIMS):

Agencija za lekove i medicinska sredstva Srbije

Nacionalni centar za farmakovigilancu

Vojvode Stepe 458, 11221 Beograd

Republika Srbija

fax: +381 (0)11 39 51 131

website: www.alims.gov.rs

e-mail: [email protected]

4.9. Predoziranje

Protamin inhibira antikoagulantni efekat (tj. produženje APTT) indukovan lekom Fragmin. Pošto protamin

sam po sebi ima inhibirajući efekat na primarnu hemostazu, treba ga koristiti samo u hitnim slučajevima.

Produženje vremena koagulacije indukovano lekom Fragmin može biti u potpunosti neutralisano

protaminom, ali anti-faktor Xa aktivnost se neutrališe samo do 25-50%. 1 mg protamina inhibira efekat

100 i.j. (anti-faktor Xa) leka Fragmin.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Antitrombotička sredstva (antikoagulansi), heparinski antikoagulansi

ATC šifra: B01AB04

Dalteparin predstavlja niskomolekularnu frakciju heparina (prosečna molekulska masa 6000 daltona, opseg

između 5600 i 6400 daltona), a proizvodi se od heparin-natrijuma svinjskog porekla.

Mehanizam dejstva

Dalteparin-natrijum je antitrombotički lek, čije se dejstvo uglavnom zasniva na njegovoj sposobnosti da

potencira inhibiciju faktora Xa i trombina od strane antitrombina. Ima relativno veću sposobnost

potenciranja inhibicije faktora Xa nego produženja vremena zgrušavanja krvi (APTT).

Farmakodinamsko dejstvo

U poređenju sa standardnim, nefrakcionisanim heparinom, dalteparin-natrijum ima smanjeno neželjeno

delovanje na funkciju i adheziju trombocita, i stoga ima samo minimalan uticaj na primarnu hemostazu.

Smatra se da dalteparin-natrijum ostvaruje antitrombotički efekat i posredno, delovanjem na zid krvnih

sudova ili fibrinolitički sistem.


Klinička efikasnost i bezbednost

U prospektivnoj randomizovanoj studiji sprovedenoj na 3489 pacijenata (FRISC II) sa akutnim koronarnim

sindromom, rana invazivna terapijska strategija se pokazala superiornijom od neinvazivne strategije.

U naknadnoj analizi, produžena primena leka Fragmin do 45 dana, smanjila je incidenciju smrtnosti i/ili

infarkta miokarada u poređenju sa placebom u grupi pacijenata sa neinvazivnom terapijom (revaskularizacija

rađena samo ako je neophodna).

Upotreba leka Fragmin duže od 8 dana nije značajno smanjila incidenciju smrtnosti i/ili infarkta miokarda u

poređenju sa placebom kod pacijenata kod kojih je bila kontraindikovana rana angiografija i

revaskularizacija.

U randomizovanom, dvostruko slepom ispitivanju, kontrolisanom aktivnim komparatorom, sa 1500 pacijenata

koji su podvrgnuti hirurškoj zameni kuka (North American Fragmin Trial – Severnoameričko ispitivanje leka

Fragmin), i preoperativno i postoperativno primenjen Fragmin pokazao se superiornim u odnosu na varfarin

(videti dolenavedenu tabelu). Postojala je brojčana superiornost preoperativno primenjenog leka Fragmin u

odnosu na postoperativno primenjen lek Fragmin. Stoga, kod pacijenata kod kojih je rizik od krvarenja

procenjen kao prevelik za preoperativnu primenu leka Fragmin, potrebno je razmotriti druge načine

smanjenja rizika od tromboembolije, poput postoperativne primene leka Fragmin.

Incidencija verifikovanih tromboembolijskih događaja u populaciji ITT za efikasnost u roku od 6 ± 2 dana

nakon operacije.

Faza 1 Dalteparin primenjen pre-op Dalteparin primenjen post-op Varfarin

n/N % n/N % n/N %

DVT i/ili PE 37/338* 10,9 44/336* 13,1 81/338 24,0

Proksimalna DVT 3/354 0,8 3/358 0,8 11/363 3,0

*p <0,001 u odnosu na varfarin (Cocharan-Mantel-Haenszel test, dvostrani)

Skraćenice : n/N = broj pacijenata kod kojih se javila tromboembolija/broj pacijenata kod kojih se može

proceniti efikasnost; post-op = terapija najranije 4 sata nakon hirurške intervencije; pre-op = terapija u roku

od 2 sata pre hirurške intervencije; DVT- tromboza dubokih vena (engl. Deep Venous Thrombosis); PE –

plućna embolija

U randomizovanom, placebo kontrolisanom, dvostruko slepom ispitivanju (PREVENT) na 3700 pacijenata

sa akutnim medicinskim stanjima koji zahtevaju očekivan boravak u bolnici od >4 dana i sa nedavnom

(<3 dana) imobilizacijom (definisano kao pacijenti uglavnom vezani za krevet kada su u budnom stanju),

incidencija klinički relevantnih tromboembolijskih događaja smanjena je za 45% kod pacijenata

randomizovanih da primaju Fragmin u poređenju sa onima koji su primali placebo. Incidencija događaja koji

su činili primarni parametar efikasnosti iznosila je 2,77% u poređenju sa 4,96% u grupi pacijenata koja je

primala placebo (razlika: -2,19; 95% interval pouzdanosti: -3,57 do -0,81; p=0,0015). Stoga, u ovom

ispitivanju je zabeleženo klinički značajno smanjenje rizika od venske tromboembolije.

Randomizovana, otvorena, kontrolisana, multicentrična CLOT studija (engl. Randomized Comparison of

Low-Molecular Weight Heparin versus Oral Anticoagulant Therapy for Long Term Anticoagulation in

Cancer patients with Venous Thromboembolism) poredila je dalteparin sa standardnom terapijom oralnim

antikoagulansima (engl. oral anticoagulant – OAC) u dugoročnom lečenju venske tromboembolije (VTE)

kod 676 pacijenata sa aktivnim malignitetom kod kojih se javila akutna simptomatska VTE [(DVT) i/ili

plućna embolija (PE)].


Pacijenti su randomizovani u jednu od dve grupe:

- grupa koja je primala dalteparin u dozi od 200 i.j./kg/dnevno datog putem supkutanih (s.c.) injekcija

(najviše 18000 i.j./dnevno) tokom 1 meseca, a zatim oko 150 i.j./kg/dnevno od 2. do 6. meseca

ili

- grupa koja je primala VKA (antagoniste vitamina K) propisane tokom 6 meseci (ciljna vrednost INR 2-3),

kojima je prethodio dalteparin 200 i.j./kg/dnevno, dat supkutano jednom dnevno (najviše

18000 i.j./dnevno), tokom 5 do 7 dana.

Najčešće dijagnoze bile su: tumori gastrointestinalnog trakta i pankreasa (23,7%), tumori genitourinarnog

sistema (prostate, testisa, cerviksa, uterusa, jajnika i mokraćne bešike) (21,5%), dojke (16,0%), pluća

(13,3%). 10,4% pacijenata imalo je hematološke malignitete; 75,1% pacijenata imalo je metastatsko

oboljenje.

Glavni VTE događaj bila je DVT kod skoro 70% pacijenata i PE sa ili bez DVT kod 30% pacijenata.

Primarni parametar efikasnosti bilo je vreme do prvog ponovnog javljanja simptomatske VTE (DVT i/ili PE)

tokom 6 meseci.

Kod ukupno 27 pacijenata od 338 (8,0%) u grupi koja je primala dalteparin i 53 pacijenta od 338 (15,7%) u

grupi koja je primala VKA javio se najmanje jedan od događaja složenog primarnog parametra efikasnosti.

Značajno smanjenje rizika od 52% od ponovnog javljanja VTE u roku od 6 meseci zabeleženo je prilikom

primene dalteparina (RR=0,48, 95% interval pouzdanosti [0,30-0,77], p=0,0016).

U grupi koja je primala dalteparin, kod 19 pacijenata (5,6%) javila se najmanje jedna epizoda obimnog

krvarenja u poređenju sa 12 pacijenata (3,6%) u VKA grupi. Kumulativna verovatnoća pojave obimnog

krvarenja tokom 6 meseci iznosila je, redom, 6,5% i 4,9%. Krvarenje bilo koje vrste javljalo se sa većom

učestalošću u VKA grupi (18,5% u VKA grupi prema 13,6% u dalteparin grupi). Poređenje kumulativne

verovatnoće pojave prve epizode krvarenja za ove dve terapije bilo je statistički značajno u prilog dalteparin

terapije (p=0,0487).

Nije postojala značajna razlika u mortalitetu između dve grupe, u broju smrtnih slučajeva nakon 6 i

12 meseci (131 prema 137 u dalteparin grupi i 190 prema 194 u VKA grupi).

Nije postojala značajna razlika u proceni kvaliteta života između dve terapijske grupe.


Postoje ograničeni podaci o bezbednosti i efikasnosti primene dalteparina kod pedijatrijske populacije.

Neophodno je praćenje anti-faktor Xa nivoa kada se dalteparin primenjuje kod ove populacije pacijenata.

Najveća prospektivna studija ispitivala je efikasnost, bezbednost i odnos između doze i plazma anti-Xa

aktivnosti dalteparina u profilaksi i terapiji arterijske i venske tromboze kod 48 pedijatrijskih pacijenata

(Nohe i saradnici, 1999).


Nohe i saradnici (1999) demografska studija i dizajn ispitivanja

Dizajn

ispitivanja

Pacijenti Dijagnoza Indikacija, doza leka Fragmin, ciljne vrednosti anti-

Xa, trajanje terapije

Otvoreno

ispitivanje u

jednom

centru;

(n = 48)

Uzrast:

31 nedelju

prevremeno

rođeni do 18

godina

Arterijska ili

venska

tromboza;

PVOD; PPH

Profilaksa:

(n = 10)

Primarna terapija:

(n = 25)

Sekundarna

terapija:

(n = 13)

Pol:

32 muški,

16 ženski

95 ± 52 anti-Xa

i.j./kg s.c.

jedanput dnevno;

0,2 do 0,4 i.j./mL

3-6 meseci

129 ± 43 anti-Xa

i.j./kg s.c.

jedanput dnevno;

0,4 do 1,0 i.j./mL

3-6 meseci

129 ± 43 anti-Xa

i.j./kg s.c.

jedanput dnevno;

0,4 do 1,0 i.j./mL

3-6 meseci

U ovoj studiji, nije bilo tromboembolijskih događaja kod 10 pacijenata koji su primali dalteparin za

tromboprofilaksu. Od 23 pacijenta koji su primali dalteparin kao primarnu antitrombotičku terapiju arterijske

ili venske tromboze, kod 7/23 (30%) pacijenata zabeležena je kompletna rekanalizacija, kod 7/23 (30%)

pacijenata zabeležena je parcijalna rekanalizacija, dok kod 9/23 (40%) pacijenata rekanalizacija nije

zabeležena. Kod 8 pacijenata kod kojih je dalteparin primenjen kao sekundarna antitrombotička terapija

nakon uspešne trombolize, rekanalizacija se održala ili čak poboljšala. Kod 5 pacijenata kod kojih je

dalteparin primenjen kao sekundarna antitrombotička terapija nakon neuspešne trombolize, nije bilo

rekanalizacije. Neznatna krvarenja, zabeležena kod 2/48 dece (4%), povukla su se nakon smanjenja doze.

Broj trombocita kod ovih pacijenata bio je u opsegu između 37000/mikrolitru i 574000/mikrolitru. Prema

proceni autora, pojava broja trombocita ispod granice normale (150000/mikrolitru) uzrokovana je

imunosupresivnom terapijom. Smanjenje broja trombocita ≥50% u odnosu na početne vrednosti, koje je znak

heparinom indukovane trombocitopenije tipa 2 (HIT 2), nije zabeleženo ni kod jednog pacijenta. Doze

dalteparina (anti-Xa i.j./kg) potrebne za postizanje ciljne anti-Xa aktivnosti (i.j./mL) bile su obrnuto

srazmerne uzrastu (r2 = 0,64; P = 0,017; r

2 = 0,13; P = 0,013) kod obe grupe pacijenata (koji su primali lek i

u profilaktičke i u terapijske svrhe). Predvidivost antikoagulantnog efekta u odnosu na doze prilagođene

telesnoj masi smanjena je kod dece u odnosu na odrasle, verovatno usled izmenjenog vezivanja za proteine

(videti odeljak 5.2).

5.2. Farmakokinetički podaci

Eliminacija

Poluvreme eliminacije nakon intravenske primene iznosi 2 sata, odnosno nakon supkutane primene 3,5-4

sata, što je dva puta duže nego kod nefrakcionisanog heparina.

Biološka raspoloživost

Biološka raspoloživost nakon supkutane injekcije iznosi oko 87% i farmakokinetika nije dozno zavisna.

Poluvreme eliminacije je produženo kod uremičnih pacijenata pošto se dalteparin-natrijum primarno

eliminiše putem bubrega.

Posebne populacije

Hemodijaliza

Kod pacijenata sa hroničnom bubrežnom insuficijencijom koji zahtevaju hemodijalizu, srednje terminalno

poluvreme anti-faktor Xa aktivnosti nakon pojedinačne intravenske doze od 5000 i.j. dalteparina iznosilo je

5,7 ± 2,0 sati, tj. značajno duže od vrednosti opaženih kod zdravih dobrovoljaca; stoga, može se očekivati

veća akumulacija leka kod takvih pacijenata.



Kod odojčadi mlađe od 2-3 meseca, odnosno <5 kg, povećana je potreba za heparinima niske molekulske

mase po kg usled povećanog volumena distribucije kod ovih pacijenata. Alternativna objašnjenja povećane

potrebe za heparinima niske molekulske mase po kg kod mlađe dece obuhvataju izmenjenu farmakokinetiku

heparina i/ili smanjeno ispoljavanje antikoagulantne aktivnosti heparina kod dece usled smanjene

koncentracije antitrombina u plazmi.

5.3. Pretklinički podaci o bezbednosti leka

Akutna toksičnost dalteparin-natrijuma je značajno manja od akutne toksičnosti heparina. Jedini značajni

nalaz, koji se dosledno javljao u studijama toksičnosti nakon supkutane primene viših doza, je lokalno

krvarenje na mestu injekcije, čija je incidencija i težina dozno zavisna. Nije postojao kumulativni efekat na

krvarenje na mestu injekcije.

Hemoragijska reakcija se ogledala u dozno zavisnim promenama u antikoagulantnim efektima, kao što su

izmereno APTT i anti-faktor Xa aktivnost.

Zaključeno je da dalteparin-natrijum može imati osteopenični efekat u vrlo visokim koncentracijama, i da je

ovaj efekat manji od onog koji ima nefrakcionisani heparin u ekvivalentnim dozama.

Rezultati nisu pokazali toksičnost po organe, nezavisno od načina primene, doza ili trajanja terapije. Nije

zabeležen mutageni efekat. Nisu pokazani embriotoksični ili teratogeni efekti, kao ni uticaj na plodnost,

reproduktivnu sposobnost ili peri- i postnatalni razvoj.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci

Voda za injekcije;

Natrijum-hlorid;

Natrijum-hidroksid (za podešavanje pH);

Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH).

6.2. Inkompatibilnost

Lek Fragmin je kompatibilan samo sa rastvorima navedenim u odeljku 6.6.

6.3. Rok upotrebe

Tri (3) godine.

Nakon razblaženja rastvor za injekciju/infuziju se mora odmah upotrebiti.

6.4. Posebne mere opreza pri čuvanju

Čuvati na temperaturi do 25 ºC.

Ne čuvati u frižideru. Ne zamrzavati.

6.5. Priroda i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje je ampula sa 1 mL rastvora za injekciju/infuziju (10000 i.j./mL) – staklena ampula

(zapremine 2 mL) izrađena od bezbojnog stakla tip I.

Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 10 ampula i Uputstvo za lek.


6.6. Posebne mere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primene leka (i druga

uputstva za rukovanje lekom)

Dalteparin je kompatibilan sa izotoničnim rastvorom za infuziju natrijum-hlorida (9 mg/mL) ili izotoničnim

rastvorom za infuziju glukoze (50 mg/mL) u staklenim bocama ili plastičnim kontejnerima. Kompatibilnost

leka Fragmin sa drugim lekovima nije ispitana.

Svu neiskorišćenu količinu leka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa

važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Pfizer SRB d.o.o.

Trešnjinog cveta 1/VI, Beograd - Novi Beograd

8. BROJ(EVI) DOZVOLE(A) ZA STAVLJANJE LEKA U PROMET

Broj poslednje obnove dozvole 515-01-01928-17-001

9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LEKA U

PROMET

Datum prve dozvole 15.10.2001.

Datum poslednje obnove dozvole 22.01.2018.

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

April, 2018.

1. ime leka · 2018-07-24 · fragmin amp _10000_smpc_mat pfizer srb apr 2018 2 od 15 (a) primena...

Documents