1 febbri emorragiche un nemico in agguato linfettivologia del terzo millennio paestum 18-20 maggio...
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Febbri emorragiche
Un nemico in agguato
L’infettivologia del terzo millennio
Paestum 18-20 Maggio 2006
?
2
3
4
Emergenze infettivologichein Europa
5
Febbre EmorragicheDefinizione
Malattia febbrile acuta
caratterizzata da: malessere, mialgie,
prostrazione
dominata da:
anomalie generalizzate della permeabilità
vascolare
Diffuse manifestazioni emorragiche nei casi
gravi
x
danno vascolare generalizzato
6
Febbri EmorragicheSindrome clinica
Febbre, mialgie, cefalea, prostrazione
Aumentata permeabilità vascolare
Diapedesi capillare
Emorragie
Ipotensione shock, morte
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Febbri emorragiche da Artropodi
Virus Patologia Distribuzione
alphavirus Febbre Chikungunya SE.Asia
flavivirus
Dengue
Febbre gialla
F. di Kyasanur
F.emorragica di
Omsk
ubiquitaria
Africa - S.America
India
ex URSS
F. di Rift valley Africa (prev. EST)
Bunyaviridae nairovirus
F.emorragica Congo-
Crimea
C-E.Africa - E.Europa -
M.Oriente - CS. -
SE.Asia
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Febbri emorragiche da artropodi
Trasmissione all’uomoVettore Virus Malattia
Zanzare
Bunyavirus
Flavivirus
RVF
Dengue, Febbre
Gialla
Zecche Bunyavirus
Flavivirus
CCHF
KFF, OHF
Mosche ematofagh
eBunyavirus RVF
Macellazione CCHF, RVF
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Febbri emorragicheFebbri emorragiche non trasmessenon trasmesse da Artropodi da Artropodi
Virus Patologia Distribuzione
HantavirusF.emorragica con
sindrome renale (HFRS)
NE.Asia - Europa Nord-
Centro-Orientale
Arenavirus
Lassa
Junin
Machupo
C. e CW. Africa
Argentina
Bolivia
Filovirus
Marburg
Ebola
Uganda. Zaire, Sudan,
Zimbabwe, Gabon, S.
Africa
10
Febbri emorragiche non da artropodi
Trasmissione all’uomo
Veicolo Virus Malattia
AerosolEscrementi di
roditori essiccati
Arenavirus
Hantanvirus
Cibi/acque contamina
teArenavirus (Lassa)
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Febbri emorragicheTrasmissione all’uomo
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Danno endoteliale
Complessa, non completamente compresa, variabile per singolo virus
Attivazione cascata del complemento/citochine
Attivazione della cascata coagulativa
Insufficienza di organo
Febbre gialla: insufficienza epatica
HFRS: uremia, disfunzione piastrinica
Febbri emorragiche Patogenesi
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Febbri emorragiche Patogenesi
Sullivan, J Virol 2003
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Anamnesi
Viaggio in aree endemiche o epidemiche
Ambiente rurale (ecc. Dengue o Febbre gialla urbana)
Contatti con artropodi o roditori
Contatto con sangue di animali (CCHF, RVF)
Incubazione
5-10 gg. (range 2-16 gg.) ecc. Hantanvirus 5-35
Febbri emorragiche Caratteristiche del paziente
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Sintomi
Febbre, cefalea, malessere, senso di vertigine
Mialgie, nausea/vomito
Segni iniziali
Iperemia al volto, iniezione congiuntivale
Edema periorbitale
Prova del laccio pos., petecchie
Ipotensione
Febbri emorragiche Caratteristiche del paziente
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Prostrazione
Faringite, dolore addominale o toracico
Emorragie mucose, ecchimosi
Shock
Miglioramento o terminalità in pochi giorni (ecc. HFRS, arenavirus)
Emorragie, coinvolgimento SNC, elev. AST
Mortalità agente-dipendente (<10-90%)
Febbri emorragiche Evoluzione clinica
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Lunga convalescenza
Perdita dei capelli, alterazioni ungueali Sordità (Lassa)
Retinite (RVF, KFD)
Uveite (RVF, MBG)
Encefaliti (BHF, RVF, KFD, OHF)
Pericardite (Lassa)
Insufficienza renale (HFRS)
Febbri emorragiche Sequele
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Febbre tifoide
Meningococcemia
Rickettsiosi
Leptospirosi
Malaria da Pl. falciparum
Vasculiti, Sindrome uremico-emolitica
Colpo di calore
Febbri emorragiche Diagnosi differenziale
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Vasopressori
Apporto di liquidi (con cautela)
macromolecole
emodialisi o emofiltrazione
Sedazione e analgesia (con cautela)
Febbri emorragiche Terapia
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Assetto coagulativo
ripristino di fattori coagulativi
trasfusione di piastrine
NO antiaggreganti o iniezioni im
Eventuale approccio a CID
Febbri emorragiche Terapia
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Ribavirina (Arenavirus, Bunyavirus)
30 mg/Kg (2g) loading dose
16 mg/Kg (1g) q 6h x 4 gg
8 mg/Kg (0.5g) q 8h x 6 gg
Profilassi
500 mg PO q 6h x 7 gg
Febbri emorragiche Terapia antivirale
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FilovirusFilovirusEbola - MarburgEbola - Marburg
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Filovirus
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Paese Anno Casi Let%
Europa 1967 31 23
S.Africa 1975 3 33
Kenya 1980 2 50
Kenya 1987 1 100
RD Congo
1998-
00154 83
Angola2004-
05163 92
Febbre emorragica Ebola-Marburg Epidemie recenti
WHO.2006
Paese Anno Casi Let%
Gabon 1996 37 57
Gabon 1996-97 60 74
Uganda 2000-01 425 53
Gabon 2001-02 65 82
RD Congo 2001-02 59 75
RD Congo 2002-03 143 89
RD Congo 2003 35 83
Sudan 2004 17 41
Ebola
Marburg
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Aumentato trasporto animali, uomini, piante, artropodi, ecc.
aumento attività all’aperto
ridotti programmi di controllo vettori
deforestazione – riforestazione
agricoltura: novità e modifiche dei programmi
programmi di urbanizzazione
programmi di irrigazione e serbatoi
movimenti militari
disastri naturali
cambiamenti climatici
Febbri emorragiche Rischio emergenza virus da
vettori
Gould, EID 2006
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Febbri emorragiche da Artropodi
Isolamenti virali in EuropaPaese Virus
Austria TBEV, USUV, TAHV, BATV
R.Ceca SINV, WNV, TBEV, TAHV, BATV, UUKV
Francia TBEV, WNV, BATV
Yugoslavia TBEV, TAHV, BATV
Grecia CCHFV
Italia SINV. TBEV, WNV, SFSV, TAHV
Gould, EID 2006
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28
29
Dengue
Diffusione attuale
30
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
mig
liai
a
55-59 60-69 70-79 80-89 90-99 '00-05
DENGUE casi/anno
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Distribuzione di Aedes aegypti
1981 2002
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Dengue Americhe 1980 - 2002
0
200
400
600
800
1000
1200
Cas
i (m
igliai
a)
80 81 82 83 84 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 '00 '01 '02
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Attuale e potenziale distribuzione geografica di Aedes aegypti
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Trasmesso da:
1. Aedes aegypti2. Aedes albopictus
Flavivirus a RNA singola elica 17-24 nm
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Aedes aegypti
zanzare “domestiche”
La femmina si alimenta di giorno
La puntura non è dolorosa, ma provoca prurito
Vive e si riproduce intorno ad abitazioni umane
Necessita di piccole quantità di acqua per
deporre le uova
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Siti di riproduzione di Aedes aegypti
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DengueEpidemiologia
38
DengueTrasmissione interumana
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Aedes si nutreacquisisce il virus
Transmissione di Dengue VirusTransmissione di Dengue Virusda da Aedes aegyptiAedes aegypti
Aedes si nutretramette il virus
Viremia Viremia
giorni0 5 8 12 16 20 24 28
nuovomalato
uomomalato
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DENGUESintomatologia
Periodo prodromico: cefalea - dolori lombari - nausea - faringodinia
Periodo di stato: esordio brusco Febbre elevata (39-40°C)
cefalea - nausea - vomito congiuntivite - fotofobia - turbe dell’accomodazione facies congesta adenopatie - epatosplenomegalia bradicardia relativa
incubazione 5 - 15 gg.
41
42
DENGUESintomatologia
Periodo bifasico: Ripresa della Febbre elevata (39-40°C)
esantema maculopapuloso o scarlattiniforme o petecchiale(tronco, arti, viso)
prurito palmare e plantare - enantema lingua impaniata - alvo stitico o diarroico delirio - convulsioni Leucocitosi / leucopenia con linfocitosi relativamanifestazioni emorragiche
epistassi - ematuria - CID
dopo alcuni giorni di sfebbramento
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DENGUEEsantema
44
45
Segni della DHF
=<P.A.
Polso piccolo e frequente
Emorragie cutanee: petecchie, porpora,
ecchimosi
Emorragie mucose: gengivorragie, epistassi
Emorragie viscerali: ematemesi, melena,
ematuria, meno-metrorragie
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DHF
bambini 6 mesi - 13 anni.segni aggiuntivi:
vomito persistente e dolori addominali
brusco cambiamento da febbre a ipotermia
irrequietezza o sonnolenza
cute fredda e sudata alle estremità, congesta al
volto
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Tourniquet Test positivo
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Petecchie
49
Dengue - Dengue - DHFDHF
50
Dengue - Dengue - Versamento emorragicoVersamento emorragico
Vaughn DW, Green S, Kalayanarooj S, et al. Dengue in the early febrilephase: viremia and antibody responses. J Infect Dis 1997; 176:322-30.
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DHF Definizione di caso clinico
Febbre o anamnesi recente di febbre
Manifestazioni emorragiche Piastrinopenia (<100.000/mm3 )
Evidenza di “permeabilità capillare:”• Ematocrito elevato (20% o più)
• Ipo-albuminemia
• Effusioni pleuriche o di altri organi
necessari 4 criterinecessari 4 criteri
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1° GradoFebbre sintomi generali
Prova del laccio positiva
2° Grado1° grado + sanguinamenti spontanei
3° GradoSegni di collasso circolatorio (polso debole/rapido,
riduzione della PA, ipotensione, cute sudate/fredda)
4° Gradoshock profondo (polso e PA non determinabile)
DHF
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Dengue Shock Syndrome (DSS) Definizione di caso clinico
I quattro criteri di DHS
Evidenza di collasso circolatorio manifesto da tutti i seguenti:• Polso debole e frequente
• ulteriore riduzione P.A. (< mmHg) o ipotensione
• Freddo - cute sudata - alterazioni stato mentale
Shock franco (evidenza diretta di collasso circolatorio)
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Fattori di rischio per DHF
Ceppi virali Ab anti-dengue pre-esistenti
precedente infezione
Ab materni nell’ infante
Età Alto rischio in una seconda infezione Alto rischio nei luoghi dove 2 o più
sierotipi circolano simultaneamente (trasmissione iperendemica)
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Aumentata probabilità di DHFIperendemia
Aumentata circolazionedi virus
Aumentata probabilità di seconda infezione
Aumentata probabilità dicircolazione di ceppi
Aumentata probabilità diiperrisposta immunitaria
Aumentata probabilità di DHF
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Dengue emorragicoIpotesi patogenetiche
Meccanismo Effetto
Anticorpo-mediato
Potenziamento dell’infezione Aumentata infezione
cellulare e carica virale
Immunocomplessi Attivazione complemento
Cross-reattività con cellule endoteliali e
fattori coagulazione Sanguinamento
proteine NS1 Apoptosi, attiv.flogosi
Citochine Aum. permeabilità capillare
Virulenza ceppo Stephenson, Bull.WHO 2005
57Stephenson, Bull WHO 2005
Dengue emorragico Patogenesi
58
Dengue emorragico Patogenesi
Rothman, J Clin Inv 2004
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Dengue Probabilità di comparsa nell’immediato
futuro
60
Crimean-Congo Hemorrhagic Fever
Hyalomma genus
CCHFV
61
CCHFTrasmissione da zecche
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Febbre emorragica Crimea-Febbre emorragica Crimea-CongoCongo
Modalità di contagio
vettore
contatto con sangue o tessuti di animali
infetti (macellai, veterinari, allevatori)
contatto con sangue o tessuti persone
malate (epidemie ospedaliere)
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Crimean-Congo Hemorrhagic Fever
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Paese Anno Casi Let% Occupazione
Bulgaria1997-
03138 21
contadini-
HCW
Pakistan 2000 9 55contadini-
HCW
Albania 2001 7 0contadini-
HCW
Kosovo 2001 18 33 contadini
Iran 2003 81 18 contadini
Mauritania 2004 38 29contadini-
HCW
Turchia2002-
05500 5 contadini
Febbre emorragica Crimea-Congo Epidemie recenti
Lanc.Inf.Dis.2006
65
Crimean-Congo Hemorrhagic Fever
66
Febbre emorragica Crimea-Febbre emorragica Crimea-CongoCongo Clinica
67
Crimean-Congo Hemorrhagic Fever
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ELISA per Ig specifiche
immunofluorescenza indiretta
ricerca antigeni virali (PCR)
Febbre emorragica Crimea-Febbre emorragica Crimea-CongoCongo Diagnosi
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Febbri emorragicheFebbri emorragiche non trasmessenon trasmesse da Artropodi da Artropodi
Virus Patologia Distribuzione
HantavirusF.emorragica con
sindrome renale (HFRS)
NE.Asia - Europa Nord-
Centro-Orientale
Arenavirus
Lassa
Junin
Machupo
C. e CW. Africa
Argentina
Bolivia
Filovirus
Marburg
Ebola
Uganda. Zaire, Sudan,
Zimbabwe, Gabon, S.
Africa
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Febbre Emorragica Febbre Emorragica con sindrome renale con sindrome renale (HFRS)(HFRS)
HANTAVIRUS
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Hantavirus del Vecchio Mondo
Specie Malattia Patologia Mort.% Distribuzione
Hantaan (HTN)Grave
HFRS, EHF, KHF
Renale 5-15%Cina
RussiaCorea
Dobrava (DOB)Grave
HFRSRenale 5-15% Balcani
Seoul (SEO)Moderata
HFRSRenale 1% Ubiquitaria
Puumala (PUU)Lieve
NERenale 1%
Europa
Russia
Scandinavia
ecc.
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Malattie da HantavirusCaratteristiche HFRS HPS
Organo bersaglio Rene Polmone
Fase acuta Febbre Febbre
Seconda fase Shock - Emorragie Shock - Edema polmonare
Clinica e Laboratorio
Trombocitopenia, leucocitosi, emoconc.
Proteinuria, ematuria,
ipercreatininemia,
ipertransaminasemia
Trombocitopenia, leucocitosi, emoconcentrazione
Infiltrati polmonari,
dispnea, indici respiratori
alterati
DecorsoIpotensione, oliguria, poliuria, convalescenza
diuresi, convalescenza
Mortalità 1-15 % >50 %
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HANTAVIRUS IN EUROPA roditori e casi (Puumala)
C.glareolus
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HANTAVIRUS IN EUROPA roditori e casi (Dobrava-Saaremaa)
A.agrarius
A.flavicollis
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Febbre Emorragica con sindrome renale (HFRS)
76
Febbre Emorragica con sindrome renale (HFRS)
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ELISA (ricerca IgM specifiche)
H.F.R.S.Diagnosi
Terapia
Ribavirina
Dialisi peritoneale - Emodialisi
Emotrasfusione
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Febbri Emorragiche ViraliAspetti Clinici
Bunyavirus Flavivirus
OWHantan
NW Hantan
Crimea Congo
Rift Valle
y
Febbre Gialla
Letalità (%) 1-15 45 10-50 1-2 20-50
Trombocitopenia ++ +++ ++ ++
Petecchie +++ +
Ecchimosi ++
Stillicidio ++ +++ ++ +++
Grandi emorragie + ++ + ++
Edema +
Shock +++ ++ +++ +++ +++
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Febbri Emorragiche ViraliAspetti Clinici
Arenavirus Filovirus
Lassa S.Amer Ebola Marburg
Letalità (%) 10-20 16 50-90 6-50
Trombocitopenia + +++ +++ +++
Petecchie - +++ + +
Ecchimosi -
Stillicidio ++ ++ +++ +++
Grandi emorragie + + ++ ++
Edema ++ + +
Shock +++ +++ +++ +++
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Febbri Emorragiche ViraliAspetti Clinici
Bunyavirus Flavivirus
OWHantan
NW Hantan
Crimea Congo
Rift Valle
y
Febbre Gialla
Encefalopatia - - +
Atassia +
Sordità
Alt.comportamento ++
interessamento sistemico
renale +++ - +
polmonare + +++ +
epatico + + + + +++
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Febbri Emorragiche ViraliAspetti Clinici
Arenavirus Filovirus
Lassa S.Amer Ebola Marburg
Encefalopatia +++ + + +
Atassia + ++
Sordità ++
Alt.comportamento + + + +
interessamento sistemico
renale - - +/- +/-
polmonare +++ + + +
epatico + + + +
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Brevità del periodo climatico di efficienza della
trasmissione
bassa competenza degli artropodi autoctoni
basso livello di immunità nei vettori e mammiferi
autoctoni
trasmissione intravettoriale non viremica
Febbri emorragiche Rischio di malattie da vettori
Gould, EID 2006