1  

Regulation of allergen products – A global perspective 1 

Abstract 2 

Regulatory  approaches  for  allergen  immunotherapy  (AIT)  products  and  the  availability  of  high 3 

quality AIT products are  inherently  linked to each other. While allergen products are available  in 4 

many  countries across  the  globe,  their  regulation  is  very heterogeneous. Here, we describe  the 5 

regulatory systems applicable for AIT products in the European Union and in the US. For Europe, a 6 

depiction  of  the  different  types  of  relevant  procedures,  as well  as  the  committees  involved  is 7 

provided and the fundamental role of national agencies of the EU member states  in this complex 8 

and unique network  is highlighted. Furthermore, the regulatory agencies from Australia, Canada, 9 

Japan, Russia, and Switzerland provided information on the system implemented in their countries 10 

for  the  regulation of allergen products. While AIT products are commonly classified as biological 11 

medicinal products,  they are made available by varying  types of procedures, most commonly by 12 

either  obtaining  a marketing  authorisation  or  by  being  distributed  as  named  patient  products. 13 

Exemptions  from marketing  authorisations  in  exceptional  cases,  as  well  as  import  of  allergen 14 

products  from other countries, are additional  tools applied by countries  to ensure availability of 15 

needed  AIT  products.  Several  challenges,  including  regulatory  and  economical  aspects,  for  AIT 16 

products are apparent and will require further consideration. 17 

 18 

 19 

Introduction 20 

The  availability  of  medicinal  products  to  provide  a  reliable  diagnosis  of  clinical  allergy  and  an 21 

effective treatment  is of critical  importance for patients with suspected or proven allergy. Products 22 

for allergen immunotherapy (AIT) have been approved by national competent authorities in different 23 

regions of the world. However, the regulatory landscape governing the approval of these products is 24 

enormously heterogeneous – both within the European Union (EU) and even more so when looking 25 

Draft

2  

globally  –  thereby  rendering  it  extremely  complicated  and  challenging  to  develop  a  harmonized, 26 

international approach to regulating these products.  27 

Pharmaceutical companies are increasingly focused on global strategies to develop and market their 28 

products.  It  is  therefore very  important  to understand  the current regulatory situation  for allergen 29 

products  from an  international perspective, as  this will have a direct  impact on  the availability of 30 

these  medicinal  products  to  patients  throughout  the  world.  Certain  regulatory  patterns  can  be 31 

observed on a global scale. For example, whereas AIT was previously mainly used and placed on the 32 

market on the basis of expert opinions with  limited regulatory oversight, the requirements for high 33 

quality clinical data for granting market access have greatly increased during the last 20 years. In the 34 

EU,  legislation applicable  for new and existing products  (1, 2) demands  that allergen products are 35 

registered as medicinal products with corresponding requirements for clinical data. The development 36 

of the guidelines on Good Clinical Practice  (GCP)  in the conduct of clinical trials has been the main 37 

driving force for the specific requirements in the legislation. In the EU, the Clinical Trials Directive (3) 38 

implemented  GCP  as  a mandatory  requirement  for  the  conduct  of  clinical  trials.  Since  2004,  EU 39 

member states have needed to apply the provisions established by this Directive. For AIT products, 40 

this  has  resulted  in  the  performance  of  numerous  state‐of‐the‐art,  randomized,  double‐blind, 41 

placebo‐controlled  trials  in  recent  years  as  documented  by  the  US  and  European  databases  on 42 

clinical trials (4, 5). However, due to the seasonal nature of many allergic diseases and the protracted 43 

immunological  processes  induced  by  AIT,  clinical  trials  can  be  very  time  consuming  and  costly, 44 

particularly  if  a  disease modifying  effect  is  the  intended  indication  as  defined  by  the  respective 45 

European Medicines Agency (EMA) Guideline (6). In this position paper, we provide an overview on 46 

how  products  for  the  in  vivo  diagnosis  of  allergies,  as well  as  for  AIT,  are  regulated  in  different 47 

regions of the world. Approval of allergen products involves large and complex regulatory networks 48 

directing  the  independent  assessment of  allergen  therapeutics  and providing  guidance on how  to 49 

determine whether or not  a  specific product  shows  a  favorable  risk‐benefit profile. Activities  and 50 

decisions of  the  responsible  regulatory agencies directly  influence  the availability of products. This 51 

Draft

3  

position paper has been prepared by  the European Academy of Allergy and Clinical  Immunology’s 52 

(EAACI) Taskforce on Regulatory Aspects of Allergen  Immunotherapy  (AIT) and  is part of the EAACI 53 

AIT Guidelines. The primary audiences are expected to be clinical allergologists and regulators, but 54 

the position paper  is also likely to be of relevance to all other healthcare professionals dealing with 55 

AIT. This EAACI Position Paper is not intended to be seen as a regulatory guidance document. 56 

 57 

International and national regulation of allergen products 58 

The regulatory system in the European Union 59 

In the EU, allergen products are defined as medicinal products according to Directive 2001/83/EC (7). 60 

As  stated  in  this Directive,  therapeutic allergen preparations are considered medicinal products as 61 

they  are  substances  or  combination  of  substances  presented  as  having  properties  for  treating  or 62 

preventing disease in human beings. Furthermore, any substance or combination of substances that 63 

may be used  in or administered to human beings to obtain a medical diagnosis are also considered 64 

medicinal  products.  This  includes  in  vivo  diagnostic  test  allergens,  including  skin  prick  tests, 65 

provocation  tests,  intradermal  tests  and  epicutaneous  tests. Where  such  products  are  prepared 66 

industrially or manufactured by a method  involving an  industrial process, these medicinal products 67 

fall within  the  scope of  the above mentioned Directive. Generally,  these products are  required  to 68 

obtain a marketing authorization in order to be placed on the market. Some exemptions apply, which 69 

will be discussed later.  70 

The EU has a unique combination of national regulatory agencies that work together in a network to 71 

regulate market access of medicinal products. Each member state of the EU holds  its own national 72 

competent authority. The EMA (8), is a decentralized agency that is responsible for the coordination 73 

of  several  types  of  procedures  related  to  the  marketing  authorization  of  medicinal  products, 74 

including  the  centralized  procedure.  Furthermore,  EMA  accommodates  a  number  of  independent 75 

scientific  committees  that  are  deeply  involved  in  the  assessment  of  specific  aspects  or  types  of 76 

Draft

4  

medicinal  products  as well  as  the  development  of  scientific  guidelines  that  are  then  used  for  a 77 

standardized assessment of the medicinal products.  78 

Assessment of marketing authorization applications 79 

It  should  be  noted  that  the  scientific  assessment  of  all marketing  authorizations,  post‐marketing 80 

authorization procedures (i.e. variations to a marketing authorization) as well as the development of 81 

the  guidance  and  opinions  in  scientific  advice  procedures  is  actually  performed  by  the  national 82 

competent authorities. To this end, for centralized procedures, there  is a call for countries that are 83 

willing to act as Rapporteur (or Co‐Rapporteur) in a procedure. The scientific assessment itself occurs 84 

in  the  national  competent  authorities  of  those  countries  that  are  acting  as  Rapporteur  or  Co‐85 

Rapporteur;  assessment  reports  are  subsequently  presented  and  discussed  within  the  EMA’s 86 

respective committees.    87 

In the EU, different types of procedures may apply in order to obtain a marketing authorization (see 88 

Figure  1).  For  certain  products,  depending  on  manufacturing  and/or  medical  indication,  the 89 

centralized procedure  is mandatory for marketing authorization (Table 1). This type of procedure  is 90 

therefore  applied  when  marketing  authorization  is  sought  for  recombinant  allergen  products. 91 

However,  in  the  EU,  there  are  currently  only marketing  authorizations  for  products  derived  from 92 

natural  sources  and neither products  for  the diagnosis of  allergens nor products  for AIT have  yet 93 

been  authorized  by  the  centralized  procedure.  Most  allergen  products,  for  which  marketing 94 

authorizations exist within the EU, have been authorized via a National Authorisation Procedure. In 95 

such  a  case,  a pharmaceutical  company  applies  for marketing  authorization  in one member  state 96 

only.  Consequently,  after  finalization  of  the  procedure,  the  product  is  only  authorized  in  the 97 

respective  country.  In  contrast  to  the  agreed  timelines  for multinational procedures,  the  national 98 

procedures are executed under national timelines and these vary among countries.  If the company 99 

then  decides  to  apply  for  marketing  authorizations  in  additional  member  states,  the  Mutual 100 

Recognition  Procedure  (MRP)  has  to  be  applied.  In  this  procedure,  the  country  in  which  the 101 

marketing authorization has already been granted acts as so‐called Reference Member State (RMS) 102 

Draft

5  

and will provide the assessment report that led to the original authorization of the product to those 103 

countries  in which an authorization  is sought (Concerned Member States, CMS). In many cases, the 104 

original  assessment  report will  need  to  be  updated  by  the  RMS  as  considerable  time may  have 105 

passed between the original authorization and the actual start of the MRP to reflect the up‐to‐date 106 

status of  the marketing authorization dossier. An  important drawback of  this approach  is  that  two 107 

procedures (national authorization followed by MRP) are conducted sequentially in the MRP, thereby 108 

prolonging  the  timeframe  from  initial  submission  of  a  marketing  authorization  application  and 109 

eventual market access in intended countries. A speedier alternative is the Decentralized Procedure 110 

(DCP), which  is the preferred route for new allergen products to achieve marketing authorization in 111 

multiple EU member states (see also (9–11)). 112 

The  Decentralized  Procedure  allows  the  decision  and  potential  approval  to  be  reached within  a 113 

shorter  timeframe as  there  is no  requirement  for a national authorization  to precede  the DCP. To 114 

initiate a DCP, an applicant will request the national competent authority (NCA) in a country of their 115 

choice  to  act  as  coordinating  authority  (RMS),  which  will  then  be  leading  the  assessment  and 116 

coordinating  the procedure.  If the requested authority agrees to be RMS, the company submits an 117 

application  for  marketing  authorization  to  the  RMS  and  all  involved  member  states,  which  are 118 

selected by the applicant. Therefore, the result of both, a MRP and DCP, typically is that after positive 119 

finalization of a procedure, the product will not be authorized in the entire EU, but only in the RMS 120 

and respectively involved countries/CMS. The RMS prepares an assessment report including a list of 121 

questions on issues that need to be resolved before authorization can be granted. The CMS comment 122 

on the assessment report, which may result  in additional  issues to be raised. Next, the assessment 123 

report as well as the list of outstanding issues is provided to the applicant to allow for resolution of 124 

these issues. The RMS then reassesses the updated documentation and, in agreement with the CMS, 125 

a  decision  is made  on whether  or  not  the medicinal  product  can  be  approved.  In  case  there  is 126 

disagreement  between  the  RMS  and  the  CMS  on  issues  that may  potentially  harm  the  patients 127 

(“potential serious risk to public health”  (12)), the procedure may be referred to the Co‐ordination 128 

Draft

6  

group  for  Mutual  recognition  and  Decentralized  procedures  –  human  (CMDh)  (see  below)  and 129 

possibly  to  the Committee  for Medicinal Products  for Human Use  (CHMP)  for arbitration  (see also 130 

(10, 11)).  131 

For  all marketing  authorization procedures,  a public  assessment  report  is prepared  (either by  the 132 

CHMP  (for  CP),  the  RMS  (for MRP  and DCP)  or  the  respective  national  competent  authority  (for 133 

national procedures)) upon granting of a marketing authorization, thereby publicly documenting the 134 

assessment  for  a  concerned  medicinal  product.  However,  those  parts  of  the  dossier  that  are 135 

confidential will not be included in the public assessment report. This is typically the case for specifics 136 

of the manufacturing process. Clinical data is typically not considered to be confidential. 137 

For  allergen  products,  several  committees  and working  parties  play  crucial  roles  in  the  different 138 

phases  of  development,  marketing  authorization,  and  post‐marketing  authorization  procedures 139 

(Supplementary tables 1 and 2). 140 

The networks of  institutions and committees  involved  in procedures resulting  in the marketing of a 141 

medicinal  product  in  the  EU  and  resultant  procedures  (variations  to  an  existing  marketing 142 

authorization, pharmacovigilance monitoring, etc.) are complex. We will therefore give an overview 143 

of  the most  critical  committees  playing  a  role  in  regulatory  procedures  for  allergen  products  in 144 

Europe. 145 

The Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) and related committees 146 

The CHMP is the committee at the EMA responsible for preparing opinions on issues with respect to 147 

medicines for human use. In centralized procedures, the CHMP assesses the marketing authorization 148 

application and gives a recommendation on whether or not a specific product may be approved. The 149 

final decision on  this will  then be made by  the European Commission on  the basis of  the opinion 150 

provided (13, 14). The opinion by the CHMP  is prepared within the European regulatory framework 151 

and  based  on  scientific  criteria  allowing  a  conclusion  on  the  benefit‐risk  balance  using  the 152 

information  provided  by  the  applicant  concerning  quality,  safety  and  efficacy  of  the  medicinal 153 

Draft

7  

product.  A  recommendation  for  marketing  authorization  is  only  made  where  this  balance  is 154 

favorable. In addition to the initial marketing authorization procedure, the CHMP is also responsible 155 

for a number of post‐authorization activities, such as changes to an existing marketing authorization 156 

(variation) (14).  157 

For  Mutual  Recognition  and  Decentralized  Procedures,  the  CHMP  plays  an  important  role  in 158 

situations  where  the  member  states  involved  in  a  specific  procedure  (including  the  Reference 159 

Member State as well as the Concerned Member States) do not come to an agreement concerning 160 

the marketing authorization of a specific product. This may, for example, be the case where a CMS 161 

raises issues of potential serious risk to public health while the RMS does not share this concern. In 162 

such circumstances, the CHMP will arbitrate and take a decision on whether or not a concern should 163 

be upheld  (which  results  in a  recommendation  to deny a marketing authorization) or whether  the 164 

presented  issues  are  not  profoundly  affecting  the  benefit‐risk  balance  in  a  negative way  (which 165 

would typically result in the approval of a specific product by the RMS and CMS).  166 

Another  very  important  aspect  of  the  CHMP`s  responsibilities  is  the  development  of  scientific 167 

guidance for the pharmaceutical industry. These guidelines, although not directly mandatory from a 168 

legal perspective, reflect the scientific or regulatory state of the art and are typically applied by the 169 

regulatory agencies of the EU Member States. Accordingly, applicants should follow these guidelines 170 

or provide comprehensible justifications in case deviations from these documents are intended. As a 171 

part of its mandate, the CHMP has established a number of working parties, which provide expertise 172 

in particular scientific fields. These working parties are composed of European experts selected from 173 

the national competent authorities. On varying  issues,  the CHMP will ask  these working parties  to 174 

contribute  to  the  development  of  specific  guidelines  or  to  the  assessment  of  marketing 175 

authorisations and EMA scientific advice procedures –  for example the Safety Working Party (SWP) 176 

for  specific  non‐clinical  issues  or  the  Biologics Working  Party  (BWP)  for  quality  issues  concerning 177 

biologicals, including allergens from natural and recombinant sources (15).  178 

 179 

Draft

8  

The Co‐ordination group for Mutual recognition and Decentralized procedures – human (CMDh)  180 

The CMDh  is not  a  committee of  the  EMA but  is  associated  to  the Heads of Medicines Agencies 181 

(HMA), which  is  a  network  of  the Heads  of  the National  Competent Authorities  in  the  European 182 

Economic Area (EU and non‐EU countries Iceland, Liechtenstein, Norway). The CMDh was set up by 183 

Directive 2004/27/EC (16) and plays a fundamental role with respect to procedural issues in Mutual 184 

Recognition  and  Decentralized  procedures.  Based  on  its mandate  as  given  in  this  directive,  the 185 

committee has developed guidance on all aspects of MRP and DCP and discusses issues that arise in 186 

ongoing procedures. As stated previously, these types of procedures have steadily risen in relevance 187 

for  allergen  products  in  recent  years.  As  described  above  for  CHMP’s  role  in  CP,  an  unresolved 188 

potential  serious  risk  to  public  health  issue  in  a  marketing  authorization  procedure  with 189 

disagreement between RMS and CMS will  first  result  in discussion of  the  relevant  issues at CMDh. 190 

Only  if  the  disagreements  remain  unresolved  in  the  CMDh,  the  issue  is  passed  to  the  CHMP  for 191 

arbitration. Accordingly,  in addition to procedural questions, the CMDh  is also  involved  in scientific 192 

issues.  193 

Role of the Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 194 

The  PRAC  is  responsible  for  assessing  and monitoring  safety  issues  for  human medicines.  These 195 

responsibilities include the detection, assessment, minimization and communication of safety issues 196 

such as adverse reactions observed for specific medicinal products (17). For this, the PRAC prepares 197 

opinions  and  provides  these  to  the  CHMP  and  CMDh  as well  as  to  the  European  Commission  in 198 

related procedures. 199 

The Paediatric Committee (PDCO) 200 

As part of a valid marketing authorization application, European  legislation  (in  this case Paediatric 201 

Regulation  (EC)  1901/2006  (18)) mandates  that  an  applicant  for  the marketing  authorization of  a 202 

medicinal product and  therefore also  for allergen products  for  therapy and  in‐vivo diagnosis, must 203 

provide a paediatric investigation plan (PIP) that has been assessed and approved by the PDCO of the 204 

Draft

9  

EMA.  This  plan  is  provided  by  the  applicant  during  development  of  the  medicinal  product  to 205 

delineate  how  data  on  the  clinical  efficacy  and  safety  of  a  specific  product will  be  generated  in 206 

children to support the authorization and use of this medicine  in this population group. For certain 207 

classes of medicines, the requirement to submit a PIP is waived due to the fact that these classes of 208 

medicines are likely to be ineffective or unsafe in paediatric populations, are intended for conditions 209 

that occur only  in adults, or will not result  in a significant therapeutic benefit compared to existing 210 

treatments  in  paediatric  populations.  As  allergen  products  typically  do  not  fall  in  any  of  these 211 

categories,  an  approved  PIP  is  mandatory  for  these  products  and,  if  missing,  will  prohibit 212 

authorization even at the national level. 213 

National specifics on regulatory issues for allergens in Europe 214 

Allergen products are regulated according to European law since 1989 (1, 2). The implementation of 215 

the European Directive 2001/83/EC (7) crucially advanced the legal framework for allergen products 216 

so that it is basically harmonized in the EU. Yet, there is still a high level of heterogeneity in how EU 217 

member states regulate market access for this type of products. For most parts, this is due to specific 218 

regulations  such  as  Article  5  of  above mentioned  Directive  that  allows member  states  to  place 219 

specific  allergen  products,  especially  named  patient  products  (NPP),  on  the market  without  the 220 

requirement of a marketing authorization. Furthermore, while  implementing  the particulars of  the 221 

European Directive 2001/83/EC into national legislation, many member states adapted or elaborated 222 

this legislation by specific national law such as ordinances or decrees. Some examples are provided in 223 

the  supplementary  section of  this document  to demonstrate  the  spectrum of approaches on how 224 

allergens are currently regulated in the EU. For reasons of brevity, there are specifics in additional EU 225 

member states that are not covered by this review.  226 

 227 

Allergen products in the US 228 

Draft

10  

Allergen products  in  the US are regulated as biological medicinal products under  the Public Health 229 

Service Act and as drug products under the Food, Drug and Cosmetics Act. Multiple other Acts apply 230 

but these two Acts, which have the force of law, are the primary legislation under which the products 231 

are regulated. Generally, there are no differences  in the regulation of allergens for diagnosis versus 232 

therapy. Allergen products require a marketing authorisation termed a Biologics License Application 233 

(BLA). A separate BLA is issued to each new allergenic product upon approval.  234 

US‐licensed  allergen  extracts  are  either  “standardized”  or  “non‐standardized”,  depending  on  the 235 

labeled units. Standardized extracts are  labeled  in units tied to biological activity (AU, BAU, specific 236 

allergen units, or mass units) and each released lot of a standardized allergen extract meets potency‐237 

related  specifications. Non‐standardized allergen extracts  carry  labeled unit  (PNU or w/v)  that has 238 

not been demonstrated  to be associated with potency.   US‐licensed allergen products that are not 239 

aqueous extracts do not carry the designation of standardized or non‐standardized. 240 

Separate BLAs are assigned for each of the existing standardized allergenic extracts, but 241 

non‐standardized allergen extracts  from each manufacturer are  licensed under one BLA. That BLA 242 

includes  every  non‐standardized  extract manufactured  by  a  specific  license  holder,  regardless  of 243 

extract type. Therefore, a specific license holder’s BLA for non‐standardized allergenic extracts could 244 

encompass many different products. The model for non‐standardized allergen extracts  is historical; 245 

any  new  allergen  product  for  which  licensure  is  sought  is  regulated  as  a  biological  under  the 246 

Investigational New Drug  (IND)  and  BLA  regulation.  Briefly,  the  new  product  is  first  assessed  for 247 

safety and efficacy  in clinical  trials conducted under an  IND Application  filed by a  sponsor at FDA. 248 

After successful completion of clinical  trials,  the product  is submitted  for  licensure under a BLA. A 249 

BLA  includes an electronic file  (dossier) that contains all required  information on the quality of the 250 

medicinal product, as well as the clinical, pharmacological and toxicity data. FDA expects that a BLA 251 

will demonstrate that an applicant uses the current state‐of‐the‐art to manufacture a quality product 252 

that is safe, pure and potent. After licensure, changes to the manufacturing process are submitted to 253 

FDA  according  to  a  three‐tiered  supplement  system,  depending  on  the  nature  of  the  proposed 254 

Draft

11  

changes. NPPs are not marketed in the US, and the marketing of allergen products manufactured in 255 

pharmacies is not permitted.  256 

Guidance documents provide FDA’s current  thinking on  implementation of  regulations or  law. FDA 257 

Guidance documents  span a wide  range of  topics under  the  categories of  clinical, CMC and GMP, 258 

application submissions, adverse events and product deviations  reporting,  labeling and promotion, 259 

biosimilar products, and manufacturing facilities inspections. As in other regions of the world, there 260 

are changes in regulatory procedures and FDA guidance documents as they are regularly updated to 261 

represent  current  state‐of‐the‐art.    These  changes  then  apply  to  a wide  range  of  FDA‐regulated 262 

products,  including allergen products,  regardless of  their use  in  therapy or diagnosis.  ICH guidance 263 

documents  may  also  apply  to  allergen  products,  depending  on  the  scope  of  the  guidance. 264 

Pharmacovigilance monitoring is required in the U.S. for allergen products under specific regulations 265 

for  reporting  of  adverse  events.  Periodic  Safety  Update  Reports  are  also  required  for  licensed 266 

products. During  the  conduct of  clinical  trials, adverse events are also  reported  in  the  IND annual 267 

report. 268 

Allergen products in selected parts of the world 269 

General regulation of allergen products 270 

Allergic diseases  affect people  all over  the world. Hence,  allergen products  are  available  in many 271 

countries and yet there is little information available on how such products are regulated on a global 272 

scale. We  therefore  developed  a  questionnaire  in  which  national  competent  authorities  from  a 273 

selection of countries were asked  to provide  information on  the  regulation of allergen products  in 274 

their  countries.  Responses were  received  from  the NCAs  in  Australia,  Canada,  Japan,  Russia  and 275 

Switzerland as well as  feedback on selected questions  from China and  Indonesia. The responses to 276 

the questionnaire  received give an  impression of  such  regulation  from various areas of  the world. 277 

Table 2 displays some key findings extracted from the responses to the questionnaire. Some general 278 

observations can be made from the responses received. For example, it becomes clear that as in the 279 

Draft

12  

EU  and  US,  allergens  are  considered  biological medicinal  products  in most  countries  (Australia, 280 

Canada, Russia, Japan, China, Indonesia) and typically allergen products are not in general exempted 281 

from the requirement for a marketing authorization. Such authorizations are  issued for the finished 282 

product.  Furthermore,  the  basic  regulatory  frameworks  typically  do  not  differentiate  between 283 

therapy  and  test  allergens. Nevertheless,  although  allergen  products  are  considered  as  biological 284 

medicinal products, some countries have implemented specific regulations for this type of products. 285 

For example, Switzerland has  implemented an allergen ordinance  in December 2009 allowing  for a 286 

simplified authorization procedure  for  test and  therapy allergens  from natural sources  (19).  In  this 287 

ordinance, specifics on the requirement on data to be provided for marketing authorization are laid 288 

down  individually  for  test and  therapy allergens. Among other  addressed  issues,  there are details 289 

provided on  the  requirements  for data  from  clinical  studies  for both  groups of  allergen products. 290 

Additionally, Swissmedic published a guidance document on the simplified authorization of allergen 291 

products (20). 292 

In Canada, there are currently two regulatory authorization pathways for allergen extracts  in place. 293 

Firstly,  there  are  so‐called  Grandfathered  Products.  These  products  were  approved  under  a 294 

framework  that  was  applicable  before  2012.  In  this  framework,  there  are  two  main  types  of 295 

allergenic extracts to be considered: non‐standardized and standardized extracts. Non‐standardized 296 

allergenic  extracts  are  further  divided  into  extracts  derived  from  pollen  or  non‐pollen materials. 297 

Currently, for these non‐standardized products, one authorization is given for all pollen products and 298 

one  authorization  is  given  for  all  non‐pollen  products  per  company.  In  contrast,  for  standardized 299 

allergenic  extracts,  one  authorization  is  given  to  each  product  per  company.  In  addition,  Health 300 

Canada follows the FDA standards for the Standardized Allergenic Extracts.  301 

Secondly,  in November  2012, Health  Canada  published  a  guidance  document  entitled  Regulatory 302 

framework  for  unauthorized  new  allergen  products  of  biological  origin  used  for  the  diagnosis  or 303 

treatment of allergic diseases which  introduced a new policy for the regulation of allergen extracts 304 

(21).  All  Allergen  Extracts  approved  after  the  introduction  of  the  new  framework  in  2012  are 305 

Draft

13  

regulated and authorized under the same regulatory authorization pathway as other Biologic Drugs. 306 

Each product requires  its own authorization. As stated  in the response provided by Health Canada, 307 

the agency is currently examining options for aligning these two pathways. 308 

Named patient products  309 

As is the case within the EU, the regulation and acceptance of named patient products differs widely 310 

globally. For example, according to the Russian legislation it is allowed to produce medicinal products 311 

on the basis of a prescription only in cases where authorized substances are used in the production 312 

process.  However,  according  to  the  NCA  in  Russia,  no  authorized  allergen  drug  substances  are 313 

currently  available  on  the  Russian  market,  only  finished  products.  Therefore  no  NPPs  can  be 314 

produced based on  a prescription  for  an  individual patient.  In  Switzerland,  the  Swiss  Therapeutic 315 

Products  Law  defines  so‐called  'formula  magistralis'  medicinal  products  which  are  exempt  of  a 316 

marketing  authorization.  These  medicinal  products  have  to  be  manufactured  upon  a  specific 317 

prescription by a physician which would potentially also be feasible for allergens. The information on 318 

the actual availability of such products on the market lies at the regional Cantonal Health Authorities.  319 

Contrasting with the previous examples, Australia, Canada and Japan generally do not allow NPPs to 320 

be placed on  the market. However, while NPPs are not available as such  in Australia, practitioners 321 

there may obtain so‐called Authorized Prescriber status  for allergens under a special program,  the 322 

Authorized Prescriber program  (22). This may be applied  in cases where patients require access  to 323 

medicines or medical devices that have not been approved for supply by the Australian agency. For 324 

those countries for which NPPs are allowed on the market, specific information on the number and 325 

type  of  NPPs  on  the  market  is  often  non‐available  to  the  NCAs  responsible  for  the  marketing 326 

authorization and monitoring of the authorized allergen products.  327 

Import of allergen products 328 

Non‐availability of authorized allergen products may result in crucial gaps in the provision of needed 329 

products to patients. To overcome this, some countries allow alternative routes for such products to 330 

Draft

14  

be made available. In addition to the above mentioned Authorized Prescriber program, Australia also 331 

applies  a  so‐called  special  access  scheme  (23).  For  this,  the  import  and/or  supply  of  a  specified 332 

unapproved  therapeutic  good  (or  class  of  unapproved  therapeutic  goods)  to  specific  patients  (or 333 

classes  of  recipients)  with  a  particular  medical  condition  can  be  granted  upon  request  of  a 334 

prescribing physician. The decision on such requests is taken on a case‐by‐case basis, and is based on 335 

the  clinical  information  supplied by  the doctor. Any approval or  rejection  is  limited  to  the named 336 

patient only for a defined dose and duration of therapy and does not allow supply to another patient 337 

and is not tantamount to progression to general marketing. Also, extemporaneous compounding by 338 

pharmacies  is permitted  for  individual patients on prescription‐based orders of  treating physicians 339 

but  is not  an  avenue  for  general marketing  to other patients.  In  Switzerland, patients  and health 340 

professionals are allowed to import medicinal products authorized in a third country by specific rules 341 

(24). This  is only possible, when there  is no authorized product available  in Switzerland. This  is not 342 

applicable  for NPPs.  In  Japan,  based  on  the  responsibility  of  the  physician,  allergen  products  are 343 

allowed to be imported from other countries. However, these products are then exempt from Relief 344 

System  for  Suffers  from  Adverse  Drug  Reactions.  In  Russia,  the  import  of  therapeutic  allergen 345 

products  is  allowed  for  those products  that  are  also  authorized within  the Russian  Federation.  In 346 

Canada,  all products  to be  sold must be  authorized  for  sale by Health Canada.   China  allows  the 347 

import of certain allergen products from overseas, adding to the domestic products registered there. 348 

Apart  from  the  exceptions  described  above,  manufacturing  of  allergen  products  in  pharmacies 349 

without marketing authorization is not allowed in any country replying to the questionnaire.    350 

Post‐authorization requirements for allergen products 351 

All  countries  stated  that  there  are  post‐authorization  requirements  such  as  pharmacovigilance 352 

monitoring in place (for example Risk Management Plans and/or Periodic Safety Update Reports) for 353 

authorized  allergen products.  In Canada,  In  addition,  each  lot of  a biological medicinal product  is 354 

subject to the Lot Release Program before sale. The risk‐based Lot Release Program covers both pre‐ 355 

and post‐market stages and derives  its  legislative authority  from section C.04.015 of  the Food and 356 

Draft

15  

Drug Regulations. Products are assigned  to one of  four evaluation groups, with each group having 357 

different  levels of regulatory oversight (testing and/or protocol review) based on the degree of risk 358 

associated with  the  product.  The  graded  risk‐based  approach  to  testing  and  oversight  allows  the 359 

Biologics and Genetic Therapies Directorate of Health Canada to focus ongoing testing on products 360 

for which enhanced surveillance  is  indicated such as vaccines and blood products. The criteria used 361 

to determine  the  appropriate Evaluation Group  include, but  are not  limited  to,  the nature of  the 362 

product,  the  target  population,  the  lot  testing  history  in  the Directorate,  and  the manufacturer's 363 

production and testing history. 364 

Regulations for specific types of allergen products 365 

As was previously described for the EU and the US, there  is no particular regulation or guidance  in 366 

place in any country that responded to our questions for allergen challenge products, for example for 367 

food challenge. Typically they are considered to be diagnostic allergen products and are treated as 368 

such. 369 

Moreover,  thus  far  there  are  no  authorizations  for  recombinant  allergen  product  or  for  peptides 370 

derived  from  allergen  sequences.  Special  requirements  are  applicable  in  some  countries  for  such 371 

products,  for example,  in Switzerland, an administrative ordinance  for human medicines with new 372 

active pharmaceutical ingredients (25) must be followed.  373 

 374 

Current regulatory challenges for allergen products and unmet needs 375 

Recent years have shown tremendous rearrangements in the allergen market and consequently the 376 

availability of allergen products. While many allergen products have disappeared  in some countries 377 

(i.e.  in Germany and Netherlands),  for other products, state‐of‐the‐art clinical and quality data has 378 

been generated resulting in the development and even marketing authorization of a new generation 379 

of products (26–28). Although such positive developments are observed, other aspects may be more 380 

Draft

16  

ambivalent.  Several  recommendations  have  been  made  by  academia  to  improve  thoroughly 381 

standardized definitions for future trial in AIT and should be consequently followed (29, 30). 382 

It  should be noted  that  this  is a dynamic  situation and  the ongoing developments  in  this  field will 383 

continue to reshape the allergen market fundamentally.  384 

Several  issues  have  surfaced  in  recent  years  that  are  thought  to  be  key  triggers  of  the  current 385 

developments. Overall, the requirements on the data that must be provided to successfully apply for 386 

a marketing authorization have  risen significantly  in  the  last 20 years. There has been a clear shift 387 

towards products with proven quality, safety and efficacy, which has also been evident in some cases 388 

for previously authorized products. Randomized, double‐blind placebo controlled studies according 389 

to current GCP‐regulation are required as the current state‐of‐the‐art approach. Products for which 390 

such proof is not provided will not be approved for marketing. Furthermore, it has become evident in 391 

recent years that the distribution of products as NPP for in vivo diagnosis and AIT for highly prevalent 392 

allergies  is neither necessary nor desirable.   The data to be generated for documentation of clinical 393 

efficacy and safety as well as proof of adequate manufacturing of these products should be provided 394 

and independently assessed.  395 

In  addition,  considering  the  (non‐)availability  of  allergen  products,  it  should  be  distinguished 396 

between a potential lack of newly developed products (e.g. for allergies with low prevalence) and the 397 

withdrawal  of  products  from  the market  due  to  the  decision  of  companies  to  cease marketing. 398 

Consequently, while certain causes resulting  in  these two scenarios are overlapping  (e.g. economic 399 

profit  to  be  expected  with  respect  to  reimbursement),  they  are  differing  in  other  aspects.  For 400 

example, the requirement to provide GCP‐compliant clinical data on efficacy and safety as requested 401 

by Directive 2001/83/EC will not necessarily affect products for which a marketing authorization has 402 

already been issued.  403 

Economic considerations influencing the availability of allergen products 404 

Draft

17  

As several factors are influencing the current and future availability of allergen products, pricing and 405 

reimbursing  are  among  those  most  commonly  discussed.  Just  as  the  regulatory  framework, 406 

reimbursing  for  allergen  products  is  very  heterogeneous  and  even  more  differing  between  the 407 

countries considered. However, it should be noted that regulators involved in scientifically assessing 408 

the medicinal products are neither in a position nor are they commissioned to include considerations 409 

on  reimbursement  in  their  decision  making  on  a  marketing  authorization  application  (31). 410 

Complicating matters, in addition to the differences in reimbursement, the fees that are to be paid to 411 

the respective National Competent Authorities  involved  in a marketing authorization procedure  (as 412 

well  as  post‐marketing  procedures  such  as  variations  to  an  existing marketing  authorization)  in 413 

national procedures, MRP and DCP are defined on a national level, resulting in enormous differences 414 

in  the magnitude  of  fees.  Furthermore,  these  national  fees may  add  up  to  considerable  sums, 415 

thereby enticing companies to market their product  in a selected number of countries,  limiting the 416 

availability of products in countries not considered for marketing authorization. Adding up to the fees 417 

applicable for marketing authorization itself, there are national fees to be paid in each country where 418 

a variation to an existing marketing authorization is applicable as well as fees for pharmacovigilance 419 

activities.  Besides,  in many  cases  fees  do  not  consider  the  economic  attractiveness  of  a  specific 420 

product  and  therefore  do  not  distinguish  between,  for  example,  a  commonly  prescribed  therapy 421 

allergen and a test allergen for diagnosis of an allergy with low prevalence, thereby likely intensifying 422 

the  focus  of  pharmaceutical  companies  on  allergen  products  for  the  most  prevalent  allergies. 423 

However, some countries have  implemented measures to account for the specific characteristics of 424 

allergen  products.  For  example,  in  Switzerland,  the  fees  raised  for  allergen  products  are 425 

differentiated  for  allergens  for  therapeutic  and  diagnostic  purpose  (the  latter  ones  with  a  fee 426 

reduction  of  90%).  Variation  fees  are  also  reduced  by  50%  for  both  therapeutic  and  diagnostic 427 

allergens in comparison to other medicinal products.  428 

Future perspectives 429 

Draft

18  

Considering the current position, companies are tending to focus on a core group of allergens. While 430 

it is reasonable that products for rare allergies that are of insufficient quality or have no or very little 431 

data  on  clinical  efficacy  are  disappearing  from  the market,  this  is  problematic  for  patients who 432 

require  them  and where  there  is  no  adequate  alternative.  This  situation  is  especially  evident  for 433 

allergen  products  for  in  vivo  diagnosis.  However,  to  do  sufficient  justice  to  this  topic  and  its 434 

significance, it requires separate discussion elsewhere. 435 

Furthermore,  the  situation  concerning  the  heterogeneity  of  the  regulatory  status  of  allergen 436 

products worldwide and  in the EU  is deeply rooted  in their regulatory history, as for decades these 437 

products have been managed on a national level only. Resulting diverseness is evident, for example, 438 

in  the  applicability  and  prevalence  of  use  for  NPPs  in  the  EU.  In  contrast,  while  NPPs  are  not 439 

marketed  as  such  in  the  US,  it  has  been  reported  that  products  are  frequently  mixed  at  the 440 

physician’s office. Although respective guidance has been developed for this approach (32, 33), there 441 

is a lack of evidence to support the efficacy of the individual mixtures used. Moreover, the EU is an 442 

evolving structure with the decision of the UK to leave the EU and several countries having joined the 443 

EU  in  the  last  decades.  The  latter  ones  have  had  the  challenge  of  integrating  their  own  national 444 

regulations and medicinal products available on their markets  into the regulatory system of the EU. 445 

In  light of  these differences,  companies  are  faced with  the  challenge  to  keep  their products  (and 446 

manufacturing  processes)  standardized  during  development  as well  as  post‐marketing  in  a  global 447 

distribution setting. 448 

Some of the  issues concerning allergen products and their availability have resulted  in activities by 449 

responsible  European  committees.  For  example,  due  to  problems  resulting  from  the  regulatory 450 

disharmony  observed  in  the  EU,  for  example with  respect  to  pharmacovigilance  obligations,  the 451 

CMDh has started an activity to develop proposals for harmonized regulatory approaches for allergen 452 

products within the EU (34).  453 

While  for  certain  types  of  medicinal  products  in  life‐threatening  diseases,  considerations  for 454 

application of a  life cycle approach are made, this  is typically not the case for allergen products.  In 455 

Draft

19  

such  lifecycle approaches, a product will be granted market access based on a reduced set of data 456 

available and will be assessed for  its benefit‐risk balance on an on‐going basis post‐marketing  (35). 457 

Similar approaches are being applied  in different parts of  the world  (36), although  they are often 458 

criticized,  especially  because  products  within  such  a  lifecycle  approach  are made  available  with 459 

insufficient data to fully determine a benefit‐risk ratio at the time of market access. 460 

Several projects are in place targeted at supporting manufacturers  in developing effective and safe 461 

medicinal products,  for example  the  Innovative Medicines  Initiative  (37). Also, PRIME  (38)(derived 462 

from priority medicines) has been  founded  to  support  in  the development of medicines aiming at 463 

currently unmet needs. With respect  to allergies,  there are several  fields, where medical need can 464 

currently  not  be  adequately  addressed  with  authorized  medicinal  products  (e.g.  in  oral 465 

immunotherapy  of  food  allergies)  and  where  such  programs  may  be  of  benefit  for  future 466 

developments.  467 

 468 

Acknowledgments 469 

We  thank  the  colleagues  at  the  Therapeutic  Goods  Administration  Australia,  Health  Canada, 470 

Swissmedic,  Scientific  Centre  for  Expert  Evaluation  of  Medicinal  Products  Russia,  and  the 471 

Pharmaceuticals and Medical Devices Agency Japan for their support. 472 

 473 

 474 

References475 

1.  The Council of the European Communities. COUNCIL DIRECTIVE of 3 May 1989 amending 476 

Directives 65 /65 / EEC, 75 / 318 / EEC and 75 / 319/ EEC on the approximation of provisions laid 477 

down by law, regulation or administrative action relating to proprietary medicinal products: 478 

Official Journal of the European Communities. 479 

2.  The Council of the European Communities. Council Directive 89/342/EEC of 3 May 1989 480 

extending the scope of Directives 65/65/EEC and 75/319/EEC and laying down additional 481 

provisions for immunological medicinal products consisting of vaccines, toxins or serums and 482 

allergens, 1989: Official Journal of the European Communities. 483 

Draft

20  

3.  The European Parliament and Council. Directive 2001/20/EC on the approximation of the laws, 484 

regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation 485 

of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use, 486 

2001: Official Journal of the European Union. 487 

4.  European Medicines Agency. EU Clinical Trials Register. https://www.clinicaltrialsregister.eu 488 

(Dec 16, 2016). 489 

5.  U.S. National Institutes of Health. ClinicalTrials.gov. https://clinicaltrials.gov/ (Dec 16, 2016). 490 

6.  European Medicines Agency. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). 491 

Guideline on the clinical development of products for specific immunotherapy for the treatment 492 

of allergic diseases, 2008. 493 

7.  The European Parliament and Council. Directive 2001/83/EC. The community code relating to 494 

medicinal products for human use, 2004: Official Journal of the European Union. 495 

8.  European Medicines Agency (EMA). http://www.ema.europa.eu/ema/. 496 

9.  Lorenz AR, Luttkopf D, Seitz R, Vieths S. The regulatory system in europe with special emphasis 497 

on allergen products. International archives of allergy and immunology 2008;147:263‐275. 498 

10.  Kaul S, May S, Luttkopf D, Vieths S. Regulatory environment for allergen‐specific 499 

immunotherapy. Allergy 2011;66:753‐764. 500 

11.  Kaul S, Englert L, May S, Vieths S. Regulatory aspects of specific immunotherapy in Europe. 501 

Current opinion in allergy and clinical immunology 2010;10:594‐602. 502 

12.  European Medicines Agency. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP). 503 

Guideline on the definition of a potential serious risk to public health in the context of Article 504 

29(1) and (2) of Directive 2001/83/EC — March 2006, 2009. 505 

13.  European Medicines Agency (EMA). The European regulatory system for medicines: A consistent 506 

approach to medicines regulation across the European Union, 2016. 507 

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/about_us/general/general_content_000508 

109.jsp&mid=WC0b01ac0580028a47#. 509 

14.  The European Parliament and Council. Directive 2004/726/EC amending Directive 2001/83/EC 510 

on the Community code relating to medicinal products for human and veterinary use and 511 

establishing a European Medicines Agency, 2004: Official Journal of the European Union. 512 

15.  European Medicines Agency. Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) and 513 

Biologics Working Party (BWP). Mandate, Objectives and Rules of Procedure for the 514 

CHMP Biologics Working Party (BWP), 2005. 515 

16.  European Parliament and the Council. Directive 2004/27/EC amending Directive 2001/83/EC on 516 

the Community code relating to medicinal products for human use, 2004: Official Journal of the 517 

European Union. 518 

17.  The European Parliament and Council. Regulation (EU) No 1235/2010 amending, as regards 519 

pharmacovigilance of medicinal products for human use, Regulation (EC) No 726/2004 laying 520 

down Community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for 521 

human and veterinary use and establishing a European Medicines Agency, and Regulation (EC) 522 

No 1394/2007 on advanced therapy medicinal products, 2010: Official Journal of the European 523 

Union. 524 

18.  The European Parliament Council. Regulation (EC) No 1901/2006 on medicinal products for 525 

paediatric use and amending Regulation (EEC) No 1768/92, Directive 2001/20/EC, Directive 526 

2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004, 2006: Official Journal of the European Union. 527 

19.  Der Institutsrat des Schweizerischen Heilmittelinstituts. Verordnung des Schweizerischen 528 

Heilmittelinstituts über die vereinfachte Zulassung von Allergenpräparaten, 2009. 529 

Draft

21  

20.  Swissmedic. AW‐Verwaltungsverordnung Vereinfachte Zulassung von Allergenpräparaten, 2014. 530 

https://www.swissmedic.ch/zulassungen/00153/00189/01878/index.html?lang=en. 531 

21.  Minister of Health. Regulatory Framework for Unauthorized New Allergenic Products of 532 

Biological Origin Used for the Diagnosis or Treatment of Allergic Diseases, 2012. http://www.hc‐533 

sc.gc.ca/dhp‐mps/brgtherap/applic‐demande/guides/allergenic_allergenes_2012‐. 534 

22.  Australian Government ‐ Department of Health Therapeutic Goods Administration. Authorised 535 

prescribers. https://www.tga.gov.au/form/authorised‐prescribers (Dec 14, 2016). 536 

23.  Australian Government ‐ Department of Health Therapeutic Goods Administration. Special 537 

access scheme. https://www.tga.gov.au/form/special‐access‐scheme (Dec 14, 2016). 538 

24.  Verordnung über die Bewilligungen im Arzneimittelbereich. AMBV, 2001. 539 

25.  Swissmedic. AW‐Administrative ordinance Instruction Authorisation of human medicines with 540 

new active pharmaceutical ingredients and major variations, 2014. 541 

https://www.swissmedic.ch/zulassungen/00153/00189/01878/index.html?lang=en (Oct 19, 542 

2016). 543 

26.  Demoly P, Emminger W, Rehm D, Backer V, Tommerup L, Kleine‐Tebbe J. Effective treatment of 544 

house dust mite‐induced allergic rhinitis with 2 doses of the SQ HDM SLIT‐tablet: Results from a 545 

randomized, double‐blind, placebo‐controlled phase III trial. The Journal of allergy and clinical 546 

immunology 2016;137:444‐451.e8. 547 

27.  Pfaar O, van Twuijver E, Boot JD, Opstelten DJE, Klimek L, van Ree R et al. A randomized DBPC 548 

trial to determine the optimal effective and safe dose of a SLIT‐birch pollen extract for the 549 

treatment of allergic rhinitis: results of a phase II study. Allergy 2016;71:99‐107. 550 

28.  Didier A, Worm M, Horak F, Sussman G, Beaumont O de, Le Gall M et al. Sustained 3‐year 551 

efficacy of pre‐ and coseasonal 5‐grass‐pollen sublingual immunotherapy tablets in patients 552 

with grass pollen‐induced rhinoconjunctivitis. The Journal of allergy and clinical immunology 553 

2011;128:559‐566. 554 

29.  Pfaar O, Demoly P, van Gerth Wijk R, Bonini S, Bousquet J, Canonica GW et al. 555 

Recommendations for the standardization of clinical outcomes used in allergen immunotherapy 556 

trials for allergic rhinoconjunctivitis: an EAACI Position Paper. Allergy 2014;69:854‐867. 557 

30.  Pfaar O, Bastl K, Berger U, Buters J, Calderon MA, Clot B et al. Defining pollen exposure times for 558 

clinical trials of allergen immunotherapy for pollen‐induced rhinoconjunctivitis ‐ an EAACI 559 

position paper. Allergy 2016. 560 

31.  Eichler H‐G, Hurts H, Broich K, Rasi G. Drug Regulation and Pricing‐‐Can Regulators Influence 561 

Affordability. The New England journal of medicine 2016;374:1807‐1809. 562 

32.  Cox L, Nelson H, Lockey R, Calabria C, Chacko T, Finegold I et al. Allergen immunotherapy: a 563 

practice parameter third update. The Journal of allergy and clinical immunology 2011;127:S1‐564 

55. 565 

33.  Daigle BJ, Rekkerth DJ. Practical recommendations for mixing allergy immunotherapy extracts. 566 

Allergy & rhinology (Providence, R.I.) 2015;6:1‐7. 567 

34.  Final Minutes for the meeting on 16‐18 November 2015, (Version 4). EMA/CMDh/808330/2015, 568 

2015. 569 

35.  Breckenridge A, Mello M, Psaty BM. New horizons in pharmaceutical regulation. Nature 570 

reviews. Drug discovery 2012;11:501‐502. 571 

36.  Fujiwara Y. Evolution of frameworks for expediting access to new drugs in Japan. Nature 572 

reviews. Drug discovery 2016;15:293‐294. 573 

37.  Goldman M, Seigneuret N, Eichler H‐G. The Innovative Medicines Initiative: an engine for 574 

regulatory science. Nature reviews. Drug discovery 2015;14:1‐2. 575 

Draft

22  

38.  European Medicines Agency. PRIME: priority medicines. 576 

http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/general/general_content_00577 

0660.jsp&mid=WC0b01ac058096f643. 578 

Draft

National Marketing 

Authorisation

Marketing authorisation in one country

DecentralizedProcedure (DCP)

Expand existing national marketing authorisation from one country to

additional EU countries

Mutual Recognition Procedure (MRP)

Marketing authorisation in 

several EU countries at once

CentralizedProcedure (CP)

Marketing authorisation in allEU countries at once

Intention of the procedure:

Applicant submitsmarketing

authorisation application to a country of choice

List of questionsfrom National CompetentAuthority

Country in whichNational Marketing 

Authorisation exists acts asReference 

Member State (RMS)

ConcernedMember States (CMS) commenton assessment

report of the RMS resulting in a listof questions tothe applicant

Response of theapplicant to list of

questions

Agreement byRMS and CMS

Positive Opinion:Approval of theapplication formarketing

authorisation in all countries involved

Negative Opinion:Rejection of theapplication formarketing

authorisation in all countries involved

Disagreement byRMS and CMS

Arbitration byBreak‐out session

Arbitration byCMDh

Arbitration byCHMP

Response of theapplicant to list of

questions

Applicant choosescountry to act as

Reference Member State (RMS) andchooses

ConcernedMembers States 

(CMS)

Rapporteur andCo‐rapporteur aremandated by the

CHMP

Rapporteur andCo‐rapporteur

prepareindependentassessments

EMA Peer Review and resulting listof questions from

CHMP

Response of theapplicant to list of

questions

CHMP preparesopinion, European Commission thendecides on theapplication formarketing

authorisation 

Decision byNational 

CompetentAuthority

Agreement Disagreement

Disagreement

Figure 1: Simplified flowchart of the marketing authorisation procedures in the European Union. For reasons of clarity, some details of the procedures have been omitted in the figure, e.g. timetables for each procedure are differing.

Draft

Table 1: Medicinal products to be authorized by the centralized procedure according to [Ref] 

Human medicines containing a new active substance to treat 

acquired immune deficiency syndrome (AIDS) 

cancer 

diabetes 

neurogenerative diseases 

auto‐immune diseases and other immune dysfunctions 

viral diseases 

 

Medicines derived from biotechnology processes 

 

Advanced‐therapy medicines 

 

Orphan medicines 

 

Optional for other medicines 

containing new active substances 

that are a significant therapeutic, scientific or technical innovation 

whose authorisation would be in the interest of public health at EU level 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Draft

Table 2: Overview on responses of NCAs to selected questions of the questionnaire 

  Requirement for a MA for allergen products 

Stage of the production process to be authorized 

Named Patient Products marketed 

Import of allergen products  

Australia  MA required  Finished Product 

No named patient products but practitioners  may obtain Authorised Prescriber status for allergens under the Authorised Prescriber program   

If a specific allergen product is not approved in Australia, a prescribing physician may request it for use in an individual named patient under the Special Access Scheme.  

Switzerland  MA required  Finished Product 

Formula magistralis Medicinal Products corresponding to NPP 

Patients and health professionals are allowed to import medicinal products authorized in a third country by specific rules. This is only possible, when there is no authorized product available in Switzerland. This is not applicable for NPPs.    

Canada  MA required  Finished Product 

Not allowed  All products sold in Canada must be authorized for sale in Canada by Health Canada. 

Russia  MA required  Finished Product 

It is allowed to produce medicinal products on the basis of a prescription only if authorized substances are used in the production process. Since currently no authorized allergenic substances are available in the Russian market, no NPPs can be produced based on a prescription for an individual patient.   

Only those therapeutic allergens that have been authorized in Russia are allowed to be imported  

Japan  MA required  Finished Product 

Not allowed  Based on the responsibility of the physician,  products may be imported from other countries. Such products are exempt from Relief System for Suffers from Adverse Drug Reactions in Japan. 

 

Draft

Supplementary table 1: Main tasks, composition and legal basis of major committees involved in 

regulatory procedures in the EU – CHMP and CMDh 

Committee  Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP)  

Co‐ordination group for Mutual recognition and Decentralized procedures (CMDh)  

Main Tasks  Preparing EMA's opinions on medicines for human use in the centralized procedure and post‐authorisation procedures (e.g. variations) to an existing marketing authorisation 

Arbitration in Mutual Recognition and Decentralized Procedures in cases of disagreement between Member States 

Execution of referrals initiated in relation to the protection of public health or where Community interests are concerned 

Arbitration in Mutual Recognition and Decentralized Procedures in cases of disagreement between Member States 

Examination of questions related to marketing authorisations in two or more Member States, including new applications, variations, renewals and pharmacovigilance activities 

Provide recommendations on the classification of unforeseen variations 

Support worksharing between Member States 

Composition  One member and an alternate nominated by each of the 28 Member States as well as Iceland and Norway 

Up to five co‐opted members (experts chosen by Members States or EMA) to provide additional expertise in particular scientific fields 

One representative per Member State and Norway, Iceland and Liechtenstein 

Member States may appoint an alternate to the CMDh member 

The European Commission participates on a regular basis as an observer. 

Legal Basis  Regulation (EC) No 726/2004  Directive 2001/83/EC, Directive 2004/27/EC and Directive 2010/84/EU 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Draft

Supplementary table 2: Main tasks, composition and legal basis of major committees involved in 

regulatory procedures in the EU – PRAC and PDCO 

Committee  Pharmacovigilance Risk Assessment Committee (PRAC) 

Paediatric Committee (PDCO)  

Main Tasks  Providing recommendations to the CHMP and the CMDh on any question relating to pharmacovigilance activities in respect of medicinal products for human use and on risk management systems 

Monitoring the effectiveness of those risk management systems 

The detection, assessment, minimisation and communication relating to the risk of adverse reactions 

Assess the content of paediatric investigation plans (PIPs) and adopt opinions on them including the assessment of applications for a full or partial waiver and assessment of applications for deferrals 

Assessing data generated in accordance with agreed PIPs 

Adopting opinions on the quality, safety or efficacy of a medicine for use in the paediatric population, at the request of the CHMP or a medicines regulatory authority in the EU  

Providing advice on questions on paediatric medicines, at the request of the Agency's Executive Director or the European Commission 

Composition  A chair and a vice chair, elected by serving PRAC members; 

One member and an alternate nominated by each of the 28 Member States as well as Iceland and Norway 

Six independent scientific experts nominated by the European Commission 

One member and an alternate representing healthcare professionals 

One member and one alternate representing patients associations 

Five members of the CHMP, with their alternates. These members are appointed by the CHMP itself 

One member and one alternate appointed by each EU Member State that is not represented by the members appointed by the CHMP 

Three members and alternates representing healthcare professionals 

Three members and alternates representing patient associations 

Legal Basis  Directive 2001/83/EC and Regulation (EC) No 726/2004 

Regulation (EC) No 1901/2006 

 

 

 

 

 

 

Draft

1  

Online supplement 1 

Supplementary information on country‐specific regulatory approaches for allergen products in the 2 

EU 3 

Germany 4 

Allergen  products  for  in  vivo  diagnosis  and  therapy  are  subject  to  a marketing  authorization  in 5 

Germany. However, there are exemptions from this demand for NPP. In 2005, due to changes in the 6 

German Medicinal Products Act (Arzneimittelgesetz) which would have resulted in the obligation for 7 

all NPP  to obtain  a marketing  authorization, Germany  introduced  an  exemption  for NPP used  for 8 

therapeutic purposes. As a result of this, therapy allergens manufactured for an individual patient on 9 

the  basis  of  an  individual  prescription  were,  as  was  the  case  before,  not  required  to  obtain  a 10 

marketing authorization. Allergens  for  therapy are  thereby allowed  to be placed on  the market as 11 

NPP on  the basis of  an  individual prescription. This  is  independent of  the  co‐existence of  already 12 

authorized products  from  the  same allergenic  source. While  such NPP are not authorized and are 13 

therefore not assessed for their benefit‐risk balance, manufacturers of NPP do need to follow specific 14 

regulation  in  terms of manufacturing, e.g.  there  is a  requirement  for a manufacturing  license and 15 

production under Good Manufacturing Practice (GMP). Nevertheless, NPP are not further supervised 16 

by  the authorities and  thus  there  is no  list of marketed NPPs and no  information on  their market 17 

share. However, since 2008 a national regulation (Therapy Allergen Ordinance (TAO))  is  in force for 18 

all  therapy  allergens  distributed  as  NPP  that  are  intended  to  treat  the most  prevalent  allergies 19 

(caused  by  grass  pollen  (Poaceae),  tree  pollen  (birch,  alder,  hazel),  house  dust  mites 20 

(Dermatophagoides sp.), bee and wasp venom) (1, 2). For such products, a marketing authorization is 21 

mandatory without  any  exemption.  For  NPPs  already marketed  before  the  regulation  came  into 22 

effect there  is a transition procedure. They are still allowed to be distributed whilst  in a marketing 23 

authorization  application procedure,  in which  the quality,  safety  and efficacy  is  assessed  for each 24 

product. Taking into account the data available for the concerned products when the TAO came into 25 

force,  prolonged  transition  periods  allowing  for  the  conduct  of  clinical  trials  are  in  place,  thus 26 

allowing the compilation of a full dossier according to the current state‐of‐the‐art to evaluate efficacy 27 

Draft

2  

and  safety. The  implementation of  the TAO has  resulted  in  the  removal  from  the market of more 28 

than 6400 NPP, for most of which there were no clinical data available. Furthermore, there were a 29 

considerable  number  of  products  where  the  reasoning  behind  the  composition  was  very 30 

questionable  and was  not  in  line with  the  recommendations  of  the medical  societies  (3),  as,  for 31 

example, seasonal and perennial allergens were combined in a single product.   32 

As allergens for diagnosis are usually produced industrially and supplied in multi‐use vials for several 33 

patients,  allergens  for  diagnosis  require  a marketing  authorization  and  cannot  be  placed  on  the 34 

market  as  NPP.  Requirements  for  content  and  the  evaluation  of  the  marketing  authorization 35 

application  are  very  similar  to  therapeutic  allergen  products.  For  new  products,  full  dossiers 36 

according  to  the  current  state‐of‐the‐art  have  to  be  submitted.  For  established  substances,  a 37 

procedure  according  to  Article  10a  of  the  Directive  EC/2001/83  (well‐established  use)  may  be 38 

applicable (case‐by‐case decision). 39 

Furthermore,  whereas  allergens  for  diagnosis  may  be  manufactured  in  pharmacies  without  a 40 

marketing  authorisation  under  certain  conditions,  this  is  not  allowed  for  allergen  products  for 41 

therapy. 42 

According  to  the  German Medicinal  Products  Act,  allergen  products  (including  test  and  therapy 43 

allergens) under the premises of the TAO or having a marketing authorisation are subject to official 44 

batch release by the Paul‐Ehrlich‐Institute. Therefore, a respective batch may only be placed on the 45 

market  if  it  is shown that the batch has been manufactured and tested according to the prevailing 46 

standard of scientific knowledge. 47 

 48 

Italy 49 

In Italy allergen products have been and are largely marketed under the NPP provision, upon request 50 

by physicians. These are medicinal products  supplied  in  response  to a bona  fide unsolicited order, 51 

formulated  in accordance with  the specifications of an authorized health care professional and  for 52 

Draft

3  

use by his individual patients.  In parallel, as an outcome of classical assessment process with regards 53 

to  MRP  or  DCP  (see  above),  at  least  three  products  have  been  authorized  and  are  marketed. 54 

Manufacturers of allergen preparations  in  Italy are currently  inspected  for GMP compliance by  the 55 

Italian Medicines Agency (AIFA). 56 

Similarly to other European Member States, in Italy the adoption of Directive 89/342/EEC (4) in 1991 57 

into national  law  (Decree 13 December 1991  (5))  implied  that any allergen product had  to comply 58 

with the requirements of the European pharmaceutical legislation. At that time, manufactures were 59 

requested to file a  list of existing products according to a number of “families” or “groups” such as 60 

food, pollens of various origin, mites, molds, insects, epithelia and venoms which were identified on 61 

the basis of a “grouping” (not taxonomic) approach with the addition of a few more categories such 62 

as bacteria extracts and chemical preparations (for patch tests). For each applicant the list had to be 63 

integrated  with  representative  dossiers  for  several  allergens  for  each  of  the  families/groups 64 

mentioned  above.  For  these  existing  products  a  transitional  period  was  allowed,  provided  an 65 

application  had  been  received  by  the  end  of April,  1992. More  recently  the manufacturers were 66 

requested  to  file  a  full  updated  quality  section  of  the  dossier  concerning  the  drug  substance  of 67 

several  allergens.  According  to  a  specific  timeline  defined  by  the  Italian  Medicines  Agency, 68 

manufactures had to submit afterwards a comprehensive set of dossier dealing with quality aspects 69 

but  limited to the Drug Substance part.    In summary, more than 250 dossiers were scrutinized and 70 

the assessment process confirmed a general overall improvement of the information provided at the 71 

end of the questions and answers steps that were part of the assessment process.  Further steps of 72 

the process moving onwards from the evaluation of the drug substance aspects of the dossiers are 73 

currently  in  progress.  For  this,  decisions  on  the  timeline  and  the  procedure  for  handling  the 74 

assessment of the drug product aspects of the dossiers will be taken by the Italian Medicines Agency 75 

after the conclusion of the assessment step involving the respective drug substances. 76 

There is no batch release requirement for allergen products on the Italian market. 77 

 78 

Draft

4  

The Netherlands 79 

Brief history 80 

Before  1993,  allergen  diagnostics  and  therapeutics  in  the  Netherlands  were  not  regulated  as 81 

medicinal  products.  The  adoption  of  Directive  89/342/EEC  (4)  in  1992  implied  that  any  allergen 82 

product  was  now  subject  to  the  requirements  of  European  pharmaceutical  legislation.  From  31 83 

December  1992  this was  also  applied  to  allergen  products  already  existing  on  the market  in  The 84 

Netherlands.  As  a  result,  all  industrially  produced  immunotherapeutic  and  diagnostic  allergen 85 

products needed  to be  registered as medicinal products based on a  full dossier,  including quality, 86 

non‐clinical  and  clinical  information.  For  the  existing  products  a  transitional  period was  allowed, 87 

provided  an  application  had  been  received  by  December  1993.  In  this  period  the  marketing 88 

authorisation holder could provide the complete dossier, develop all required analytical methods and 89 

especially  obtain  the  required  clinical  efficacy  evidence.  The  product  could  be  marketed  until 90 

authorities had irrevocably decided about the MAA (Marketing Authorization Application).  91 

For the majority of the existing products a MAA was received. MAA was generally only sought for the 92 

main  indications  (grass and  tree pollens, house dust mite, bee/wasp venom and  cat epithelia). By 93 

2003,  10  allergen  products  had  been  approved,  several  rejected  and  for  three  products  the 94 

applications were still pending. Of the  latter, one product was eventually approved while the other 95 

two were rejected.  96 

Current regulatory situation 97 

Currently, the following allergen therapeutics (SCIT) are available as registered medicinal products in 98 

the Netherlands: Grass pollen extracts, Tree pollen extracts (Alnus, Betula , Corylus), House dust mite 99 

extract, Cat epithelia, Hymenoptera Venom (Vespula and Apis). All of these were registered following 100 

a national MAA procedure of products that were already on the market before 1993.  In addition two 101 

SLIT  grass  allergen  products  have  been  registered,  as  new  applications  received  after  2003  (via 102 

Draft

5  

Mutual Recognition Procedure).  For many other  indications  (e.g. weed pollen,  fungi or horse/dog 103 

epithelia allergies) allergen therapeutics are available as Named‐Patient Products. 104 

There is no batch release requirement for allergen products on the Dutch market. 105 

 106 

Named‐Patient Products (NPP) 107 

Directive  89/341/EEC  (6)  also  lays  down  exemptions  from  the  general  requirements  of  the  EEC 108 

pharmaceutical legislation. It is under these exemptions (Article 1, par. 4) that the so‐called NPP are 109 

regulated. These are medicinal products supplied: “ …..in response to a bona fide unsolicited order, 110 

formulated  in accordance with  the specifications of an authorized health care professional and  for 111 

use by his individual patients on his direct personal responsibility ('named patient exemption')”. 112 

The current legislation in the Netherlands allows dispensing of non‐licensed medicinal products (so‐113 

called Named  Patient  products)  only  under  strict  regulation  (article  3.17  of  the Dutch  Regulation 114 

medicinal product act.; (7)) meeting several conditions: 115 

1) The doctor has to consider it necessary to treat the patient with that preparation,  116 

2) There is no registered adequate alternative available   117 

3) The doctor should apply in writing to the manufacturer/pharmacist separately for each    118 

patient 119 

4) The manufacturer must provide each application to the Dutch Health Care Inspectorate  120 

5) The Inspectorate determines the amount and period it can be given for  121 

6) The manufacturer/pharmacist has to record the number of patients, amount of medicine 122 

supplied and adverse events. 123 

The  regulation  of  NPP  is  under  the  responsibility  of  the  Dutch  Health  Care  Inspectorate.  The 124 

Inspectorate  has  clear  instructions  concerning  all  conditions  for  use  of  non‐registered  (allergen) 125 

products on her website  (8). These  include  that  for each patient a doctor’s declaration  is  required 126 

Draft

6  

and  that  these  are  only  valid  for  one  year  to  allow  regular  evaluation.  Furthermore,  the 127 

manufacturers, wholesalers  and  pharmacists  that  have  a  permission  for NPP  need  to  provide  an 128 

annual  overview  of  the  number  of  patients  treated  with  these.  If  this  number  is  too  large  a 129 

registration with the MEB or EMA is expected, as the article 3.17 (NPP) regulation is not intended to 130 

evade the obligatory Marketing Authorization.  In 2009 the inspectorate decided that non‐registered 131 

allergen  therapeutics  could  only  be  used  in  exceptional  cases  (9).  From  2014  the  regulation with 132 

respect to the dispensing of non‐registered allergen products is further enforced (10). 133 

It is noted that the Dutch market for allergen extracts decreased about 30% between 2009 and 2013 134 

(from 50 Million Euro to around 32 million Euro with a similar development in prescriptions) (11). At 135 

the same time, the market share of NPP dropped from around 80% to around 52% in 2013. Based on 136 

condition  2  of  article  3.17  the  use  of NPP would  be  limited  to  allergens  for which  no  registered 137 

adequate alternative is available (around 1‐2% of total use of allergen therapeutics). Considering this, 138 

it is expected that the use of NPP will further decrease and be limited to small categories of patients. 139 

Just  as  for  registered  allergen  products,  there  is  no  batch  release  requirement  for  NPP  allergen 140 

products on the Dutch market. 141 

 142 

Spain 143 

In Spain, allergen products for both  in vivo diagnostics and  immunotherapy have been traditionally 144 

placed on the market as NPP. Thus, apart from the few products registered by the Decentralized or 145 

the Mutual Recognition Procedures,  the majority are  in use  today without any previous marketing 146 

authorization and as  such, without any  regulatory assessment of  their quality,  safety and efficacy, 147 

irrespective of whether  they are manufactured by an  industrial process or not. Manufacturers are 148 

required  to hold a manufacturing  license and  to comply with  the GMP guidelines. However, given 149 

that a very important aspect of GMP inspections is to make sure that the products are manufactured 150 

Draft

7  

according to the approved specifications, assurance of full GMP compliance is difficult in the absence 151 

of previous quality assessment.     152 

Consequently, a proposal  to  regulate allergen products already on  the market has been drafted  in 153 

Spain, which  is still pending publication. The proposal has established specific regulatory routes for 154 

the different types of products, summarized as follows:  155 

1) Allergens for  in vivo diagnostic:  in general, most of these products are  industrially‐manufactured 156 

and as such, submission of a full dossier will be expected. After assessment, successful products will 157 

receive a full marketing authorization.  158 

2) For specific immunotherapy products, several scenarios are envisaged:  159 

bona  fide  named‐patient  products  will  not  need  to  present  a  Marketing  Authorization 160 

Application  (MAA),  but  a  communication  to  the  national  Competent  Authority  (AEMPS) 161 

before   manufacturing may be required. For these products,  information on manufacturing 162 

history, number of units, etc. should be kept ready for inspection for a specified time; 163 

specific mixtures  for  individual patients, prepared  from  industrially manufactured bulks.  In 164 

this case, mixtures will only be possible  from previously authorized bulks. Authorization of 165 

bulks will only be possible after assessment of the relevant quality information. It is intended 166 

that  the  authorization  includes  those  mixtures  in  which  the  bulk  can  be  used,  hence 167 

restricting the mixtures to those previously authorized. Final mixtures prepared on a named‐168 

patient basis will be subject to similar requirements than those on the previous point; 169 

industrially‐manufactured  finished  products  will  require  submission  of  a  full  dossier  for 170 

assessment. The amount of clinical data required for authorization will be determined on a 171 

case by case basis. 172 

Finally, a very important aspect of this proposal is that both bulks and allergens for in vivo diagnostics 173 

will benefit from a highly reduced tax. This was prompted by the restricted market for many of the in 174 

Draft

8  

vivo diagnostic products, which would not make feasible their registration at full tax. Implementation 175 

of official batch release is not planned initially, but it cannot be ruled out for the future.  176 

Once the regulation comes into force, no product others than the real NPPs will be expected to be on 177 

the market without previous authorization. 178 

 179 

Additional approaches in the EU 180 

There  are  numerous  additional  approaches  by  the  EU member  states.  For  example,  in  France,  a 181 

national decree  (12) was  implemented  in 2004  that  resulted  in  the  selection of  clinically  relevant 182 

allergen sources based on published evidence  in relation to data available on AIT efficacy for these 183 

allergen  sources.  Only  products  that  contained  allergen  from  these  sources were  allowed  to  be 184 

placed  on  the market  based  on  the  exemptions  allowed  by  Art.  5  of  Directive  2001/83/EC.  The 185 

appropriate pharmaceutical quality must still be secured for these products. 186 

 187 

 188 

References189 

1.  Englert L, May S, Kaul S, Vieths S. The therapy allergens ordinance ("Therapieallergene‐190 

Verordnung"). Background and effects. Bundesgesundheitsblatt, Gesundheitsforschung, 191 

Gesundheitsschutz 2012;55:351‐357. 192 

2.  Bonertz A, Kaul S, Ruoff C, Vieths S. Die Umsetzung der Therapieallergene‐ Verordnung bei der 193 

spezifischen Immuntherapie. Eine Bestandsaufnahme. AL 2014;37:395‐402. 194 

3.  Pfaar O, Bachert C, Bufe A, Buhl R, Ebner C, Eng P et al. Guideline on allergen‐specific 195 

immunotherapy in IgE‐mediated allergic diseases: S2k Guideline of the German Society for 196 

Allergology and Clinical Immunology (DGAKI), the Society for Pediatric Allergy and 197 

Environmental Medicine (GPA), the Medical Association of German Allergologists (AeDA), the 198 

Austrian Society for Allergy and Immunology (OGAI), the Swiss Society for Allergy and 199 

Immunology (SGAI), the German Society of Dermatology (DDG), the German Society of Oto‐ 200 

Rhino‐Laryngology, Head and Neck Surgery (DGHNO‐KHC), the German Society of Pediatrics and 201 

Adolescent Medicine (DGKJ), the Society for Pediatric Pneumology (GPP), the German 202 

Respiratory Society (DGP), the German Association of ENT Surgeons (BV‐HNO), the Professional 203 

Federation of Paediatricians and Youth Doctors (BVKJ), the Federal Association of 204 

Pulmonologists (BDP) and the German Dermatologists Association (BVDD). Allergo journal 205 

international 2014;23:282‐319. 206 

Draft

9  

4.  The Council of the European Communities. Council Directive 89/342/EEC of 3 May 1989 207 

extending the scope of Directives 65/65/EEC and 75/319/EEC and laying down additional 208 

provisions for immunological medicinal products consisting of vaccines, toxins or serums and 209 

allergens, 1989: Official Journal of the European Communities. 210 

5.  D.M. 13 dicembre 1991 ‐ Disposizioni sui radiofarmaci e sugli allergeni. In: Gazz. Uff. , n. 297 211 

1991. 212 

6.  The Council of the European Communities. COUNCIL DIRECTIVE of 3 May 1989 amending 213 

Directives 65 /65 / EEC, 75 / 318 / EEC and 75 / 319/ EEC on the approximation of provisions laid 214 

down by law, regulation or administrative action relating to proprietary medicinal products: 215 

Official Journal of the European Communities. 216 

7.  Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport. Regeling Geneesmiddelenwet. 217 

http://wetten.overheid.nl/BWBR0022160/geldigheidsdatum_03‐09‐2014#Hoofdstuk3 (Dec 14, 218 

2016). 219 

8.  Inspectie voor de Gezondheidszorg. Vragen over afleveren ongeregistreerde geneesmiddelen. 220 

http://www.igz.nl/onderwerpen/geneesmiddelen/productie_en_distributie_geneesmiddelen/a221 

anvragen_toestemming/vragen_over_afleveren_ongeregistreerde_geneesmiddelen.aspx (Dec 222 

14, 2016). 223 

9.  Nederlandse Vereniging voor Kindergeneeskunde. IGZ beperkt gebruik allergeenpreparaten. 224 

http://www.nvk.nl/Nieuws/tabid/606/articleType/ArticleView/articleId/51/IGZ‐beperkt‐225 

gebruik‐allergeenpreparaten.aspx (Dec 14, 2016). 226 

10.  VGZ. Machtigingen Farmaceutische zorg. 227 

https://www.cooperatievgz.nl/zorgaanbieders/zorgsoorten/farmaceutische‐zorg/machtigingen 228 

(Dec 14, 2016). 229 

11.  Zorginstituut Nederland. Genees‐ en hulpmiddelen Informatie Project (GIP‐)databank. 230 

https://www.gipdatabank.nl (Dec 14, 2016). 231 

12.  Décret n8 2004‐188 du 23 février 2004 relatif auch allergènes préparés spécialement pour un 232 

seul individu et modifiant le code de la santé publique. 233  Draft