1-28 subiecte examen practic farmacologie

An universitar 2011-2012

Prof. Dr. Catalina Elena Lupusoru, sef lucr. Dr. Cristina Ghiciuc 1

Interacţiuni de tip farmacocinetic

1. La nivelul absorbţiei

• In cazul administrării orale, în administrare concomitentă, colestiramina scade absorbţia următoarelor grupe de substanţe farmacologic active: digitalice, diuretice tiazidice, antidiabetice orale, anticoagulante orale cumarinice, salicilaţi, Fenilbutazonă. („comprimatul” 18)

• Tetraciclinele formează complexe inactive cu substanţele care conţin ioni metalici bi- sau trivalenţi (Ca2+, Al3 +, Mg2 +, Fe2 +, Fe3 +), complexele inactive astfel formate eliminându-se ca atare pe cale intestinală. (cp 18)

• Blocantele receptorilor histaminergici H2 reduc absorbţia Ketoconazol. (cp 444) • Antiacidele scad absorbţia gastro-intestinală a: Digoxin, tetracicline, chinolone,

Ketoconazol, Itraconazol, compuşi cu fier, Acid urosodeoxicolic. (cp 441) • Eritromicina creşte concentraţia plasmatică a digoxinului, deoarece distruge flora

intestinală care inactivează o parte din digoxinul administrat pe cale orală. (903) • Eritromicina creşte biodisponibilitatea anticoagulantelor orale. (903) • Absorbţia poate fi influenţată de alimente:

o redusă pentru: Ampicilină, Captopril etc. o crescută pentru: Ketoconazol în prezenţa Coca Cola; Griseofulvină în prezenţa

alimentelor grase; o nu este influenţată pentru: Amoxicilină, Doxiciclină. (cp 18)

2. La nivelul transportului plasmatic al medicamentelor

• Fenilbutazona poate deplasa Warfarina de pe proteinele de legare, crescând concentraţia plasmatică a fracţiilor libere de Warfarină, astfel încât se produce creşterea riscului de accidente hemoragice. (cp 424)

• Glucocorticosteroizii scad nivelul plasmatic de salicilaţi prin deplasarea de pe proteinele plasmatice. (cp 490)

• Antiinflamatoarele nesteroidiene, uricozuricele (Probenecid, Sulfinpirazona), Fenitoin, Metotrexat, antidiabeticele orale cresc concentraţiile plasmatice de Acid acetilsalicilic, prin deplasarea de pe proteinele plasmatice. (cp 490)

• Cloralhidrat poate deslocui Warfarina de pe proteinele de transport plasmatice şi, astfel, produce creşterea efectului anticoagulant. (cp 639)

• Fenilbutazona şi sulfonamidele pot dislocui Fenitoinul de pe proteinele de transport plasmatic. (cp 663)

3. La nivelul metabolizării În cazul administrării concomitente a unor substanţe farmacologic active cu capacitate inductoare sau inhibitoare a enzimelor metabolizatoare hepatice există: (cp 28)

• riscul creşterii anormale şi/sau într-un timp scurt a concentraţiei metaboliţilor activi (şi, astfel, potenţial toxic crescut) sau

• riscul scurtării timpului de acţiune, prin metabolizarea de inactivare într-un timp mult mai scurt.

Inductoare ale enzimelor metabolizatoare hepatice: (cp 26, 424, 635) • hipnotice (de exemplu, barbituricele); • anticonvulsivante (de exemplu, Carbamazepină, Fenitoin); • chimioterapice antibacteriene (de exemplu, Rifampicină);



• unii hormoni (de exemplu, steroizii anabolizanţi); • hidrocarburi cancerigene, ca: 3,4-benzpirenul, 3-metilcolantrenul; • altele: Spironolactona, etanolul, nicotina.

Inhibitoare ale enzimelor metabolizatoare hepatice: (cp 27, 424, 444, 635, 903) • Allopurinol (uricostatic); • Cimetidină (blocant al receptorilor histaminergici H2); • Ketoconazol (antifungic); • Fenilbutazonă (antiinflamator nesteroidian); • chimioterapice antibacteriene (Sulfonamide, Metronidazol, Cloramfenicol, Izoniazidă,

Eritromicină, Claritromicină); • antipsihotice inhibitoare selective ale recaptării serotoninei (Sertralina, Fluoxetina); • Disulfiram (inhibitor al alcooldehidrogenazei).

4. La nivelul eliminării

• Probenecid întârzie eliminarea Penicilinei G, a Indometacin, sulfonamide antidiabetice, Metotrexat, derivaţi iodaţi, prin competiţie pentru acelaşi transportor tubular renal de secreţie tubulară. (cp 29, 530)

• Penicilina G competiţionează cu Acidul acetilsalicilic la mecanismul de secreţie tubulară renală şi scade efectul uricozuric al acestuia. (cp 490)

• Blocantele receptorilor histaminergici H2 inhibă clearance-ul renal al medicamentelor bazice secretate de tubii renali (Procainamida). (cp 444)

Prin alcalinizarea urinii:

• Acetazolamida creşte eliminarea de salicilaţi şi creşte eliminarea complexelor formate de agenţii chelatori cu metalele grele. (cp 490)

Prin acidifierea urinii: • Clorura de amoniu scade eliminarea salicilaţilor. (cp 490)

Bibliografie

1. Cristea Aurelia Nicoleta, Tratat de farmacologie, editia I, Editura Medicală, 2007. 2. Fulga I, Farmacologie, Editura Medicală Buciureşti, 2004. 3. Goodman Gilman A. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th edition, McGrawHill, 2005. 4. Katzung B.G. Basic&Clinical Pharmacology. 8th edition, Lange Medical Book, 2001. 5. Lupuşoru Cătălina Elena. Imunofarmacologie, Ed. Alfa, Iaşi, Romania, 2001. 6. Lupuşoru Cătălina Elena, Cristina Mihaela Ghiciuc. Farmacologia în “comprimate” Editura Alfa, 2009. 7. Lupuşoru Cătălina Elena, Cristina Mihaela Ghiciuc, Liliana Tarţău. (editors) New pathophysiological challenges and pharmacological

approaches. Ed. Junimea, 2009. 8. Lupuşoru Cătălina Elena, Liliana Tarţău. (editors) Adverse effects of pharmcologic active substances: from bench to bedside. Ed. Junimea,

2009. 9. Lupuşoru Cătălina Elena. Farmacologie vol I, II, III– Editura Moldova Iaşi. 1994. 10. Mircioiu Constantin, Miron Dalia, Radulescu Flavian, Ghiciuc Cristina, Mircioiu Ion – Elemente de biofarmacie şi farmacocinetică, Ed.

Universitară Carol Davila, 2008 11. Rang and Dale, Parmacology, 5th edition, 2003. 12. Roach Sally. Pharmacology for health professionals, Lippincott Williams and Wilkins, 2005. 13. Stroescu V. Bazele farmacologice ale practicii medicale vol I. Editura medicală 1988. 14. Tica A. Voicu V.A Farmacologie. Editura Medicală Universitară. 2004. 15. Voicu V, Macovei M, Miclea L. Ghid de toxicologie clinică, Ed. Medicală AMALTEEA, 1999. 16. Voicu V., Mircioiu C. Mecanisme farmacologice la interfeţe membranare – interacţiuni finite medicamente – interfeţe biologice, Ed.

Academiei Române, 1994. 17. Voicu V.A. Toxicologie clinică, Ed. Albatros, Bucureşti, 1999.



Interacţiuni de tip farmacodinamic Administrarea concomitentă a două sau mai multe substanţe cu efecte sinergice este realizată în scopul sumării sau potenţării efectului farmacodinamic principal, pentru care substanţele sunt indicate. În situaţiile când nu se realizează ajustarea corespunzătoare a dozelor şi / sau a duratei de administrare, pot fi accentuate efectele adverse ale substanţelor respective, obţinându-se chiar efecte toxice. (cp 64)

• Atropina şi butilscopolamina; atropina şi scopolamina realizează un sinergism de sumare (de exemplu, pentru efectul antispastic).

• Scopolamina şi Papaverina realizează un sinergism de potenţare (de exemplu, pentru efectul antispastic).

• Sulfametoxazol şi Trimetoprim realizează un sinergism de potenţare. • Alcoolul etilic agravează sângerarea gastro-intestinală produsă de salicilaţi. (cp 490) • Acidul acetilsalicilic, în doze antiagregante, asociat cu nitriţi/nitraţi creşte riscul de

hemoragii (asocierea este realizată sub supravegherea cardiologului). • Beta-blocantele asociate cu diureticele tiazidice determină accentuarea unei dislipidemii.

(cp 387) • Clorpropamida asociată cu diuretice tiazidice determină hiponatremie accentuată. (cp

387) • Aminoglicozidele asociate cu diuretice de ansă determină risc de ototoxicitate. (cp 387) • Fluorochinolonele asociate cu diuretice de ansă determină risc de condroxicitate. (cp

387) • Inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei / antagoniştii receptorilor vasculari AT1-

R pentru angiotensina II asociaţi cu diureticele economisitoare de K+ determină hiperkaliemie accentuată. (cp 387)

• Diureticele tiazidice / de ansă asociate cu digitalice produc hipopotasiemii severe care cresc toxicitatea digitalicelor, de aceea se contraindică această asociere. (cp 326)

Administrarea concomitentă a două sau mai multe substanţe poate avea efecte antagonice. • Acidul folic nu se asociază cu medicamente care inhibă sinteza de acid folic

(sulfonamide, Trimetoprim, Metotrexat, Fenitoin, Izoniazidă, contraceptive orale). (cp 400)

• Sulfonamidele nu se asociază cu anticoagulante orale, antidiabetice orale, Metotrexat, Fenitoin. (cp 932)

• Indometacin determină reducerea eficienţei diureticelor de ansă. (cp 387) • În supradozarea de anticoagulante orale se foloseşte drept antidot Vitamina K. (cp 424) • În supradozarea de heparină se foloseşte drept antidot Protamina sulfat. (cp 419) • În supradozarea de pahicurare, pentru decurarizare se folosesc drept antidot

parasimpaticomimetice indirecte (Neostigmina, Piridostigmina). (cp 89-90) • În intoxicaţia acută cu Atropină se pot folosi drept antidot parasimpaticomimetice directe

(Pilocarpina) sau indirecte (Neostigmina). (cp 85, 89) • În intoxicaţia acută cu organofosforate sau cu muscarină se foloseşte drept antidot

Atropina. (cp 100) • Acetilcolina şi Atropina, acetilcolina şi Scopolamina, acetilcolina şi Pirenzepina etc sunt

în relaţie de antagonism competitiv pe receptorii muscarinici M. (cp 65) • Morfina şi Naloxon, Morfina şi Naltrexon, Morfină şi Nalmefene etc sunt în relaţie de

antagonism competitiv pe receptorii opiacei.



• Gallamina este în relaţie de antagonism alosteric cu acetilcolina pe receptorii muscarinici M2 cardiaci. (cp 65)

• Noradrenalina/adrenalina şi histamina sunt în relaţie de antagonism fiziologic la nivel vascular. (cp 65)

• Cărbunele activat este în relaţie de antagonism fizic cu molecule din anumite toxice, deoarece le adsoarbe pe suprafaţa sa. (cp 65)

• Antiacidele sunt în relaţie de antagonism chimic cu HCl gastric. (cp 65)

Bibliografie 18. Cristea Aurelia Nicoleta, Tratat de farmacologie, editia I, Editura Medicală, 2007. 19. Fulga I, Farmacologie, Editura Medicală Buciureşti, 2004. 20. Goodman Gilman A. The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th edition, McGrawHill, 2005. 21. Katzung B.G. Basic&Clinical Pharmacology. 8th edition, Lange Medical Book, 2001. 22. Lupuşoru Cătălina Elena. Imunofarmacologie, Ed. Alfa, Iaşi, Romania, 2001. 23. Lupuşoru Cătălina Elena, Cristina Mihaela Ghiciuc. Farmacologia în “comprimate” Editura Alfa, 2009. 24. Lupuşoru Cătălina Elena, Cristina Mihaela Ghiciuc, Liliana Tarţău. (editors) New pathophysiological challenges and pharmacological

approaches. Ed. Junimea, 2009. 25. Lupuşoru Cătălina Elena, Liliana Tarţău. (editors) Adverse effects of pharmcologic active substances: from bench to bedside. Ed. Junimea,

2009. 26. Lupuşoru Cătălina Elena. Farmacologie vol I, II, III– Editura Moldova Iaşi. 1994. 27. Mircioiu Constantin, Miron Dalia, Radulescu Flavian, Ghiciuc Cristina, Mircioiu Ion – Elemente de biofarmacie şi farmacocinetică, Ed.

Universitară Carol Davila, 2008 28. Rang and Dale, Parmacology, 5th edition, 2003. 29. Roach Sally. Pharmacology for health professionals, Lippincott Williams and Wilkins, 2005. 30. Stroescu V. Bazele farmacologice ale practicii medicale vol I. Editura medicală 1988. 31. Tica A. Voicu V.A Farmacologie. Editura Medicală Universitară. 2004. 32. Voicu V, Macovei M, Miclea L. Ghid de toxicologie clinică, Ed. Medicală AMALTEEA, 1999. 33. Voicu V., Mircioiu C. Mecanisme farmacologice la interfeţe membranare – interacţiuni finite medicamente – interfeţe biologice, Ed.

Academiei Române, 1994. 34. Voicu V.A. Toxicologie clinică, Ed. Albatros, Bucureşti, 1999.


Prof. Dr. Cătălina Elena Lupuşoru, Asist. univ. Dr. Liliana Tarţău 1

Efecte adverse și toxice ale medicamentelor

Administrarea unui medicament în doze eficiente terapeutic determină, pe lângă efectul primar, pentru care a fost administrat medicamentul respectiv, o serie de efecte, la nivelul organului ţintă sau la nivelul altor organe / sisteme, denumite efecte secundare. Unele dintre aceste efecte secundare sunt benefice pentru pacient, potenţând chiar efectul primar. Alte efecte secundare sunt nedorite și prezintă un risc de intensitate mai mare sau mai mică pentru pacient, fiind denumite efecte adverse. Efectele adverse trebuie diferenţiate de efectele toxice ale unui medicament. Efectele toxice se produc numai prin supradozarea medicamentului. După mecanismul de producere, reacţiile adverse la medicamente pot fi clasificate astfel:

1. Efectele toxice cu simptome similare celor din supradozare 2. Idiosincraziile 3. Reacţiile imunologice la medicamente 4. Efecte adverse produse din cauza imaturităţii enzimatice a unor funcţii şi a unor structuri

anatomice ale noului născut 5. Mutageneza 6. Carcinogeneza 7. Teratogeneza 8. Efectele secundare în timpul tratamentului infecţiilor 9. Obişnuinţa, dependenţa, adicţia la medicamente 10.Toleranţa locală a medicamentelor.

1. Efectele toxice cu simptome similare celor din supradozare Sunt efecte adverse caracterizate prin posibilitatea de a se produce la orice om, dacă doza

este suficient de mare. Chimioterapicele antibacteriene aminoglicozidice pot produce surditate la toţi oamenii

dar, pentru aceeaşi doză, surditatea se produce sau nu, în funcţie de sensibilitatea individuală (expresie a variaţiei biologice), care nu poate fi măsurată anterior tratamentului.

Toleranţa este individuală faţă de efectele toxice în general, aceeaşi persoană putând prezenta sensibilitate excesivă faţă de unele medicamente şi sensibilitate redusă faţă de altele. Parţial, aceasta s-ar datora deosebirilor individuale în desfăşurarea etapelor farmacocinetice.

2. Idiosincraziile Aceste reacţîî se produc la doze eficiente terapeutic dintr-un medicament, la pacienţii

care prezintă anomalii genetice ale unor enzime ce intervin în metabolizarea medicamentului respectiv.

Idiosincrazia constă, deci, în declanşarea unor reacţii particulare ale organismului la un anumit medicament sau grupă de medicamente şi se manifestă prin exagerarea sau diminuarea unor efecte cunoscute sau prin apariţia unor efecte noi, deosebite:

a) Efecte anormal de lungi ale medicamentului Succinilcholina este un curarizant, cu efect de foarte scurtă durată, inactivat rapid, prin

hidroliză, sub acţiunea enzimei Acilcholin-acilhidrolaza (pseudocholinesteraza) din plasmă şi din ficat. Un număr foarte mic de bolnavi nu-şi revin din curarizare decât după câteva ore. La aceştia, enzima este atipică şi are o afinitate de peste 100 ori mai mică pentru Succinilcholină decât enzima normală. Transmiterea anomaliei este de tip autosomal autonom.

b) Creşterea sensibilităţii la agenţii farmacologici Unele hemoglobine diferă de cele normale prin substituirea unui aminoacid cu altul sau

prin faptul că au 4 lanţuri β, în loc de două α şi două β. Aceste anomalii au determinare genetică.



Eritrocitele respective au viaţa mai scurtă şi se lizează foarte uşor în contact cu medicamentele methemoglobinizante.

Doze terapeutice de sulfonamide, de exemplu, pot provoca, la aceşti pacienţi, anemie hemolitică.

c) Scăderea sensibilităţii al agenţii farmacologici Rezistenţa la anticoagulantele cumarinice este o anomalie foarte rară, cei afectaţi având

nevoie de doze de 20 de ori mai mari decât persoanele normale. Transmiterea este autosomală şi dominantă. Vitamina K acţionează prin intermediul unui receptor care produce derepresarea sintezei

de factori de coagulare, iar anticoagulantele cumarinice deplasează vitamina K de pe acest receptor. Anomalia genetică constă în modificarea receptorului, a cărui afinitate pentru cumarinice scade, în timp ce rămâne nemodificată afinitatea pentru vitamina K.

d) Apariţia unor efecte calitativ noi Există o anomalie a eritrocitelor transmisă prin cromosomul sexual X, constând într-un

deficit de glucoză-6-fosfat-dehidrogenază (G6PD). La persoanele cu această anomalie, există o fragilitate anormală a eritrocitului, care se lizează, în contact cu medicamente ce nu provoacă hemoliză la omul normal: Acidul acetilsalicilic, Cloramfenicol. Un alt exemplu îl reprezintă anomaliile genetice în sinteza hemului. În acest caz, sunt provocate porfirinemii acute, uneori mortale, de către medicamente care nu determină aceste simptome la omul normal: barbiturice, cloroquin, sulfonamide, aminofenazonă, etc.

e) Distribuţia anormală a agenţilor farmacologici Un exemplu îl constituie anomaliile în capacitatea proteinelor plasmatice de a transporta

hormonii tiroidieni: alfa-globulina, ce leagă tiroxina (TBC), poate fi crescută sau scăzută. Anomalia se transmite autosomal dominant. În boala Wilson, ceruloplasmina (proteină plasmatică ce conţine cupru) este scăzută sau

absentă, acest aspect conducând la acumularea de cupru în ţesuturi. Boala se transmite autosomal recesiv.

3. Reacţiile imunologice la medicamente În cazul acestor reacţii nu există relaţia doză-răspuns. Medicamentele pot ″activa″

sistemul imun (SI) pe căi nedorite, reacţiile determinate reprezentând un tip aparte de reacţii adverse la medicamente.

Reacţiile adverse la medicamente, mediate prin procese imune, pot avea mecanisme diferite:

3.1. Reacţiile imunologice ″acute″, imediate (alergiile), mediate de IgE, includ:

anafilaxia, urticaria şi angioedemul. IgE se fixează pe mastocitele tisulare şi bazofilele circulante.

Substanţele care pot determina acest tip de reacţie sunt reprezentate de: -Chimioterapice antibacteriene: penicilinele, aminoglicozidele, macrolidele,

lincosamidele, Novobiocina -Hormoni: Insulina, Hormonul de creştere -Barbiturice -Compuşi cu arsen -Compuşi cu mercur -Neuroleptice: Clorpromazina. -Hidantoine -Compuşi cu iod -Compuşi cu brom -Antitiroidiene de sinteză: Metiltiouracil, Carbimazol -Sulfonamide



3.2. Reacţii imunologice complement-dependente, care implică participarea unor anticorpi de tipul IgG sau IgM. Anticorpii se fixează pe celulele circulante ale sângelui, determinând liza complement-dependentă. Aceste medicamente pot induce sindroame autoimune:

- lupus eritematos sistemic (Hidralazina, Procainamida, Clorpromazina, betablocantele, Fenitoinul, HIN, D-penicilamina);

- anemie hemolitică autoimună (Metildopa, L-Dopa, Acidul mefenamic); - miastenie (Trimetadiona, D-penicilamina); - purpură trombocitopenică (Chinidina). Reacţia imunologică la Insulină poate fi mediată şi de Ac tip IgG. 3.3. Reacţii la medicamente, exemplificate prin boala serului, care implică complexe

imune conţinând IgG sau IgM şi vasculite multisistemice complement-dependente. Manifestările clinice ale bolii serului cuprind: erupţii cutanate urticariene, artralgii sau

artrite, limfadenopatii şi febră. Reacţiile sistemice apar după 6-12 zile, de obicei după ce medicamentul implicat a fost eliminat.

De asemenea, medicamentele pot induce vasculite imune, cum ar fi, eritemul multiform. Sindromul Stevens Johnson este cea mai severă formă de manifestare a reacţiilor

imunologice de tip III şi include: eritem multiform, artrite, nefrite, leziuni ale SNC şi miocardite. Acest sindrom este determinat cel mai frecvent de sulfonamidele chimioterapice, diureticele de ansă (Furosemid), diureticele tiazidice (Hidroclorotiazidă), iar dintre inhibitorii de enzime de conversie a Angiotensinei II, Captopril.

Substanţele care pot determina reacţii imunologice de tip III sunt: sulfonamidele, penicilinele, thiouracilul, anticonvulsivantele, iodurile, Captopril.

3.4. Reacţiile imunologice mediate celular apar în timpul administrării locale a

medicamentelor (de exemplu, dermatitele de contact). Multe medicamente pot determina reacţii pseudoalergice. Astfel, ele pot induce eliberarea de mediatori ai anafilaxiei din mastocite sau bazofilele circulante, prin mecanisme neimunologice. Deşi nu este implicată producţia de IgE, simptomele anafilaxiei şi reacţiile anafilactoide sunt identice. Substanţele active care pot determina reacţii pseudoalergice sunt reprezentate de: substanţele de contrast iodate, în special formele ionice, acidul acetilsalicilic şi alte antiinflamatoare nesteroidiene, curara şi derivaţii săi, analgezicele opioide, unele anestezice locale. Cauzele datorită cărora aceste reacţii pseudoalergice (urticarie neimunologică şi reacţii anafilactoide) se manifestă numai la o parte a populaţiei, sunt necunoscute. Au fost elaborate strategii pentru siguranţa administrării medicamentelor care determină reacţii pseudoalergice. Astfel, este foarte important, de exemplu, pretratamentul cu antihistaminice anti-H1 şi anti-H2 şi cu GCS, la pacienţii care reacţionează la substanţele de contrast iodate. De asemenea, se evită administrarea de acid acetilsalicilic sau de alte antiinflamatoare nesteroidiene, la pacienţii susceptibili. Unii autori recomandă chiar desensibilizarea orală la acid acetilsalicilic.

4. Efecte adverse produse din cauza imaturităţii enzimatice a unor funcţii şi a unor structuri anatomice ale noului născut

La nou-născut există o serie de particularităţi importante, cum ar fi: -carenţe enzimatice din cauza imaturităţii sistemelor biochimice; -filtrarea glomerulară funcţionează la naştere cu un randament de numai 30-50%; -deficit al mielinizării în substanţa albă cerebrală, etc. Astfel, de exemplu, la nou-născut, activitatea glucuron-transferazei hepatice este încă foarte redusă, glucuron-conjugarea bilirubinei şi a medicamentelor se face numai în mică



măsură. Numai puţină bilirubină se elimină prin căile biliare, bilirubina liberă este crescută în plasmă şi provoacă icterul fiziologic al nou-născuţilor. O parte din bilirubina circulantă este legată de proteinele plasmatice, iar medicamentele cu afinitate pentru acelaşi situs (de exemplu, sulfonamidele), o deplasează, crescând şi mai mult concentraţia plasmatică a pigmentului nelegat, care pătrunde în creier, în special în nucleii bazali (icter nuclear). Pătrunderea este facilitată de mielinizarea incompletă. Bilirubina este un puternic toxic pentru SNC, icterul nuclear se poate solda cu moartea sugarului sau cu leziuni cerebrale irecuperabile.

5. Mutageneza Mutaţiile sunt modificări ale materialului genetic din celula animală, a căror urmare este modificarea constituţiei ereditare. Dacă modificarea genotipului este compatibilă cu supravieţuirea, ea se va transmite ereditar. Mutaţiile pot fi produse:

a) spontan, prin mecanisme necunoscute; b) cu radiaţii ionizante; c) cu agenţi chimici (mutageni).

Mutaţiile sunt greu de observat la om, fiindcă nu îl afectează pe purtător şi se manifestă numai dacă acesta are descendenţi. Dacă mutaţiile au caracter recesiv, ele se pot manifesta abia peste multe generaţii, când întâmplarea face să se întâlnească doi gameţi heterozigoţi în raport cu aceeaşi alelă recesivă.

Se apreciază că aproximativ 33% din populaţie prezintă o mutaţie nouă, ce nu poate fi găsită la nici unul dintre părinţi.

O parte dintre mutaţii sunt reparate şi lanţurile ADN sunt aduse la forma iniţială, de către mecanisme reparatoare celulare.

Mutagenii sunt agenţi care cauzează mutaţii. Mutagenii induc alterări ale ADN-ului, ceea ce are ca rezultat fie distrugerea celulelor sau, în condiţiile unei reparări defectuoase, se formează secvenţe anormale, ce vor fi transmise în celulele fiice. Aceste procese vor induce, în consecinţă, defecte la naştere, prin afectarea dezvoltării organelor, care vor iniţia dezorganizarea creşterii şi diferenţierii. Între substanţele mutagene se pot enumera:

-alchilanţii şi antimetaboliţii folosiţi în terapia cancerului; -nitriţii anorganici utilizaţi pentru conservarea cărnii; mutagenicitatea nitriţilor organici folosiţi în terapia anginei pectorale este discutabilă (nu a fost demonstrată); -alcoolul etilic şi nicotina (acţiune mutagenă demonstrată experimental).

6. Carcinogeneza Cancerogeneza este un proces multistadial şi de lungă durată, constând în transformarea

unei celule normale în celulă malignă. Are două etape distincte: iniţierea şi promovarea. Astfel, în cancerul indus chimic se deosebesc două faze:

6.1. Etapa de iniţiere a carcinogenezei reprezintă o modificare celulară ireversibilă,

necesară, dar nu suficientă pentru a produce cancerul (unele substanţe, cum ar fi, uretanul, produc numai iniţierea).

În această primă etapă se produce o alterare a genomului celular sub acţiunea unor factori genotoxici — factori cancerigeni. Mutaţia somatică indusă de aceşti factori poate fi reproductibilă şi susceptibilă să modifice comportamentul proliferativ al celulelor respective sau poate să fie letală pentru celula somatică. Acţiunea factorilor cancerigeni este de lungă durată şi, în final, poate să apară celula „iniţiată" malign.



6.2. Etapa de promovare a carcinogenezei este faza în care substanţele promotoare singure nu produc cancer, dar îl produc acolo unde iniţierea a fost efectuată în prealabil (de exemplu, uleiul de croton).

Iniţierea unei celule somatice în procesul de cancerogeneză şi transformarea ei în celulă malignă în urma acţiunii factorilor care alterează informaţia genetică este urmată de proliferare malignă în prezenţa unor factori favorizanţi ai cancerizării. Acţiunea factorilor favorizanţi ai cancerogenezei defineşte a doua etapă a cancerizării — promovarea.

Există hidrocarburi cancerigene ce produc atât iniţierea, cât şi promovarea. Factorii cancerigeni sunt reprezentaţi de: - radiaţiile ionizante; - unele virusuri; - agenţii chimici:

• hidrocarburile policiclice (de exemplu, 3,4-benzpirenul); • aminele aromatice (de exemplu, orto-aminonaftol, 2-naftil-hidroxilamina ce

rezultă din metabolizarea 2-naftilaminei folosită în industria coloranţilor); • coloranţii azoici (de exemplu, dimetilaminoazobenzenul); • nitrosaminele; • uretanul; • substanţele alchilante şi arilante, etc.

Cancerul (neoplazia) este o proliferare celulară neîngrădită şi metastazantă, a unor celule somatice ce au suferit transformări caracteristice numite de tip malign, proliferare ce nu mai poate fi controlată de mecanismele ce limitează creşterea şi diviziunea în ţesuturile diferenţiate. Cancerizarea poate fi urmarea unei mutaţii somatice, deoarece agenţii mutageni au şi acţiune cancerigenă şi, de asemenea, multe substanţe cancerigene au şi acţiune mutagenă. Cancerigenele pot avea şi acţiune teratogenă. În legătură cu mecanismul de acţiune al substanţelor cancerigene, există mai multe ipoteze:

-legarea covalentă la ADN; -alchilarea sau arilarea constituienţilor celulari; -deleţii cromosomiale – în momentul cancerizării, celula încetează să mai fabrice unele

dintre proteinele pe care le producea normal; de aici, apare ipoteza că unele cancerigene ar acţiona prin împiedicarea funcţiei sau producerii moleculelor cu rol de represori şi derepresori ai transcripţiei codului genetic.

Locul de acţiune al substanţelor cancerigene este diferit: -cancerigene ce acţionează la locul de aplicare al substanţelor, cum ar fi, la nivelul pielii

(de exemplu: producerea de epitelioame, la aplicare pe piele şi de sarcoame – la injectarea s.c.);

-cancerigene ce acţionează la nivelul anumitor organe sau sisteme, indiferent de calea de administrare (de exemplu, 3-metil-colantrenul, amestecat în dieta şobolanilor, produce cancer mamar).

Tumorile pot fi produse de cancerigenul administrat sau de metaboliţii lui . Diferenţele de specie şi rasă în susceptibilitatea la unele cancerigene sunt datorate capacităţii diferite de metabolizare, inactivare şi eliminare a xenobioticelor. Un alt factor ce influenţează carcinogeneza îl reprezintă constituţia genetică: unele forme de cancer apar mai frecvent în anumite familii; la gemenii monozigoţi se întâlnesc mai frecvent tumori maligne de acelaşi tip, decât la ceilalţi fraţi. Hormonii necesari troficităţii unui organ pot stimula şi creşterea tumorilor organului respectiv (de exemplu, Testosteronul stimulează cancerul de prostată); o stimulare hormonală prelungită poate duce la cancerizarea organului ţintă (exemplu: stimularea prelungită a tiroidei, prin hormonul tireotrop).



7. Teratogeneza Teratogeneza reprezintă procesul care conduce la malformaţiile fătului, proces cauzat de

teratogeni. Mecanismele teratogenezei pot fi încadrate în două mari categorii, bazate pe etiologia malformaţiilor congenitale determinate:

a) erori in programarea genetică cauzate de devierea genotipului embrionar sau probabilitatea scăzută pentru eroare vizând un genotip normal;

b) agenţi sau factori ce interacţionează cu embrionul în timpul dezvoltării acestuia. Un teratogen este un agent care poate determina perturbarea dezvoltării embrionului sau

fătului. Teratogenii pot conduce la întreruperea sarcinii sau pot cauza malformaţii congenitale. În majoritatea cazurilor, anomaliile congenitale produse nu se transmit ereditar, celulele

germinale fiind numai rareori lezate. Deoarece dezvoltarea embrionară se face pe baza unui program complicat, în care fiecare etapă presupune realizarea integrală a etapei precedente, iar dezvoltarea în paralel a multiple ţesuturi şi organe presupune respectarea corelaţiilor înscrise în programul genetic, simple întârzieri, chiar de scurtă durată, determinate în dezvoltarea unei structuri anatomice de către un teratogen chimic, produc o defazare ce nu mai poate fi recuperată şi copilul se naşte cu anomalie congenitală.

Malformaţiile congenitale se definesc ca defecte morfologice prezente la naştere. Ele pot fi vizibile la exterior, pot fi la nivelul unor organe interne sau pot fi

microscopice. Factorii care le pot determina (care cuprind şi unele medicamente) se numesc factori dismorfogeni. Denumirea de agent teratogen se foloseşte numai pentru acei agenţi chimici care produc defecte anatomice majore, cum ar fi: deschizături palatale, focomielie, anencefalie, etc. Factorii care produc defecte minore structurale sau funcţionale sunt denumiţi agenţi dismorfogeni.

Agenţii dismorfogeni/ teratogeni chimici sunt reprezentaţi de: • citostatice; • hormonii sexuali (androgeni, estrogeni, progesteron); • Talidomida; Debendox; barbituricele; • Fenitoin; • Vitamina D (în exces); • Alcoolul (alcoolismul cronic).

La aceste medicamente, unii autori adaugă: Acidul acetilsalicilic, preparatele de fier, anestezicele generale inhalatorii, glucocorticosteroizii, mineralocorticosteroizii, tetraciclinele, derivaţii de sulfoniluree, sulfonamidele +/- trimetoprim, agenţii antitiroidieni. Consumul substanţelor contraceptive în timpul primelor săptămâni de sarcină poate avea un efect teratogen. Agenţii teratogeni includ şi agenţi infectioşi (virusul rubeolei, cytomegalovirus, virusul varicelei, al herpesului, oxoplasma, sifilis), agenţi fizici (agenţi ionizanţi, hipertermia), factori ce privesc starea de sănătate a mamei (diabetul), agenţi chimici, alţii decât medicamentele (compuşi organici ai mercurului, erbicide, solvenţi industriali).

O concentraţie normală a vitaminei A este absolut necesară pentru dezvoltarea embrionară, însă un surplus poate avea un efect negativ asupra sistemului nervos central. Este indicat ca, în timpul sarcinii, să se limiteze aportul de vitamina A la aproximativ 700 micrograme/zi pentru evitarea efectului teratogen (în special, la nivelul rinichiului).

8. Efectele secundare în timpul tratamentului infecţiilor Din microorganismele omorâte prin administrarea de chimioterapice antiinfecţioase se

eliberează toxine ce produc efecte septice, care se încadrează în reacţia Herxheimer. De aceea, atunci când este de aşteptat o reacţie Herxheimer intensă, terapia trebuie începută cu doze mici (de exemplu, doze mici de Cloramfenicol în febra tifoidă, doze mici de Penicilina G în sifilis, doze mici de tuberculostatice în TBC).

Medicaţia infecţiilor, în special cea cu spectru larg (de exemplu, Tetraciclinele), provoacă deseori o modificare a florei microbiene din tubul digestiv, arborele respirator, vagin,



tegumente, etc. Consecinţa o constituie frecventa apariţie a micozelor şi a suprainfecţiilor, între care cele cu stafilococi rezistenţi la chimioterapicele antibacteriene.

9. Obişnuinţa, dependenţa, adicţia la medicamente Obişnuinţa la un medicament este o scădere a reactivităţii după administrarea repetată a

medicamentului respectiv, pentru menţinerea constantă a efectului fiind necesară creşterea progresivă a dozei.

Cauzele obişnuinţei pot fi: • modificare în farmacocinetica medicamentului (de exemplu, o metabolizare mai rapidă,

prin inducţie enzimatică); • scăderea numărului de receptori sau trecerea lor dintr-o formă în activă într-una inactivă

(de exemplu, scăderea numărului de receptori la Insulină în hiperinsulinemie); • reacţii homeostatice ce antagonizează efectul unui medicament (de exemplu, reglarea

secreţiei de hormon tiroidian prin nivelul concentraţiilor plasmatice ale acestuia); • mecanisme necunoscute.

Obişnuinţa se poate produce inegal pentru diferitele efecte ale unei substanţe. De exemplu, la opiacee, obişnuinţa se produce pentru majoritatea efectelor, dar nu pentru efectul intestinal, constipaţia necedând, indiferent de durata administrării.

Tahifilaxia este o obişnuinţă ce se instalează rapid. Nu poate fi înlăturată prin creşterea dozei.

Mecanismele implicate pot fi: a) depleţia depozitelor de mediatori într-un ritm mai rapid decât cel de refacere (de

exemplu, tahifilaxia la Efedrină); b) depolarizarea: dozele crescătoare progresive de acetilcolină determină stimulare tot

mai puternică a structurilor sensibile, dar peste o anumită doză, acţiunea dispare şi stimularea nu se mai produce, oricât s-ar mări doza (motivul este menţinerea membranelor celulelor reactive în stare de depolarizare continuă).

Dependenţa. O serie de substanţe, inhibitoare sau excitatoare ale SNC, pot îndepărta stări psihice neplăcute, pot provoca o senzaţie de bună stare psihică şi fizică sau creşterea acestei senzaţii, dacă ea există în prealabil, până la atingerea stării de euforie. Fenomenul se poate produce atât la oameni bolnavi, cât şi la oameni sănătoşi.

Euforia este o stare subiectivă plăcută, în care individul se simte satisfăcut sub aspect fizic şi psihic, de propria sa persoană şi netulburat sau deplin satisfăcut de tot ceea ce îl înconjoară.

Substanţele euforizante administrate repetat, pot produce, la anumite persoane, în funcţie de particularităţile psihice, starea generală a sănătăţii şi de factorii de mediu, stări de farmacodependenţă. În instalarea unei stări de farmacodependenţă, se deosebesc două etape: instalarea dependenţei psihice, urmată de instalarea dependenţei fizice.

Dependenţa psihică se caracterizează prin: a) senzaţia unei cerinţe (care este foarte puternică, dar nu are caracter irezistibil) de a

consuma produsul respectiv, pentru a obţine o stare de bună dispoziţie sau pentru a îndepărta proasta dispoziţie instalată la întreruperea consumării sau din alte motive;

b) tendinţa de a creşte doza consumată este limitată sau absentă; c) dependenţa psihică nu este însoţită de o dependenţă fizică, iar consumul produsului, faţă

de care persoana este dependentă psihic, poate fi întrerupt, fără a se produce o suferinţă somatică, dar pot exista, pentru durate variabile, unele dificultăţi psihice, cefalee, insomnii;

d) efectele nocive, când există, privesc pe dependent (de exemplu, în cazul tutunului), dar uneori (în cazul halucinogenelor, de exemplu), pot fi comise şi acte antisociale. Dependenţele psihice cele mai frecvent întâlnite sunt la tutun, cafea sau alte băuturi care

conţin cafeină.



Dependenţa fizică este o stare de intoxicaţie cronică sau periodică, consecinţă a utilizării unui agent farmacologic euforizant. Printre caracteristici se pot enumera:

a) o nevoie irezistibilă (compulsivă) de a lua continuu agentul farmacologic, pentru procurarea căruia dependentul utilizează orice mijloace;

b) o tendinţă de creştere a dozei; c) existenţa dependenţei psihice, instalată în prealabil, precum şi a dependenţei fizice;

oprirea sau scăderea bruscă a consumului euforizantului respectiv produce reacţii somatice, uneori suficient de puternice pentru a provoca moartea dependentului;

d) efectele dependenţei sunt nocive nu numai pentru dependent, ci, în majoritatea cazurilor, şi pe plan social. Prezenţa simultană a dependenţei fizice şi a celei psihice se numeşte adicţie. Clinic, nu există dependenţă fizică, fără dependenţă psihică, astfel încât, noţiunea de

adicţie se suprapune practic celei de dependenţă fizică. Oprirea bruscă a consumului substanţei care a determinat adicţia, produce reacţii

somatice care se încadrează în sindromul de abstinenţă, ce diferă în funcţie de substanţa implicată şi, uneori, poate provoca moartea dependentului.

Alcoolul etilic provoacă cele mai frecvente adicţii. Alte substanţe cu acţiune asupra SNC, care pot provoca adicţie, sunt: eterul, meprobamatul, barbituricele, paraldehida, cloralhidratul, opiaceele.

Deoarece între starea de dependenţă psihică şi fizică există toate treptele intermediare şi, uneori, delimitarea celor două stări este greu de făcut, OMS a introdus noţiunea mai cuprinzătoare de farmacodependenţă. Conform definiţiei OMS, farmacodependenţa este starea psihică, câteodată şi fizică, care rezultă din consumarea unui agent farmacologic şi este caracterizată prin reacţii de comportare sau altele în care există totdeauna nevoia compulsivă de a consuma un agent farmacologic în mod continuu sau periodic, în scopul de a-i simţi efectele psihice şi, câteodată spre a suprima starea de indispoziţie consecutivă abstinenţei: obişnuinţa poate coexista sau nu.

O persoană poate fi sub dependenţa mai multor substanţe. 10. Toleranţa locală a medicamentelor 10.1. La administrarea parenterală a medicamentelor

Deoarece administrarea intramusculară este uneori dureroasă, şi poate duce la apariţia unor complicaţii, cum ar fi, necroza sau abcesele sterile, pentru unele medicamente se preferă administrarea intravenoasă.

Aceasta are multe avantaje, dar există şi riscuri, cele mai grave efecte adverse locale fiind flebitele si tromboflebitele. Soluţiile puternic iritante, administrate intravenos, în ciuda diluării în sânge, pot leza endovena şi produce flebite sau tromboflebite, urmate de obstruarea venei (de exemplu, la administrarea clorurii de calciu). Flebita reprezintă inflamarea venei. Tromboflebita este termenul folosit atunci când un tromb intraluminal cauzează inflamaţia. De obicei tromboflebita interesează venele piciorului, dar poate apărea şi la nivelul mâinii. Trombul intraluminal cauzează durere, iritaţie şi poate bloca fluxul sanguin prin venă.

În cazul abordului vascular accidental se produce un hematom, iar pentru tratarea acestuia se recomandă îndepărtarea canulei şi compresia locală cu pansament steril. Injectarea prea rapidă a unei substanţe iritante poate produce spasm vascular.

O altă complicaţie a cateterismului este embolia gazoasă, ca urmare a injectării intravenoase a unei mici cantităţi de aer.

Injectarea paravenoasă produce tumefiere locală, durere care se intensifică cu administrarea. Nu se poate aspira sânge de pe canulă. Reacţia locală poate fi deosebit de severă, ajungându-se la necroze extinse. Unul dintre efectele secundare ale utilizării parenterale de fluorochinolonă este flebita. Apariţia acesteia este cauzată de lezarea endoteliului şi inflamaţia consecutivă.



Cateterul venos central este modul de supravieţuire a pacienţilor care necesită o nutriţie parenterală pe termen lung, iar infecţiile acestuia reprezintă o cauză des întâlnită de spitalizare şi morbiditate. Două complicaţii severe ale cateterismului venos sunt celulita şi flebita supurativă.

Foarte multe soluţii injectabile produc reacţii inflamatorii şi, unele, chiar necroze la locul de injectare. Antibioticele, mai ales dozele foarte mari de penicilină, care pot provoca necroze importante şi abcese sterile, trebuie administrate prin perfuzie. La administrarea intramusculară de penicilină apare durerea, care de obicei dispare în câteva ore, poate apare febră, şi mai pot apărea erupţii de intensitate mică, urticarie, edem angioneurotic discret şi trecător. Foarte rar pot să apară hemoragii şi necroze locale sau regionale.

S-au raportat cazuri de necroză aseptică după injectarea intramusculară de penicilină. Aceasta a fost asociată cu tromboflebita şi o alterare severă a stării de sănătate. Astfel, s-a demonstrat că durerea persistentă cu caracter de arsură la locul injectării de penicilină poate indica o înclinaţie puternică spre efecte adverse, iar tratamentul ar trebui oprit imediat.

Ceftriaxon este o cefalosporină semisintetică din grupul chimioterapicelor antibacteriene beta-lactamice care este rezistent la majoritatea beta-lactamazelor. Ceftriaxonul este de obicei bine tolerat, efectele negative fiind rare, uşoare şi dispar după încetarea tratamentului. Toleranţa locală este bună. Cazurile de flebită sunt foarte rare.

Soluţiile uleioase nu sunt niciodată complet resorbite, reacţiile de corp străin determinate, ducând la închistarea unei proporţii variabile din produsul injectat, cu formarea unor noduli, ce se menţin pentru tot restul vieţii. În funcţie de numărul injecţiilor administrate, toate aceste tipuri de leziuni pot provoca scleroze şi retracţii musculare, cu grade diferite de impotenţă funcţională.

Numeroase flegmoane apar după injecţiile cu substanţe puternic vasoconstrictoare (adrenalina) sau cu soluţii uleioase. Astfel de efecte apar mai frecvent la persoanele cu rezistenţă antiinfecţioasă scăzută, din cauza diferitelor tare organice. În flegmonul post-injecţional, cauza principală e reprezentată de nerespectarea regulilor de asepsie si antisepsie.

Sindromul Nicolau, numit de asemenea şi “embolica cutis medicamentosa”, este caracterizat de dermatita bine circumscrisă şi necroză aseptică după injecţie intramusculară. S-au raportat cazuri de necroză severă la câteva zile după injectarea intramusculară de hidroxizin.

Un efect rar şi devastator al terapiei cu warfarină este necroza pielii, o consecinţă a trombilor ocluzivi din vasele pielii şi ale ţesutului subcutanat. Tipic, necroza pielii indusă de warfarină începe după 3-5 zile de la începerea tratamentului. Folosirea de doze mari de la început, obezitatea şi sexul feminin par să crească riscul. Persoanele cu deficienţă ereditară de proteină C, o proteină naturală anticoagulantă, au cel mai mare risc, chiar dacă sunt heterozigoţi.

Gentamicina nu se absoarbe pe cale orală, dar după administrare intramusculară se absoarbe bine şi are o toleranţa locală bună.

Eritromicina se absoarbe bine după administrare orală şi difuzează bine în ţesuturi. Are o toleranţă digestivă bună, dar este mai greu tolerată intramuscular sau intravenos.

10.2. La administrarea sistemică a medicamentelor Administrarea orală a medicamentelor este de preferat pentru antiinflamatoarele folosite

în tratamentul durerii uşoare şi moderate. Poate să apară sângerare gastrointestinală, atât datorită substanţelor, cât, mai ales datorită combinării acestora cu alte substanţe cu efecte similare, cum ar fi, alcoolul. Având în vedere lezarea gastrică produsă de acidul acetilsalicilic prin acţiune la nivelul mucoasei, acidul acetilsalicilic tamponat este de preferat celui netamponat, pentru a evita microhemoragiile locale.

Ibuprofen, naproxen şi diclofenac sunt antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), care în mod curent sunt eliberate fără prescripţie medicală şi sunt cel mai adesea recomandate ca analgezice în artrită şi alte dureri reumatismale, întinderi musculare, luxaţii, dureri menstruale, cefalee şi durere dentară. Aceste medicamente afectează în proporţii diferite integritatea mucoasei gastrice.



Combinarea analgezicelor minore, ca acetaminofen sau acidul acetilsalicilic cu alcoolul poate duce la o creştere a pierderii de sânge la nivel intestinal şi lezarea mucoasei gastrice.

Meloxicam este un antiinflamator nesteroidian cu un risc redus de a induce iritaţie gastrică, datorită faptului că inhibă selectiv ciclooxigenaza 2 (COX-2).

10.3. La administrarea externă a medicamentelor Pentru numeroase antiinflamatoare indicate în durerile musculare şi articulare se preferă

administrarea locală, percutan. Toleranţa locală scăzută, poate determina, în cazul medicamenteor administrate extern

(pe tegumente sau mucoase) apariţia fenomenelor iritative locale (de exemplu: iritarea cutanată sau iritarea mucoaselor bucală, conjunctivală, nazală, rectală, vaginală).

Ketoprofenul sau acidul 2-3-benzoil-fenil-propionic este cunoscut ca unul dintre cele mai active antiflogistice şi antialgice dintre antiinflamatoarele nesteroidiene de sinteză.

Keptoprofenul se foloseşte pentru tratamentul percutan al inflamaţiilor articulare, al durerii, al inflamaţiilor tendoanelor sau musculare. Toleranţa locală este bună şi poate fi folosit şi de persoane cu pielea mai sensibilă.

Tratamentul afecţiunilor fungice cutanate cauzate de micelii cu tolciclat este relativ bine tolerat local, dar au apărut şi o serie de reacţii adverse, cum ar fi, senzaţia de arsură, prurit, roseaţă, deshidratare sau erupţii eritematoase.

O serie de unguente (cu chimioterapice antibacteriene, glucocorticosteroizi), aplicate topic pe tegumente sau mucoase, pot determina, în special după administrare cronică, modificarea florei bacteriene saprofite locale, dismicrobism şi suprainfecţii cu oportunişti (infecţii fungice), care de obicei sunt greu de tratat.



Principii generale de tratament în intoxicaţii

“Toate substanţele sunt toxice: nu există nici o substanţă care să nu fie toxică.

Cantitatea este cea care face diferenţa între un toxic şi un medicament.” (Paracelsus, 1493-1541)

1. Date generale despre intoxicaţii

Prin intoxicaţie sau otrăvire se înţelege ansamblul de simptome ce apar după pătrunderea unui toxic în organism şi care constituie o stare patologică manifestată prin alterări metabolice, histochimice, morfopatologice şi clinice, care pot fi superficiale sau profunde, reversibile sau ireversibile.

Toxicul (substanţa toxică) este orice substanţă activă exogenă (de natură chimică, biologică sau minerală), care, pătrunsă în organism pe diferite căi, provoacă alterări structurale şi funcţionale, la diferite niveluri de organizare a materiei vii şi care se exprimă pe plan clinic printr-o stare patologică.

Substanţa ce produce intoxicaţia poate fi: • gazoasă; • lichidă; • solidă.

Factorii care influenţează toxicitatea unei substanţe sunt reprezentaţi de: • proprietăţile fizico-chimice ale toxicului; • doza de toxic; • concentraţia toxicului; • calea şi viteza de pătrundere a toxicului în organism; • vârsta, sexul şi greutatea corporală a pacientului; • predispoziţia individuală; • obişnuinţa şi farmacodependenţa la substanţa respectivă; • regimul alimentar; • eventualele stări patologice.

Toxicitatea unei substanţe este relativă. Organismul nu poate diferenţia între "natural” şi “sintetic”; “sintetic” nu înseamnă întotdeauna toxic, iar "natural” nu înseamnă întotdeauna că protejează sau că nu prezintă riscuri. Orice substanţă activă trebuie evaluată în context biologic (al comportamentului în organism).

2. Clasificarea intoxicaţiilor Există mai multe criterii de clasificare a intoxicaţiilor. 2.1. În funcţie de durata expunerii se descriu intoxicaţii:

• acute (rezultă după o expunere de foarte scurtă durată, efectele apar în mai puţin de 96 ore);

• subcronice (rezultă după o expunere de scurtă durată – expunere subacută, experimental constând în doze multiple administrate până la 14 zile sau expunere subcronică, experimental constând în doze multiple administrate până la 90 de zile);

• cronice (rezultă după expunere îndelungată – luni sau ani). 2.2. După modul de producere intoxicaţiile pot fi

• accidentale; • voluntare.

2.3. După calea de pătrundere în organism, intoxicaţiile pot fi:



• prin ingestie (digestive); • prin inhalaţie (respiratorii); • prin contact direct (calea dermică, de exemplu, pentru substanţele

liposolubile); • parenterale; • transplacentare.

2.4. În funcţie de mecanismul de acţiune intoxicaţiile pot fi cu: • acţiune directă asupra structurilor; • efect asupra funcţiei; • efecte asupra aparatului genetic al celulei: mutaţii genice (modificări în

secvenţa de ADN); aberaţii cromozomiale; modificări în numărul cromozomilor.

2.5. În funcţie de acţiunea toxică asupra organismului un toxic poate avea: • toxicitate sistemică (afectează întregul organism sau mai multe organe):

acută, subcronică, cronică; • toxicitate specifică de organ (afectează numai anumite organe, fără a afecta

organismul ca întreg).

3. Măsuri de tratament în intoxicaţii În tratamentul intoxicaţiilor, mai ales al acelora acute, se impune respectarea unor principii generale:

a) stabilirea toxicului; b) intervenţia cu măsuri terapeutice iniţiale: suport al funcţiilor vitale; c) intervenţia cu măsuri terapeutice generale:

• îndepărtarea toxicelor neabsorbite; • grăbirea eliminării toxicelor deja absorbite;

d) intervenţia cu măsuri terapeutice specifice: • antagonişti competitivi; • antidoturi: fizice; chimice; fiziologice.

3.a. Stabilirea toxicului se va face prin toate mijloacele posibile: anamneza pacientului, informaţii de la persoanele care îl însoţesc, se caută toate substanţele din preajma pacientului, se recoltează de la pacient probe de sânge, urină, fecale.

3.b. Intervenţia cu măsuri terapeutice iniţiale Sunt măsuri prestabilite, de resuscitare şi stabilizare a funcţiilor vitale, pentru a asigura supravieţuirea intoxicatului şi a oferi timpul necesar unei investigări amănunţite a acestuia. Intervenţia cu aceste măsuri se impune conform principiului de bază din toxicologia clinică: într-o intoxicaţie se urmăreşte “tratarea pacientului şi nu a toxicului”. Aceste măsuri terapeutice constau în:

• resuscitare cardiorespiratorie; • oxigenoterapie; • intubaţie orotraheală; • ventilaţie asistată cu presiune pozitivă la sfârşitul expirului; • corectarea echilibrului hidroelectrolitic şi acido-bazic; • combaterea şi tratamentul convulsiilor şi al comei; • tratarea şocului; • urmărirea diurezei; • urmărirea temperaturii corporale.



3.c. Intervenţia cu măsuri terapeutice generale • Îndepărtarea toxicelor neabsorbite Pentru toxicele pătrunse pe la nivelul pielii, se va face spălătura tegumentelor cu multă

apă şi săpun (cel puţin, 15 minute). Dacă toxicele au pătruns prin sacul conjunctival, se vor spăla abundent ochii cu multă

apă sau cu ser fiziologic, în jet cu presiune mică, circa 10-15 minute. Pentru toxicele ingerate există mai multe tipuri de măsuri terapeutice: i. Provocarea vărsăturii (emezei) este utilă doar în primele 2-3 ore de la ingestie, când

încă toxicul nu a fost absorbit. Unii autori admit că eficienţa acestei măsuri poate rămâne semnificativă până la maxim 4 ore postingestie. Provocarea vărsăturii se poate realiza prin:

- stimularea mecanică faringiană; - administrare de sirop de Ipeca, 13-20 ml (indicat mai ales la copii); indicaţia siropului

de Ipeca se recomandă la maximum 4-6 ore după ingestia toxicului, cu excepţia situaţiilor care întârzie motilitatea şi absorbţia (alimente în stomac, antinevralgice, opiacee etc.);

- administrare de Apomorfină, 0.1 mg/kg corp subcutanat (este agonist pe receptorii opiacei - produce greţuri şi vărsături prin mecanism central); unii autori contraindică această măsură terapeutică din cauza efectelor sale adverse, cum sunt sedarea şi deprimarea respiratorie.

Dacă după administrarea apomorfinei, persistă depresia respiratorie, se administrează un antagonist al receptorilor opiacei: Naloxon (cu efect rapid, timp de 1-4 ore; blochează acţiunea apomorfinei şi, mai ales, înlătură deprimarea respiratorie produsă). Apomorfina nu se administrează în intoxicaţia acută cu opiacee, deoarece scade sensibilitatea centrilor respiratori la variaţiile concentraţiei de CO2, accentuând deprimarea respiratorie.

Provocarea vărsăturii prezintă următoarele contraindicaţii: - copii sub 6 luni; - comă (risc de aspirare a conţinutului gastric şi asfixie); - intoxicaţii cu acizi sau baze (o nouă trecere a toxicului la nivelul mucoasei agravează

leziunile, iar efortul poate produce perforaţii); - intoxicaţii cu solvenţi organici (fiind volatili pot produce pneumonie chimică); - persoane cu afecţiuni cardiovasculare (risc de colaps); - persoane în vârstă, cu ateroscleroză cerebrală, hipertensiune arterială (pericol de

hemoragie cerebrală); - pacienţi cu emfizem (risc de pneumotorax); - gravide (risc de declanşare a travaliului). Există situaţii în care administrarea cărbunelui activat este o alternativă preferabilă la

provocarea vărsăturii, având o eficienţă egală cu siropul de Ipeca, dar şi o siguranţă mai mare. Aceste situaţii pot fi date de:

- compuşi care pot produce rapid declanşarea de convulsii (antidepresive triciclice, stricnină, camfor, izoniazidă);

- compuşi care se absorb rapid şi generează rapid coma (cloralhidrat, antidepresive triciclice);

- bolnavi cu tulburări de hemostază; - vărsături intense provocate de intoxicaţii; - bolnavi cu hipertensiune arterială; - sarcină în ultimul trimestru. ii. Spălătura gastrică se realizează cu sonde moi tip Fouché, pentru îndepărtarea

toxicelor neabsorbite din stomac. Este eficientă în primele 3-6 ore postingestie. Spălătura poate fi simplă, cu cantităţi mici de lichid 100-150 ml, repetat până la 1-2 l.



La lichidul de spălătură se poate adăuga cărbune activat, ce adsoarbe toxicul pe suprafaţa sa, împiedicând absorbţia acestuia. În lichidul de spălătură se mai poate adăuga NaCl, soluţii slab acide sau antidoturi. Numai anumite intoxicaţii necesită utilizarea unor soluţii speciale de lavaj: bicarbonat de sodiu (pentru intoxicaţiile cu fier), acetat de amoniu (în intoxicaţiile cu formaldehidă), gluconat de calciu (pentru intoxicaţiile cu acid oxalic, fluor) etc. Antidoturile chimice, cum ar fi, permanganatul de potasiu 1/5000, acidul tanic 4% sunt utilizate în intoxicaţiile cu alcaloizi, pentru precipitarea acestora. Laptele şi albuşul de ou sunt utile în intoxicaţia cu clorură mercuroasă şi fenoli. Contraindicaţiile spălăturii gastrice sunt cele menţionate la provocarea vărsăturii, la care se adaugă următoarele: + convulsii; + bolnavi cu agitaţie psihomotorie; + intoxicaţii cu substanţe proconvulsivante (de exemplu, stricnina); în aceste cazuri, prin introducerea sondei gastrice, există riscul de creştere a frecvenţei şi severităţii crizelor convulsive. !!! Spălătura gastrică se poate realiza la comatoşi, numai după intubaţie orotraheală. iii. Administrarea de purgative se face pentru îndepărtarea toxicului ingerat şi a eventualilor produşi rezultaţi din biotransformarea acestuia sau chiar îndepărtarea toxicului ce se elimină prin bilă sau prin mucoasa intestinală. Se administrează per os sau pe sondă gastrică sulfat de sodiu, sulfat de magneziu, în cantitate de 30 g, dizolvate în 200 ml apă. Se preferă purgativele osmotice, cu excepţia intoxicaţiei produse cu acizi, baze sau solvenţi organici. Administrarea purgativelor prezintă următoarele contraindicaţii:

- abdomen acut chirurgical; - sarcină; - intoxicaţia acută cu acizi sau baze. În intoxicaţia cu fenoli se administrează ulei de ricin, 30-120 ml. iv. Administrarea de diuretice – se preferă diureticele osmotice. Dacă în intoxicaţie este

implicat un nefrotoxic (atât prin el însuşi, cât şi prin metaboliţii săi activi), se folosesc cu precauţie diuretice de ansă (de exemplu, Furosemid i.v.).

• Grăbirea eliminării toxicelor deja absorbite i. Diureza forţată se practică pentru substanţele cu eliminare la nivel renal. Se administrează soluţii hiperosmolare sau volume mari de soluţii izotonice la care se

adaugă un diuretic de ansă, Furosemid, iv. În intoxicaţiile cu substanţe al căror clearance renal este crescut prin alcalinizarea urinii,

se administrează perfuzie cu: - Manitol; - ser fiziologic; - glucoză; - bicarbonat de sodiu.

În intoxicaţiile cu substanţe al căror clearance renal este crescut prin acidifierea urinii, se administrează perfuzie cu:

- Manitol; - ser fiziologic, glucoză;



- clorură de amoniu. În intoxicaţiile în care clearance-ul renal al toxicului nu este influenţat de alcalinizarea sau acidifierea urinii, se practică diureză osmotică neutră, cu:

- Manitol; - ser fiziologic, glucoză; - clorură de potasiu. Contraindicaţii :

- simptome de edem cerebral sau edem pulmonar; - insuficienţă cardiacă congestivă cronică; - suspiciuni de hemoragie cerebrală; - insuficienţă renală cronică.

ii. Hemodializa Indicaţii : - intoxicaţii cu substanţe cu dializanţă mare (toxice cu greutate moleculară mică, care nu

se leagă covalent de proteine: de exemplu, barbiturice, izoniazidă, difenilhidantoină); - intoxicaţii cu substanţe nefrotoxice (etilenglicol, tetraclorură de carbon, săruri solubile

de Hg, Pb, As, toxice din Amanita faloides, chimioterapice antibacteriene nefrotoxice). Contraindicaţii:

- hemoragii digestive; - hemoragii cerebrale recente; - alergie la heparină.

iii. Exsangvinotransfuzia Indicaţii:

- se aplică mai ales la intoxicaţiile copiilor; - intoxicaţii ce evoluează cu hemoliză intravasculară; - intoxicaţii ce evoluează cu insuficienţa renală acută; - intoxicaţii în care substanţele toxice realizează concentraţii mari în sânge.

iv. Hemoperfuzia constă în trecerea sângelui printr-un cartuş filtrant, în care se găseşte cărbune activat sau un schimbător de ioni.

Indicaţii: - în intoxicaţii severe, când terapia funcţională şi de susţinere nu ameliorează evoluţia clinică; - comă toxică profundă; - complicaţii pulmonare grave; - comă profundă sau stop cardiorespirator tranzitor, care a necesitat ventilaţie imediată.

3.d. Intervenţia cu măsuri terapeutice specifice Măsurile terapeutice specifice constau în utilizarea de antagonişti competitivi ai receptorilor sau inhibitori ai situsurilor enzimatice pe care acţionează toxicele sau în utilizarea de antidoturi.

i. Antagoniştii competitivi acţionează conform legii acţiunii maselor, cuplându-se cu situsului de afinitate al receptorului şi blocând cuplarea acestuia cu agonistul (toxicul). Astfel, se antagonizează reacţia de răspuns iniţiată de agonist. Exemple:

• Atropina = antidot în intoxicaţia acută cu organofosforate; • Pilocarpina, Neostigmina = antidoturi în intoxicaţia acută cu atropină;



• Flumazenil = antidot în intoxicaţia acută cu benzodiazepine; • Naloxone, Naltrexone, Nalmefene = antidoturi în intoxicaţia acută cu morfină sau cu

derivaţi opiacei de sinteză şi de semisinteză (agonişti ai receptorilor opioizi).

ii. Antidoturile sunt substanţe care au proprietatea de a inactiva toxicul, interacţionând cu acesta.

o Antidoturile fizice Mecanismul de acţiune este fizico-chimic simplu, legăturile rezultate fiind stabile pentru

maximum 4 ore, astfel încât, este necesară grăbirea evacuării complexului format, prin administrarea de purgative. În caz contrar, legăturile se rup şi toxicul este din nou eliberat.

De exemplu, cărbunele activat adsoarbe toxicul, formând un complex inactiv, care nu se absoarbe, ci se elimină pe cale intestinală.

o Antidoturile chimice

Sunt agenţi chelatori, ce posedă grupări sulfhidrice sau amino, care reacţionează cu ionii metalici din toxice, formând compuşi inactivi, care sunt rapid eliminaţi pe cale renală. Un inconvenient ce apare în aplicarea chelatorilor este reprezentat de faptul că acţiunea lor este limitată de fenomenul de interferenţă şi inhibiţie competitivă. În organism există numeroase metale indispensabile vieţii celulare şi agenţi chelatori naturali, cum sunt enzimele şi compuşii cu grupări sulfhidrice, ca cisteina şi derivaţii săi. Astfel, chelatorii endogeni pot intra în competiţie cu chelatorii antidot, împiedicând eliminarea toxicului din organism.

Agenţii chelatori acţionează şi asupra ionilor endogeni, de exemplu, Ca2+, pe care-i vor chela; astfel, apare o competiţie între ionii metalici ai toxicului şi ionii endogeni. În exemplul dat, se produce eliminarea crescută a calciului din organism, adică hipocalcemie. De aceea, tratamentul cu agenţi chelatori se va face sub controlul calcemiei şi pe o durată de 2-4 zile, pentru evitarea unei mobilizări active a ionilor metalici, ce poate antrena reacţii adverse, mergând până la şoc anafilactic. Agenţii chelatori formează cu ionii metalici compuşi relativ stabili, care se desfac şi, astfel, toxicul se acumulează la nivel renal, producând nefrotoxicitate. De aceea, este necesară grăbirea eliminării acestor complexe, prin alcalinizarea urinii. Aceste complexe se elimină la nivel renal, predominant prin mecanism tubular, dar şi prin filtrare glomerulară.

Exemple: • Dimercaptopropanol (DMP) - utilizat în intoxicaţia cu metale Hg, As, Cu, Bi, Cr, Sb,

Co, Zn, Ni. Este contraindicat în intoxicaţia cu Cd, Pb, Fe, Se, Va, cu care formează compuşi toxici.

• Sarea de calciu sau de sodiu a EDTA (acid etilen-diamino-tetra-acetic) –indicate în intoxicaţia cu Pb, Cr, Cu, Cd, Mn, Ni.

• DTPA (acid dietilen-triamino-penta-acetic) – utilizat în intoxicaţia cu Pb, Hg. • Desferal (Deferoxamina) – utilizat în intoxicaţia cu fier, hemocromatoză, hemolize

(chelează doar fierul liber, nu şi pe cel legat în hemoglobină). • D-Penicilamina (Cuprenil®) – chelează ionii de Cu, în boala Wilson (degenerescenţa

hepatolenticulară). o Antidoturile fiziologice Sunt substanţe care acţionează indirect asupra toxicului, de obicei, prin intervenţia unor

mecanisme enzimatice. Exemple: • Albastrul de metilen – utilizat în intoxicaţia cu substanţe methemoglobinizante (nitriţi,

nitraţi, aminohidrazine, anilina, fenacetina).



• Alcoolul etilic – folosit în intoxicaţia cu alcool metilic. Ambele substanţe folosesc aceeaşi enzimă de metabolizare. Metanolul nu e toxic decât după metabolizare, când rezultă formaldehidă şi acid formic. Astfel, dacă antidotul (alcoolul etilic) se administrează în primele 2 ore de la intoxicaţia cu metanol, etanolul captează enzima, astfel încât metanolul nu mai poate fi metabolizat.

• Tiosulfat de sodiu, Nitrit de sodiu – utilizate în intoxicaţia cu cianuri.


Prof. Dr. Cătălina Elena Lupuşoru, Şef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc 1 1

Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor

Parasimpaticoliticele sunt substanţe cu acţiune inhibitoare asupra componentei

parasimpatice a sistemului nervos vegetativ. Clasificarea parasimpaticoliticelor:

1. Blocante (antagonişti competitivi) ale receptorilor muscarinici (antimuscarinice sau M-colinolitice)

2. Blocante ale receptorilor nicotinici: 2.1. blocante ale receptorilor nicotinici de la nivelul ganglionilor vegetativi (ganglioplegice

sau substanţe anti-Nn); 2.2. blocante ale receptorilor nicotinici de la nivelul joncţiunii neuromusculare

(miorelaxante cu acţiune sinaptică sau curarizante sau substanţe anti-Nm). I. Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor la nivel neuromuscular şi al SNC: 1. efecte ale antimuscarinicelor:

1.1. miorelaxante (anticolinergice centrale – antagonişti competitivi ai receptorilor muscarinici ai neuronilor intercalari medulari): Clorzoxazona, Ciclobenzaprina, Carisoprodol, Clorfenezina, Metaxolona, Metocarbamol, Orfenadrina;

• indicaţii: spasm muscular localizat al musculaturii striate; 1.2. antiparkinsoniene:

• clasificare: � anticolinergice centrale şi periferice: Benztropina; � anticolinergice centrale (antagonişti competitivi ai receptorilor muscarinici

ai neuronilor intercalari medulari): Trihexifenidil, Orfenadrina, Biperiden, Prociclidina, Difenciclimin;

• indicaţii: în terapia bolii Parkinson şi a pseudoparkinsonismului; 1.3. antiemetice: Atropina, Scopolamina, Butilscopolamina (Butilscopolamina – este

medicaţie de elecţie în tratamentul răului de mişcare); 1.4. sedare şi amnezie retrogradă după administrarea de Scopolamină:

• indicaţii: în stări de agitaţie psihomotorie de diverse etiologii; • contraindicaţii: la persoanele care efectuează munci de precizie, conducători

auto; 1.5. agitaţie psihomotorie, stări confuzionale, delir, halucinaţii, psihoze: aceste efecte apar la

doze toxice de atropină; 1.6. antidot în intoxicaţia acută cu organofosforate sau cu muscarină;

2. efecte ale blocantelor totale sau parţiale ale receptorilor nicotinici Nm: 2.1. miorelaxante cu acţiune la nivelul sinapsei neuromusculare:

• clasificare: � curarizante nedepolarizante (de ordinul I; pahicurare):

� derivaţi isochinolinici: D-Tubocurarina, Atracurium, Cisatracurium, Doxacurium, Mivacurium, Metocurine;

� derivaţi steroidieni: Pipecuronium, Pancuronium, Rocuronium, Vecuronium;

� alte structuri: Gallamine; � curarizante depolarizante (de ordinul al II-lea; leptocurare):

� Succinilcolina.



3. indicaţii: pentru producerea miorelaxării în intervenţii chirurgicale; laringoscopii, bronhoscopii; esofagoscopii; manevre ortopedice; profilaxia rupturilor musculare, a fracturilor etc, în terapia cu electroşoc a bolilor psihice;

4. efecte ale blocantelor receptorilor nicotinici Nn: 4.1. Camsilat de trimetafan (are utilizare clinică limitată):

• indicaţii: în crize acute de HTA, cu sau fără complicaţii (insuficienţă cardiacă acută, edem pulmonar acut), pentru realizarea unei hipotensiuni controlate, în vederea reducerii sângerării în chirurgia oftalmologică şi neurochirurgie.

II. Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor la nivelul globilor oculari: 1. efecte ale antimuscarinicelor:

1.1. midriază: Homatropina, Ciclopentolat, Tropicamida • indicaţii: producerea midriazei în scop terapeutic în infecţii oculare (irite, irido-

ciclite), în tratamentul prolapsului irian etc; 1.2. ciloplegie: efect advers, deoarece blochează drenarea umorii apoase; de aceea, sunt

contraindicate în glaucom; 1.3. reducerea secreţiei lacrimale: efect advers; 1.4. fotofobie: efect advers; 1.5. tulburări de vedere (vedere neclară): efect advers;

2. efecte ale blocantelor totale sau parţiale ale receptorilor nicotinici Nm: 2.1. cresc presiunea intraoculară; de aceea, sunt contraindicate în glaucom;

3. efecte ale blocantelor receptorilor nicotinici Nn: 3.1. Camsilatul de trimetafan, prin parasimpatoplegie, determină vedere ”voalată” şi

precipitarea crizei de glaucom. III. Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor la nivelul aparatului cardiovascular: 1. efecte ale antimuscarinicelor:

1.1. creşterea frecvenţei este precedată de o bradicardie însoţită de tulburări de ritm: • indicaţii: asistolie; • contraindicaţii: leziuni ateromatoase coronariene severe; tulburări de ritm;

tulburări de conducere; insuficienţă cardiacă; 1.2. vasodilataţie cutanată la doze mari (în special, în jumătatea superioară a corpului şi

hipotensiune arterială); 1.3. test în electrofiziologie pentru diagnosticul sindromului WPW (Atropină, Scopolamină);

2. efecte ale blocantelor totale sau parţiale ale receptorilor nicotinici Nm: 2.1. tahiaritmii prin efect de antagonist alosteric pe M2 cardiaci: Gallamina, Pancuronium,

Rocuronium; 2.2. hipotensiune arterială prin eliberare de histamină, prin efecte ganglioplegice şi de

blocare a medulosuprarenalei (D-Tubocurarina); 3. efecte ale blocantelor receptorilor nicotinici Nn:

3.1. Camsilatul de trimetafan, prin simpatoplegie, determină hipotensiune ortostatică marcată şi inhibarea ejaculării.

IV. Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor la nivelul aparatului respirator: 1. efecte ale antimuscarinicelor:

1.1. bronhodilataţie (efect evident doar la persoanele cu astm bronşic): • indicaţii: tratamentul astmului bronşic cu debut recent (Atropina, Ipratropium,

Oxitropium, Tiotropium); • dezavantaj: determină o creştere a vâscozităţii secreţiei bronşice;



1.2. reducerea secreţiei apoase a glandelor bronşice (determină creşterea vâscozităţii secreţiei bronşice):

• indicaţii: tratamentul astmului bronşic cu debut recent (Atropina, Ipratropium, Oxitropium, Tiotropium) şi premedicaţie în anestezie (Atropina, Scopolamina etc);

• dezavantaj: determină o creştere a vâscozităţii secreţiei bronşice. V. Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor la nivelul aparatului digestiv şi genitourinar: 1. efecte ale antimuscarinicelor:

1.1. relaxarea musculaturii netede digestive sau genito-urinare: • indicaţii ca antispastice (dureri colicative digestive sau genito-urinare, sindromul

colonului iritabil etc): � alcaloizi naturali: Atropina, Scopolamina, � amine cuaternare: Butilscopolamina, Propantelina, Metantelina,

Metscopolamina, Clidinium, Isopropamida, Mepenzolat, Glicopirolat, Oxifenonium, Tridihexetil,

� amine terţiare: Pirenzepina (antimuscarinic selectiv anti-M1, anti-M3), Telenzepine (antimuscarinic selectiv anti-M1, anti-M3), Diciclomin (Dicicloverine), Oxifenciclimin.

• efect advers: constipaţie (efect cu durata de 3 zile); 1.2. inhibarea secreţiei apoase a glandelor digestive:

• contraindicaţii: boala ulceroasă cu hipersecreţie acidă; 1.3. creşterea tonusului sfincterului vezical:

• indicaţii: tratamentul incontinenţei urinare (din meningomielocel, din boli neurologice, după prostatectomie, enurezis); � amine cuaternare: Trospium, Emepronium, � amine terţiare:

� neselective: Oxibutinin, Tolterodin, Propiverin; � selective: Darifenacin (anti-M3), Solifenacin (anti-M1, anti-M3);

• efect advers: retenţie acută de urină; • contraindicaţii: hiperplazie benignă de prostată.

VI. Efecte farmacodinamice ale parasimpaticoliticelor la nivelul altor glande exocrine: 1. efecte ale antimuscarinicelor:

1.1. reducerea secreţiei apoase a glandelor salivare: • indicaţii: premedicaţie în anestezie sau intervenţii chirurgicale în regiunea buco-

faringiană (Atropina, Scopolamina); • efect advers: reducerea secreţiei salivare (senzaţie de gură uscată);

1.2. inhibarea secreţiei apoase a glandelor sudoripare: • indicaţii: alternativă în hiperhidrozis (Atropina, Scopolamina); • efect advers: reducerea secreţiei sudoripare (uscăciunea tegumentelor); • contraindicaţii: expunerea la soare.



Intoxicaţia cu substanţe organofosforate

Substanţele organofosforate blochează ireversibil acetilcolinesteraza – enzimă care

hidrolizează acetilcolina (Ach). Astfel, Ach se acumulează în cantităţi mari la nivelul receptorilor colinergici, producând efecte muscarinice şi nicotinice intense şi de lungă durată.

Aceste substanţe sunt liposolubile, sunt bine absorbite şi exercită acţiune atât la nivel central, cât şi periferic, dar predominant apar manifestări:

• oculare; • intestinale; • la nivelul musculaturii striate.

Se absorb repede pe orice cale, chiar şi prin tegumente (sub formă de soluţii, vapori, pulberi).

Substanţele organofosforate sunt utilizate ca: • medicamente: Ecotiofat, Metrifonat; • insecticide agricole: Parathion, Malathion; • gaze toxice de luptă: Sarin, Tabun, Soman.

Intoxicaţiile accidentale se produc pe cale: • cutanată; • pulmonară, dar şi • orală.

Intoxicaţia acută cu substanţe organofosforate La câteva minute după absorbţia toxicului (mai ales, prin inhalare de vapori sau

aerosoli), apar fenomene locale şi generale: • mioză; • congestie conjunctivală; • rinoree; • senzaţie de constricţie toracică; • dispnee (prin bronhoconstricţie şi hipersecreţia apoasă a glandelor bronşice).

Toxicul ingerat determină manifestări digestive precoce: • greţuri; • vărsături; • diaree; • dureri abdominale.

După absorbţie cutanată apar: • transpiraţii; • fasciculaţii musculare (în imediata vecinătate a regiunii cutanate expuse).

În ansamblu, intoxicaţia acută cu compuşi organofosforaţi se caracterizează prin: i. efecte muscarinice: - mioză;

- lăcrimare; - hipersalivaţie;

- hipersudoraţie; - hipersecreţie bronşică;

- bronhospasm; - hipotensiune arterială;

- bradicardie;



- colici abdominale; - relaxare sfincteriană cu incontinenţă de fecale, urină;

ii. efecte nicotinice: - astenie fizică; - contracturi musculare involuntare; - fasciculaţii musculare difuze; - paralizia musculaturii striate (risc de paralizie a muşchilor respiratori);

iii. manifestări la nivelul SNC: - confuzie mintală; - ataxie; - pierderea reflexelor osteotendinoase; - respiraţie de tip Cheyne-Stokes; - convulsii generalizate; - comă; - paralizia centrilor respiratori şi vasomotori.

Moartea survine prin insuficienţă respiratorie şi insuficienţă cardiovasculară.

Diagnostic de laborator: determinarea acetilcolinesterazei în eritrocite şi în plasmă.

Tratament a. Măsuri generale - scoaterea de sub influenţa toxicului (sau aplicarea măştii de gaze);

- spălarea abundentă a tegumentelor şi mucoaselor; - spălătură gastrică; - respiraţie artificială; - oxigenoterapie; - tratamentul cu Diazepam al convulsiilor; - tratamentul şocului.

b. Măsuri specifice b.1. Administrarea de Atropină (antidot) se face cu urmărirea diametrului pupilar şi a

frecvenţei cardiace. În urgenţă, se administrează doze mari (i.m., i.v. – repetat la 10 minute, până la doza de 50 mg, în prima zi); se continuă până când fenomenele muscarinice dispar şi nu mai reapar (până când dimensiunea pupilei revine la normal).

b.2. Tratamentul cu reactivatori de colinesterază – derivaţi oximici (pentru că blocarea este ireversibilă):

- Pralidoxima (Toxogonin), Obidoxima trebuie administrate în primele 3 ore, înainte ca enzima să sufere procesul de îmbătrânire; - Diacetilmonoxima – are avantajul că traversează bariera hematoencefalică şi reactivează acetilcolinesteraza din SNC. Efectul apare, în primul rând, la nivelul joncţiunii neuro-musculo-striate, după administrare i.v., restabilind răspunsul motor în câteva minute.

b.3. Administrare de colinesterază pură (foarte scumpă). b.4. Administrare de plasmă umană în perfuzie (conţine cantităţi mari de

pseudocolinesterază). b.5. Administrare de concentrat liofilizat de pseudocolinesteraze din plasmă umană.

Observaţie: Sindromul colinergic muscarinic este întâlnit şi în intoxicaţia acută cu

Pilocarpină, intoxicaţia acută cu Amanita muscaria, intoxicaţia acută cu carbamaţi.



Intoxicaţia cronică cu substanţe organofosforate

Apare după o expunere îndelungată la toxic şi se manifestă mai ales prin fenomene la nivelul SNC:

- polinevrită severă cu tulburări senzoriale; - ataxie; - astenie fizică; - reducerea reflexelor osteotendinoase; - contracturi musculare; - fasciculaţii musculare. Starea mai gravă se manifestă prin paralizie flască după săptămâni, luni, urmată de

paralizie spastică, cu exagerarea reflexelor osteotendinoase şi reducerea masei musculare (care se poate reface după 2-3 ani).

Nu se cunoaşte un tratament specific al acestui sindrom neurotoxic (unii autori recomandă tratamentul cu vitamina B1, vitamina B6, vitamina B12, fizioterapie).



Intoxicaţia cu nicotină

1. Date generale despre nicotină Nicotina este principalul alcaloid din frunzele de tutun, în care se găseşte ca sare a acizilor citric şi malic. Este extrasă din frunzele speciilor de Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica, Nicotiana americana. Are formula chimică C10H14N2, fiind o bază terţiară formată dintr-un nucleu piridinic şi un nucleu pirolidonic.

Frunzele de tutun uscate conţin 2-8% nicotină. A fost izolată de catre Posselt şi Remann, în anul 1828, iar sinteza ei a fost realizată de Pictet, în anul 1913. Nicotina este conţinută fie în produsele din tutun folosite în scop recreativ, fie în medicamente folosite în tratamentul sevrajului.

Nicotina este agonist al receptorilor nicotinici ai ganglionilor vegetativi şi ai plăcii terminale. Doze mici de nicotină stimulează receptorii nicotinici situaţi la nivel ganglionar şi la nivelul joncţiunii neuromusculare, producând, apoi, paralizia descendentă a sistemului nervos central. Nicotina stimulează şi apoi paralizează centrul vasoconstrictor medular.

Acţiunea pe receptorii nicotinici se manifestă dependent de doză: o la doze mici, stimulează aceşti receptori şi determină eliberarea de adrenalină

(creşte frecvenţa cardiacă, creşte presiunea sangvină, creşte frecvenţa respiratorie, creşte nivelul sangvin al glucozei);

o la doze mari, blochează receptorii nicotinici, determinând efecte toxice. Nicotina este absorbită rapid prin tractul respirator, mucoasa bucală şi piele.

Absorbţia gastrică este minimă dacă pH-ul nu este crescut. Datorită volatilităţii şi caracteristicilor sale de liposolubilitate şi hidrosolubilitate,

nicotina pătrunde în organism pe toate căile: respiratorie, cutanată, digestivă. La nivelul mucoasei bucale se absoarbe instantaneu, în timp ce la nivelul mucoasei

gastrice se absoarbe mai greu, din cauza faptului că, după ingestie, produce efecte iritative la acest nivel, precum şi greţuri şi vărsături, prin mecanism central, eliminându-se o parte importantă din cantitatea ingerată. Absorbţia cutanată este, de cele mai multe ori, mai rapidă pentru alcaloidul liber, decât pentru sărurile sale cu acizii. Se distribuie rapid în sânge şi traversează bariera hematoencefalică.

2. Intoxicaţia acută cu nicotină Intoxicaţia accidentală poate surveni prin ingestia de insecticide cu nicotină, iar la copii,

după ingestia de tutun. Doza letală este de 40 mg sau o picătură de nicotină lichidă pură. Conţinutul în nicotină a

două ţigări obişnuite este de 40 mg, dar, din fericire, cea mai mare cantitate de nicotină din ţigări este distrusă prin ardere sau/şi scuturarea repetată a ţigării.

Apariţia simptomelor caracteristice intoxicaţiei este rapidă: o astenie, contracturi musculare involuntare, fasciculaţii musculare, paralizii ale

musculaturii striate; o hipersalivaţie; o greţuri, vărsături, diaree, dureri abdominale; o transpiraţii reci; o cefalee, ameţeli; o tulburări vizuale şi auditive; o tahicardie, hipertensiune arterială, urmate de colaps, convulsii terminale.

De cele mai multe ori, moartea nu se produce, din cauza evacuării tutunului prin vărsăturile de natură centrală, provocate de cantitatea iniţială de nicotină absorbită.



Moartea se poate produce prin insuficienţă respiratorie, produsă de paralizia muşchilor respiratori sau/şi stop respirator prin mecanism central.

Intoxicaţia acută cu nicotină nu are antidot. Tratamentul constă în aplicarea măsurilor generale şi simptomatice de suţinere a

funcţiilor vitale, presupunînd: o susţinerea respiraţiei (ventilaţie artificială); o oxigenoterapie; o tratamentul şocului.

Excesul muscarinic rezultat din stimularea ganglionului parasimpatic poate fi controlat cu atropină. Convulsiile sunt controlate cu anticonvulsivante administrate pe cale parenterală, cum ar fi, diazepamul. Blocada neuromusculară nu răspunde la tratament farmacologic, impunând aplicarea respiraţiei artificiale.

Nicotina este, însă, metabolizată şi excretată relativ repede. Pacienţii care supravieţuiesc în primele 4 ore pot fi recuperaţi complet, dacă hipoxia nu a produs leziuni cerebrale.

Observaţie: sindromul colinergic nicotinic (tahicardie, hipertensiune arterială, fasciculaţii musculare, paralizii ale musculaturii striate) este întâlnit şi în intoxicaţia acută cu diverse anticolinesterazice.

3. Intoxicaţia cronică cu nicotină Tutunul este ’’un instrument al morţii’’ în fa ţa căruia nu poţi rămâne neutru. Pe parcursul

câtorva secole, fumatul a fost şi, din nefericire, a rămas un flagel al societăţii umane făcând inconştient victime. În ţările occidentale, după o susţinută campanie antitutun, numărul fumătorilor este în continuă scădere.

În schimb, creşte numărul fumătorilor în fostele ţări comuniste, producătorii occidentali găsind aici o vastă piaţă de desfacere. După Organizaţia Mondială a Sănătăţii, la un fumător din occident care abandonează fumatul apar trei noi fumători din Estul Europei. (Centers for Disease Control and Prevention, 2005)

În prezent, tabagismul este considerat o maladie care are toate caracteristicile unei epidemii sau, mai exact, ale unei pandemii a secolului. S-a estimat că pierderile anuale nete din cauza tutunului, suferite de resursele financiare ale planetei se ridică la 200 miliarde dolari şi că, fiecărei mii de tone tutun consumat îi revin 650 de morţi şi 27,2 milioane de dolari, pierderi nete pentru economia mondială.

Se estimează că numărul fumătorilor în lume se ridică la 1,1 miliarde, din care 800 milioane în ţările în curs de dezvoltare.

Nicotina produce dependenţă de 6-8 ori mai mare decât alcoolul, dar la fel de mare ca şi cocaina. 95% dintre fumători sunt dependenţi. Oricare ar fi modul de consum al tutunului (fumat, mestecat sau prizat), nicotina pătrunde în organism prin difuzie.

Fumul inhalat ajunge în alveolele pulmonare şi toţi constituienţii fumului sunt absorbiţi. Nivelul maxim al nicotinei în sânge este atins rapid şi există un vârf de nicotinemie la fiecare ţigară fumată.

Fumatul reprezintă un risc major pentru starea de sănătate. Se extimează că el ucide în lume şase persoane în fiecare minut. Organizaţia Mondială a Sănătăţii atrage atenţia asupra faptului că, până în anul 2020, numărul deceselor se va ridica la 10 milioane de fumători pe an. (Centers for Disease Control and Prevention, 2005)

Consecinţele clinice şi sociale ale tabagismului Principalele organe / sisteme care sunt afectate de constituienţii fumului sunt: aparatul

respirator, aparatul cardio-vascular, sfera O.R.L., aparatul uro-genital, creierul şi sistemul nervos, pielea, tubul digestiv.

Efectele negative de scurtă durată sunt reprezentate de: o creşterea frecvenţei cardiace, în medie, o creştere cu 20-30 de bătăi pe minut; o creşterea tensiunii arteriele;



o lezarea mucoaselor buzelor, limbii şi palatului moale, cu modificarea gustului, favorizând în acelaşi timp apariţia infecţiilor cavităţii bucale;

o îngălbenirea dinţilor; o iritarea mucoasei naso-faringiene, cu diminuarea sau modificarea selectivă a

mirosului, iritarea laringelui şi apariţia tusei, reducerea rezistenţei la infecţii respiratorii;

o iritarea mucoasei conjunctivale. Principalele boli legate direct de tabagism sunt reprezentate de:

o cancer: pulmonar, al laringelui, limbii, gâtului, pancreasului, de esofag, gastric, renal, vezical, de sân, colon, prostată, col uterin;

o leucemie; o reducerea apărării imunitare a organismului; o gingivită, ulcer al limbii; o laringită, faringită, esogfagită; o distrugera enzimelor digestive; o hiperaciditate gastrică, gastrită, ulcer duodenal; o aritmie cardiacă, hipertensiune arterială, angină pectorală, arterite, flebite; o astm, reducerea capacităţii respiratorii, bronşită cronică.

Fumatul poate întârzia concepţia, iar fumatul în timpul sarcinii poate afecta dezvoltarea fătului. Nou născuţii ale căror mame au fumat în timpul sarcinii cântăresc în medie cu 170g mai puţin decât ceilalţi. Acest efect se datorează probabil unei circulaţii utero-placentare alterate.

Mama care fumează în timpul sarcinii prezintă un risc crescut de avort spontan, de deces al fătului, de deces neonatal şi de apariţie a sindromului infantil de moarte subită. Acest risc poate fi mult mai mare în sarcinile care prezintă deja un risc din cauza altor factori.



Intoxicaţia acută cu atropină

Atropina este un alcaloid natural din Atropa belladonna (mătrăgună) sau Datura stramonium (măselariţă), cu structură aminică şi acţiune M-colinolitică (antagonist competitiv al receptorilor muscarinici). Intoxicaţia acută Este mai frecventă la copii şi se poate produce, în special, după ingestia accidentală a fructelor de Solanacee, a colirurilor conţinând atropină etc. Se cunosc cazuri rezolvate la adult, la doze de 1000 mg Atropină, fără tratament. La doze de 100 mg Atropină, au fost constatate, la adult, fără tratament, supravieţuiri sau decese. Copilul mic este foarte sensibil, din cauza imaturităţii barierei hematoencefalice (se pot produce intoxicaţii acute severe şi după instilaţii cojunctivale). Intoxicaţia acută cu atropină este caracterizată prin sindromul anticolinergic:

- tegumente şi mucoase roşii (eritem scarlatiniform); - creşterea temperaturii corporale prin scăderea sudoraţiei, tegumente şi mucoase uscate,

xerostomie (senzaţia de „gură uscată”), sete, disfagie; - tahicardie; - midriază; - tulburări de vedere (pierderea capacităţii de acomodare, fotofobie) ; - constipaţie, dificultăţi de micţiune minore, dar supărătoare pentru bolnav; - retenţia acută de urină; - la doze mari, se produc stări confuzionale, delir, halucinaţie, agitaţie psihomotorie,

psihoze, insuficienţă respiratorie, pierderea stării de conştienţă, deces prin paralizie respiratorie de tip central.

Tratamentul presupune măsuri generale nespecifice şi de ameliorare a simptomatologiei (împachetări reci pentru reducerea temperaturii corporale, barbiturice cu acţiune de scurtă durată, menţinerea echilibrului hidroelectrolitic), iar ca măsuri specifice, administrarea de antidot: Neostigmină sau Pilocarpină, administrate subcutanat sau i.v. Sindromul anticolinergic ce caracterizează intoxicaţia acută cu atropină este întâlnit şi în intoxicaţia acută cu alţi alcaloizi din Atropa belladonna, în intoxicaţia acută cu antihistaminice anti-H1 cu efecte antimuscarinice, intoxicaţia acută cu antidepresive triciclice prin efectul de blocare a receptorilor muscarinici.


Asist. univ. Dr.Victor Cojocaru 1

Eliberatori de catecolamine şi simpaticomimetice speciale

Stimulantele simpatice cu acţiune indirectă (simpaticomimeticele indirecte) sunt, în viaţa

de zi cu zi, substanţe farmacologic active („farmaconi”) folosite şi pentru efectele lor stimulante corticale şi anorexigene. În afara lor, mai există şi alte substanţe a căror folosire se limitează la scopuri nemedicale (abuz), unele din acestea (cum este cazul cocainei) fiind foste medicamente aflate în prezent sub prohibiţie. Proprietăţile farmacodinamice de clasă ale acestora conduc la încadrarea lor în grupa stimulantelor simpatice, alături de stimulantele simpatice cu acţiune directă (simpaticomimeticele directe). Pe de altă parte, stimulantele simpatice cu acţiune indirectă sunt încadrate şi în categoria „drogurilor” stimulante, alături de substanţe care acţionează prin alte mecanisme, cum ar fi: nicotina, pentylenetetrazole, modafinil etc.

Mecanismele directe simpaticomimetice se referă la stimularea receptorilor sistemului nervos simpatic, pe când cele indirecte vizează trei mecanisme de creştere a nivelului monoaminelor în sinapsele simpatice:

1. facilitarea eliberării monoaminelor din sinapse (eliberatoare de catecolamine): Efedrina, Fenilefrina, Nafazolina, Amfetamina şi derivaţii săi (Methamphetamina, Phenmetrazine, Methylphenidat, Pemoline, Fenilpropanolamina, Hidroxiamfetamina, Metilen-dioxi-metamfetamina numită şi Ecstasy sau MDMA), Amantadina;

2. inhibarea pompei de recaptare a monoaminelor prin care, odată exercitat rolul lor fiziologic, după eliberarea în fanta sinaptică, moleculele sunt redistribuite şi transportate înapoi în corpul neuronal (simpaticomimetice speciale): cocaina, tiramina;

3. inhibarea celor două enzime de metabolizare a catecolaminelor: Cathecol-Ortho-Methyl-Transferaza (COMT) şi Mono-Amino-Oxidaza (MAO). Structurile chimice ale unor eliberatoare de catecolamine şi simpaticomimetice speciale

sunt prezentate în figura 1.

Fig. 1



Istoric Cocaina a fost extrasă din planta Erytroxylon coca şi folosită de sute de ani în America

de Sud şi America Centrală, ca „stimulant”. Se cunosc date despre „curieri” ai aztecilor care, consumând frunzele plantei, alergau zeci de kilometri, fără a obosi. De asemenea, frunzele plantei erau folosite pentru a limita consumul alimentar în zonele sărace. Ca medicament, cocaina a fost folosită pentru alungarea oboselii. John Styth Pemberton, în 1886, a brevetat băutura Coca-Cola, având în compoziţie Coca, ca ingredient de bază, şi cafeina. În 1903, după ce au fost observate şi publicate pericolele consumului de cocaină, producătorii au eliminat cocaina din compoziţia băuturii Coca-Cola. Sigmund Freud a folosit cocaina pentru tratamentul diverselor afecţiuni psihiatrice însă a abandonat acest tip de tratament, atunci când a constatat că ea însăşi produce manifestări psihotice. Prima restricţie asupra folosirii cocainei a apărut în 1914, în Statele Unite, odată cu legea intitulată Harrison Narcotic Act. Consumul său ilicit, sub formă inhalatorie (introdusă în produse care se fumează) sau prin injectare, a evidenţiat că, dacă abuzul cronic nu constituie o problemă de sănătate majoră în sine, el este periculos, în special, datorită asocierilor. În plus, consumul cocainei este considerat o „trecere”, o „cale de acces” către „drogurile puternice”. În prezent, folosirea în scopuri medicale a cocainei se limitează la utilizarea ca anestezic local vasoconstrictor în oftalmologie sau ORL. Amfetaminele au fost medicamente folosite iniţial pentru tratamentul medical al narcolepsiei, precum şi ca anorexigene. Cel de al doilea război mondial a mărit adresabilitatea acestor substanţe folosite, în special, de militarii care aveau de efectuat misiuni ce presupuneau concentrare îndelungată şi, implicit, deprivare de somn. Evoluţia consumului a înregistrat micro-epidemii ciclice, la fel ca şi restul stimulantelor SNC.

Metamfetaminele au fost sintetizate pentru prima oară în anul 1893, în Japonia, şi au fost vândute multă vreme ca OTC-uri („over-the-counter” sau medicamente eliberate fără prescripţie medicală) sub denumirile generice de Philopon şi Sedrin. Aceseta erau utilizate în special în mediul militar, pentru mărirea rezistenţei la eforturile fizice şi intelectuale. Sinteza lor are ca punct de plecare pseudoefedrina. Metamfetamina este folosită în tratamentul tulburării de atenţie cu hiperactivitate la copii (sindromul hiperkinetic la copii), pentru că ameliorează fluxul sanguin cerebral fiind de 5-10 ori mai puternică decât amfetamina, iar izomerul (L) al metamfetaminei se găseşte şi în prezent în unele decongestionante nazale, datorită calităţilor sale vasoconstrictoare locale.

Efecte farmacodinamice Cocaina, administrată la nivelul mucoasei nazale, determină efecte asemănătoare

amfetaminelor, dar de durată cu mult mai scurtă (20-45 minute). Pacientul are un sentiment de bunăstare, de creştere a încrederii în sine, senzaţia de oboseală dispare, apărând chiar euforia şi logoreea. Poate apărea chiar un minim rash, însoţit de senzaţia creşterii capacităţii de concentrare, plăcere. Administrarea intravenoasă determină, pentru 10 minute, senzaţia de „electrificare” a corpului.

Amfetaminele determină manifestări asemănătoare, rezultând impresia de mobilizare şi valorizare a corpului, astfel încât, în mod frecvent, motivul invocat pentru consumul substanţelor este alungarea plictiselii, iar locurile de consum sunt, cel mai adesea, locaţii de petrecere. Însă, spre deosebire de cocaină, amfetaminele pot efectiv ameliora timpul de reacţie motorie şi viteza de execuţie (de exemplu, ameliorarea performanţelor atletice), alături de facilitarea performanţelor cognitive de creştere a atenţiei distributive (în dauna celei focalizate). De remarcat, că aceleaşi tipuri de răspunsuri se înregistrează şi după administrarea unor produşi indicaţi pentru reducerea apetitului, cum ar fi Sibutramina. Stimulante cognitive au o relaţie doză-efect de tipul unui „U” întors, performanţa scăzând şi trecând în domeniul automatismelor motorii, la doze repetate şi crescute de produs stimulant, până când se obţin efecte de tip epileptoid şi perseverarea mişcărilor repetitive. De asemenea, efectele ameliorante ale cogniţiei,



în special, cele asupra memoriei, apar şi în legătură cu prezenţa deficitului anterior, în cazul indivizilor sănătoşi încadraţi în limita normalităţii intelectuale progresul fiind prea mic pentru a putea fi apreciat ca un câştig.

Amfetaminele determină un efect farmacodinamic marcant şi asupra reducerii perioadei de somn, cu diminuarea fazei somnului paradoxal (perioada REM), fapt care facilitează apariţia semnelor de oboseală, dar şi a manifestărilor psihotice specifice deprivării.

Un efect facilitant evident îl constituie mărirea apetitului sexual, cu prelungirea corespunzătoare a orgasmului, cu amânarea sau abolirea ejaculării şi fără să se constate o facilitare a erecţiei. Folosirea îndelungată a amfetaminelor duce, însă, cu siguranţă, la diminuarea performanţelor şi a apetitului sexual.

Efectele metamfetaminelor durează sub o oră, ceea ce sugerează instalarea unei toleranţe acute.

Efectele farmacodinamice ale cocainei şi amfetaminelor, la nivelul celorlalte aparate şi sisteme, sunt cele ale stimulării simpatice (creşterea presiunii arteriale şi a frecvenţei cardiace, bronhodilataţie, midriază).

Farmacocinetica Farmacocinetica este dependentă de produs, doză şi calea de administrare. Administrările inhalatorii, mucoase şi intravasculare ale cocainei determină efecte mai

rapide, din acestea euforia fiind cea mai evidentă. De exemplu, după inhalarea unei doze de 20-30 mg euforia durează aproximativ 30 de minute. Cocaina administrată oral are efecte mai discrete.

Administarea de amfetamină pe cale orală sau la nivelul mucoasei nazale, în doză de 2,5-15 mg, determină efecte identice cocainei: subiecţii sunt „în alertă”, dau dovadă de exces de vitalitate, scăderea apetitului şi lipsa oboselii. Absorbţia intranazală a amfetaminelor durează mai mult, până la 4-6 ore.

Amfetaminele se metabolizează hepatic, având un T1/2 mare, de aproximativ 12 ore, dar scurtat până la 8 ore prin acidifierea urinei. Metamfetaminele se metabolizează similar, în timp ce cocaina este metabolizată, în proporţie de 90%, la ecgonină şi methyl-ecgonină, iar 10% se elimină ca atare. (fig. 2)

Fig. 2



Potenţialul adictiv Amfetaminele şi cocaina sunt utilizate intens în scopuri nemedicale (de abuz), însă 85% din consumatori nu devin dependenţi de aceste substanţe. Folosirea îndelungată duce la utilizări de tip compulsiv, în care euforia iniţială este semnul intensei lipofilii a acestor substanţe, lipofilie care facilitează traversarea barierei hemato-encefalice. După euforia iniţială, însă, apare disforia care este mai rapidă şi mai puternică dacă substanţa a fost fumată, decât în cazul prizării cocainei, de exemplu. Cu timpul, doza necesară apariţiei euforiei creşte, fapt care demonstrează apariţia toleranţei, în acelaşi timp disforia post ingestie accentuându-se. Utilizarea compulsivă duce la „explozia” dozelor, la agitaţie, anxietate, atacuri de panică şi, uneori, la doze mari, la manifestări psihotice, cu halucinaţii şi delir schizofreniform.

Sindromul de abstinenţă (sevrajul) Sevrajul la doze mari este caracterizat prin semne sărace de tipul disforiei, depresiei, insomniei şi craving-ului (comportament dominat de căutarea drogului). S-au descris câteva faze:

• Faza 1 a sevrajului: durează până la 4 zile şi constă în descreşterea rapidă a elanului vital, a bunei dispoziţii, cu apariţia agitaţiei şi depresiei. Comportamentul de craving şi peak-ul paranoid sunt apoi înlocuite de hiperalgezie.

• Faza a 2-a constă în: disforie, anhedonie (incapacitatea unei persoane de a simţi plăcerea în cursul unor experienţe care ar trebui să determine plăcere) şi lipsă a motivaţiei, care poate dura până la 10 săptămâni.

• Faza a 3-a: poate dura indefinit şi este caracterizată prin apariţia episodică a craving-ului.

Tiramina Tiramina blochează recaptarea noradrenalinei şi determină eliberarea noradrenalinei din

depozite. Alimentele bogate în tiramină sunt: bananele, branzeturile fermentate, berea, ciocolata, cafeaua, ficatul de pui, iaurtul, peştele afumat, strugurii, vinul roşu etc). Tiramina rezultă, în organism, şi din metabolismul normal al tirozinei. Alimentele bogate în tiramină, consumate pe parcursul unui tratament antidepresiv cu inhibitorii de monoaminooxidază, pot declanşa sindromul cunoscut sub numele de „cheese efect”, manifestat printr-o criză hipertensivă cu cefalee, palpitaţii, greaţă şi vărsături, chiar accidente vasculare cerebrale. Prin urmare, aceste alimente sunt contraindicate la persoanele cu hipertensiune arterială, insuficienţă cardiacă, tulburări de ritm şi conducere, precum şi în cursul tratamentelor cu inhibitori de MAO.



Intoxicația acută cu cocaină

Cocaina a fost extrasă din planta Erytroxylon coca şi folosită de sute de ani în America de Sud şi America Centrală, ca „stimulant”.

Cocaina se vinde sub formă de pudră albă, fină, granulată, adesea amestecată cu pulberi inerte (talc, zahăr, făină) sau cu alte substanțe active (amfetamine), de aceea efectele și dozele sunt foarte diferite de cele ale cocainei pure. În stradă, cocaina este cunoscută sub numele de coke, candy, snow, girl, big C, Charlie.

Administrările inhalatorii, la nivelul mucoasei nazale (”trasă pe nas” sau ”prizată”) şi intravasculare ale cocainei determină efecte mai rapide, din acestea euforia fiind cea mai evidentă. Cocaina administrată oral are efecte mai discrete.

Cocaina determină, timp de 20-45 minute, un sentiment de bunăstare, de creştere a încrederii în sine, senzaţia de oboseală dispare, apărând chiar euforia (care este cea mai evidentă) şi logoreea. Apare o mai mare sociabilitate și volubilitate, energie crescută și creșterea respectului față de sine. Poate apărea chiar un minim rash, însoţit de senzaţia creşterii capacităţii de concentrare, plăcere. Efectele farmacodinamice ale cocainei la nivelul celorlalte aparate şi sisteme, sunt cele ale stimulării simpatice (creşterea presiunii arteriale şi a frecvenţei cardiace, bronhodilataţie, midriază). Administrarea intravenoasă determină, pentru 10 minute, senzaţia de „electrificare” a corpului.

Fenomenele toxice se manifestă prin: neliniște, confuzie mintală, delir, tahipnee, HTA, tahicardie, hipertermie, convulsii. Apar fenomene de deprimare centrală: colaps, respirație rară și neregulată, apoi, stop respirator (prin paralizie respiratorie), coma. Terapia intoxicației cu cocaină este nespecifică. Deoarece nu există antidot, în intoxicația acută cu cocaină se vor aplica măsuri generale nespecifice, de susținere a funcțiilor vitale (respiratorie, cardiovasculară), oxigenoterapie, reechilibrare volemică, tratamentul convulsiilor (cu diazepam injectabil) și al comei.



Intoxicația cronică cu cocaină

Consumul ilicit de cocaină, sub formă inhalatorie (introdusă în produse care se fumează) sau prin injectare, a evidenţiat că, dacă abuzul cronic nu constituie o problemă de sănătate majoră în sine, el este periculos, în special, datorită asocierilor. În plus, consumul cocainei este considerat o „trecere”, o „cale de acces” către „drogurile puternice”.

Persoana dependentă de cocaină este logoreică, expansivă, nu simte mirosurile, prezintă midriază și are conjunctiva hiperemică. Dependența psihică este puternică, cu degradare psihică foarte rapidă. După euforia iniţială, însă, apare disforia care este mai rapidă şi mai puternică dacă substanţa a fost fumată, decât în cazul prizării cocainei, de exemplu. Cu timpul, doza necesară apariţiei euforiei creşte, fapt care demonstrează apariţia toleranţei, în acelaşi timp disforia post ingestie accentuându-se. Utilizarea compulsivă duce la „explozia” dozelor, la agitaţie, anxietate, atacuri de panică şi, uneori, la doze mari, la manifestări psihotice, cu halucinaţii şi delir schizofreniform.

Există semne evidente ale intoxicației cronice cu cocaină, ce permit ușor identificarea persoanei dependente, acestea fiind reprezentate de: midriază caracteristică, leziuni ale septului nazal, mergând până la gangrenă și perforarea septului nazal (datorită vasoconstricției locale excesive), tulburări psihice, cu neglijarea obligațiilor sociale. Folosirea îndelungată duce la utilizări de tip compulsiv, în care euforia iniţială este semnul intensei lipofilii a acestor substanţe, lipofilie care facilitează traversarea barierei hemato-encefalice. Persoanele dependente de cocaină decad fizic și moral, recurgând la acte antisociale pentru a-și procura drogul. Cu fiecare nouă doza, consumatorul caută, dar nu reușește, să retrăiască senzațiile pe care i le-a oferit doza anterioară. Deoarece efectul substanței nu durează mult, cocainomanii se gândesc în permanență la modurile cum pot face rost de cantități și mai mari de cocaină. Din punct de vedere psihologic, substanța are ca efect reducerea concentrării, a ambiției, a dorinței de acțiune, mărește confuzia și iritabilitatea, determinând în timp degradare puternică a personalității, cu afectarea vieții sociale, profesionale și personale a consumatorului.

Sindromul de abstinenţă (sevrajul) la doze mari este caracterizat prin semne sărace de tipul disforiei, depresiei, insomniei şi craving-ului (comportament dominat de căutarea drogului). S-au descris câteva faze:

• Faza 1 a sevrajului: durează până la 4 zile şi constă în descreşterea rapidă a elanului vital, a bunei dispoziţii, cu apariţia agitaţiei şi depresiei. Comportamentul de craving şi peak-ul paranoid sunt apoi înlocuite de hiperalgezie.

• Faza a 2-a constă în: disforie, anhedonie (incapacitatea unei persoane de a simţi plăcerea în cursul unor experienţe care ar trebui să determine plăcere) şi lipsă a motivaţiei, care poate dura până la 10 săptămâni.

• Faza a 3-a: poate dura indefinit şi este caracterizată prin apariţia episodică a craving-ului. Nu există un tratament farmacologic consacrat și răspândit pe scară largă, disponibil

pentru consumatorii de cocaină. Se descriu trei etape importante în terapia dependenței la cocaină:

1. etapa dezintoxicării și a “fortificării” generale; 2. etapa acțiunii orientate asupra personalității; 3. etapa terapiei de susținere.

În centre specializate, sub supraveghere medicală strictă, se realizează întreruperea bruscă a administrării drogului, concomitent cu aplicarea unor măsuri generale de combatere a manifestărilor clince ale sindromului de abstinență. Vindecarea este foarte dificilă (din cauza implicațiilor psihice și sociale ale abuzului cronic de cocaină), impunând obligator psihoterapie. Rezultatele pe termen lung ale tratamentului complex al cocainomaniei, sunt descurajatoare, deoarece dependența de această substanță este asociată, în marea majoritate a cazurilor, de dependența concomitentă de una sau mai multe substanțe de abuz.


Conf. Dr. Elena Albu 1

Efecte farmacodinamice ale betablocantelor la nivel cardiovascular şi

metabolic Clasificarea betablocantelor 1. Betablocante semiselective (β1, β2)

• blocanţi ai receptorilor β1, β2 adrenergici fără activitate simpatică intrinsecă (ASI) o Propranolol o Timolol o Sotalol o Nadolol o Bupranolol

• blocanţi ai receptorilor β1, β2 adrenergici cu ASI o Pindolol o Carteolol o Penbutolol o Alprenolol o Oxprenolol

2. Betablocante selective (β1) • blocanţi ai receptorilor β1 adrenergici fără ASI

o Atenolol o Esmolol o Metoprolol o Bisoprolol o Betaxolol

• blocanţi ai receptorilor β1 adrenergici cu ASI o Acebutolol o Practolol o Celiprolol

3. Blocanţi ai receptorilor β1 adrenergici şi eliberatoare ale NO (oxid nitric) o Nebivolol

4. Blocanţi ai receptorilor β, α1 adrenergici o Labetalol o Carvedilol o Bucindolol o Medroxolol

Efecte farmacodinamice ale betablocantelor semiselective β1 = β2 fără ASI:

• scad TA sistolică şi diastolică; • scade rezistenţa vasculară periferică (prin reflex simpatic, iniţial determină creşterea

rezistenţei periferice vasculare, apoi, prin administrare cronică, acest efect este diminuat cu timpul, până la scăderea rezistenţei periferice vasculare);

• scade întoarcerea venoasă (după administrare cronică); • efect inotrop, cronotrop, dromotrop negativ, scade consumul de oxigen al miocardului; • inhibă sinteza şi eliberarea de renină din celulele juxtaglomerulare renale; • inhibă eliberarea de noradrenalină la nivel central � efect anxiolitic, sedare;



• reduce tremorul postural; • inhibă sinteza şi eliberarea umorii apoase din procesele ciliare � scade presiunea

intraoculară (în glaucom se preferă Timolol); • bronhoconstricţie � agravează un astm latent (dar fără semnificaţie clinică la persoanele

sănătoase); • inhibă efectul glicogenolitic şi lipolitic al catecolaminelor; • accentuează efectul hipoglicemiant al insulinei sau antidiabeticelor orale (maschează

simptomele hipoglicemiante); • scade fluxul sanguin periferic � hipoacuzie/surditate, impotenţă sexuală în tratamente

cronice. Efectele farmacodinamice ale betablocantelor selective β1 fără ASI sunt similare cu cele ale betablocantelor semiselective β1 = β2 fără ASI, dar, spre deosebire de acestea, nu determină bronhoconstricţie severă la pacienţii cu hiperreactivitate bronşică moderată. Efectele farmacodinamice ale betablocantelor cu ASI sunt similare cu cele ale betablocantelor fără ASI, dar deprimă mai puţin funcţia cardiacă, conducerea atrio-ventriculară sau activitatea nodului sinusal şi determină vasoconstricţie periferică mai redusă, aceaste particularităţi neavând o importanţa practică evidentă. Efecte cardiovasculare ale betablocantelor 1. Betablocantele fac parte din medicaţia de primă linie la pacienţii hipertensivi. Valoarea lor hipotensoare este relativ mai redusă comparativ cu alte medicamente antihipertensive şi, din acest motiv, sunt utilizate mai ales în formele incipiente şi uşoare de hipertensiune arterială. Betablocantele reprezintă medicaţia ideală pentru prevenirea creşterilor tensionale din timpul zilei, de pe parcursul efortului fizic sau al stresului emoţional.

Scăderea tensiunii arteriale de către beta-blocante se explică prin: • reducerea secreţiei de renină din aparatul juxtaglomerular renal; cu toate acestea,

betablocantele sunt eficiente şi la hipertensivii cu niveluri scăzute de renină plasmatică; • reducerea eliberării de noradrenalină din terminaţiile presinaptice la nivelul sistemului

nervos central; unele betablocante, cum ar fi, atenololul, traversează mai puţin bariera hemato-encefalică decât propranololul şi efectul lor hipotensor este cel puţin la fel de puternic ca al propranololului;

• reducerea frecvenţei cardiace şi, implicit, a debitului cardiac; administrarea îndelungată a unor beta1 blocante nu se însoţeşte de un debit cardiac scăzut (se consideră implicate şi alte mecanisme homeostatice, cum ar fi baroreceptorii);

• vasodilataţie şi prin alte mecanisme: o labetalolul şi carvedilolul posedă şi proprietăţi alfa blocante (sumarea efectului

vasodilatator indus de betablocadă); o celiprololul este beta 1 blocant selectiv care are proprietăţi adiţionale beta 2 agoniste

(vasodilataţie prin stimularea receptorilor beta 2 vasculari; prezintă activitate simpatică intrinsecă);

o nebivololul este şi eliberator de oxid nitric din endoteliul vascular. 2. Betablocantele care posedă activitate simpatică intrinsecă, cum ar fi, oxprenololul şi pindololul, teoretic, deprimă mai puţin funcţia cardiacă, conducerea atrio-ventriculară sau activitatea nodului sinusal şi determină vasoconstricţie periferică mai redusă, dar această calitate farmacodinamică nu şi-a dovedit importanţa practică.



Principalele betablocante folosite în tratamentul hipertensiunii arteriale

Betablocant Doza zilnică (mg) Ritmul de administrare (doze parţiale/zi) Atenolol Metoprolol Propranolol Bisoprolol Carvedilol Nebivolol

50 - 100 100 – 200 40 – 160 2,5 – 10 12,5 – 50

5 - 10

1-2 1-2 2 1 2 1

Efecte metabolice ale betablocantelor

• mascarea hipoglicemiei la pacienţii trataţi cu insulină - gluconeogeneza, un răspuns metabolic la hipoglicemie, este dependentă de stimularea receptorilor beta 2 adrenergici din ficat (α1A, α2); betablocantele anulează reacţia de alertă a sistemului nervos vegetativ simpatic la hipoglicemie (deci vor fi contraindicate în diabetul zaharat dacă nu se poate monitoriza atent terapia);

• creşterea trigliceridelor şi scăderea HDL colesterolului plasmatic – mai accentuat la betablocantele semiselective (deci vor fi contraindicate în dislipidemie).

Indicaţii ale betablocantelor:

• HTA la debut, cu oscilaţii mari ale valorilor tensionale, (în monoterapie sau în asociere cu blocanţi ai canalelor de calciu, diureticele sau inhibitori ai enzimei de conversie ai angiotensinei);

• HTA asociată cu boli în care betablocantele ar aduce beneficii terapeutice: insuficienţa cardiacă (scade hiperactivitatea adrenergică compensatorie din insuficienţa cardiaca), cardiopatia ischemică (scade frecvenţa cardiacă si creşte perioada diastolei – scade consumul de oxigen), tulburări de ritm cardiac, ciroza hepatică (scade presiunea în circulaţia portală);

• sindroamele coronariene cronice; • în sindroamele coronariene acute; • tahicardii supraventriculare; • aritmii supraventriculare sau ventriculare; • hipertiroidie; • anxiolitic – sedativ; • feocromocitom; • tremor esenţial benign; • sindrom de abstinenţă.

Efecte adverse ale betablocantelor

• precipitarea unei insuficienţe cardiace: la pacienţii la care funcţia ventricului stâng este deprimată, iar activitatea sistemului nervos vegetativ simpatic este crescută ca mecanism compensator de menţinere a debitului cardiac; cu toate acestea, betablocantele se administrează la aceşti pacienţi cu prudenţă şi ca parte integrantă din măsurile terapeutice ce vizează insuficienţa cardiacă (primul efect: scăderea consumului de oxigen al miocardului);

• agravarea unei ischemii vasculare periferice cronice (prin reducerea debitului cardiac şi prin blocarea receptorilor beta 2 vasculari);



• tulburări de dinamică sexuală (prin scăderea debitului sanguin local); • fatigabilitate musculară (prin scăderea debitului sanguin local); • bradicardie excesivă (în cazul existenţei unei tulburări de conducere atrio-ventriculară, dar

nesemnificativă la beta1 blocantele selective); • precipitarea unei crize de bronhospasm (la pacienţii cu astm bronşic sau boli pulmonare

cronice obstructive; chiar dacă se folosesc betablocante cardioselective riscul nu poate fi eliminat; de aceea, contraindicaţia la pacienţii cu hiperreactivitate bronşică crescută rămâne şi pentru beta1 blocantele selective);

o la pacienţii cu hiperreactivitate bronşică moderată se recomandă Nebivolol, atunci când se impune administrarea unui betablocant, deoarece, fiind şi donor de NO, produce bronhodilataţie (dar acest medicament este contraindicat la pacienţii cu glaucom);

• mascarea hipoglicemiei la pacienţii trataţi cu insulină; • creşterea trigliceridelor şi scăderea HDL colesterolului plasmatic; • stări depresive, coşmaruri, scăderea puterii de concentrare (mai frecvent la betablocantele

liposolubile, care traversează bariera hematoencefalică) � de aceea este contraindicat la persoanele cu depresii;

• sindrom de abstinenţă (la oprirea bruscă a administrării; se manifestă prin aritmii severe, crize anginoase, chiar infarct de miocard datorită sensibilizării la catecolamine a celulei miocardice) �de aceea, după o terapie cronică, nu se întrerupe brusc betablocantul (nici în cazul monoterapiei cu betablocante, nici în cazul asocierii acestora cu neurosimpaticoliticul cu acțiune predominant centrală, Clonidina).


Asist. univ. Dr. Liliana Tarţău 1

Intoxicaţia cu monoxid de carbon

Monoxidul de carbon este un gaz, incolor, inodor, insipid.

Intoxicaţia cu monoxid de carbon este una dintre cele mai frecvente intoxicaţii. Se poate produce accidental (centrale termice şi sobe defecte, gaze de eşapament, la intrarea în mine, puţuri, beciuri, depozite sau în diferite sectoare industriale) sau voluntar (în scop suicidal). Intoxicaţia se produce frecvent pe cale respiratorie. Oxidul de carbon are o afinitate de 200-300 ori mai mare faţă de hemoglobină (Hb) decât oxigenul. Pătruns în organism, determină formarea de carboxiHb, reducându-se, astfel, cantitatea de oxigen care ajunge la nivelul ţesuturilor şi, în special, la nivelul organelor vitale. La concentraţii mici este stimulant al centrilor respiratori, iar la concentraţii mari este deprimant al centrilor respiratori şi al miocardului.

Concentraţia letală a oxidului de carbon este de 12% in volume. Fenomenele toxice apar atunci când peste 40% din Hb este transformată în carboxiHb,

pacientul prezentând tegumente de culoare „roşu viu” („cireşii”), tulburări de vedere, cefalee, tahicardie, hiperpnee, comă.

Simptomatologia este nespecifică, manifestările clinice fiind dependente de concentraţia de monoxid de carbon inhalată:

- intoxicaţia uşoară este, de obicei, trecută cu vederea, pacientul prezentând oboseală, ameţeli sau stare de confuzie;

- cefalee (în special frontală), greţuri, vărsături (mai ales la copii); - somnolenţă, tahicardie, vedere neclară, lipotimie; - convulsii, comă.

Moartea survine în momentul în care peste 65% din Hb este transformată în carboxiHb. Dacă tratamentul este instituit rapid, în cele mai multe situaţii pacienţii îşi revin. În lipsa

tratamentului, mai ales dacă intoxicaţia este severă, se produc leziuni de diverse grade la nivelul miocardului şi al creierului, iar în final, decesul. Există situaţii în care chiar dacă tratamentul a fost prompt şi pacientul supravieţuieşte, acesta poate prezenta pierderi de memorie sau leziuni cerebrale. Tratamentul constă în:

- scoaterea rapidă a pacientului din mediul toxic; - respiraţie artificială şi oxigenoterapie pe mască (cu O2 100%), în intoxicaţii severe,

cu afectarea funcţiei respiratorii; - susţinerea funcţiei cardiovasculare; - administrarea de Albastru de metilen 1%, injectat i.v. lent, care determină desfacerea

carboxiHb cu eliberarea de Hb.



Grupe de agenţi activi farmacologic cu acţiune la nivelul musculaturii

netede vasculare

Agenţii activi farmacologic cu acţiune la nivelul musculaturii netede vasculare sunt reprezentaţi de următoarele grupe: A. Substanţe care stimulează contracţia musculaturii netede vasculare (vasoconstrictoare) 1. Substanţe care acţionează prin intermediul sistemului nervos vegetativ 1.1 Stimulante alfa şi beta adrenergice 1.1.1. Cu acţiune directă (agonişti ai receptorilor alfa şi beta adrenergici)

• Adrenalina • Noradrenalina

1.1.2. Cu acţiune indirectă (eliberare de noradrenalină din depozite) şi directă (agonişti ai receptorilor alfa şi beta adrenergici)

• Efedrina 1.2. Stimulante alfa adrenergice 1.2.1. Cu administrare sistemică

• Etilefrina • Fenilefrina • Metoxamina • Midodrine • Metaraminol

1.2.2. Cu administrare locală • Nafazolina • Oximetazolina • Tetrizolina • Xylometazolina

2. Substanţe care acţionează şi prin alte mecanisme decât SNV 2.1. Hormoni nonapeptidici

• Vasopresina 2.2. Derivaţi din Ergot 2.2.1.Derivaţi aminici din Ergot

• Methysergide 2.2.2.Derivaţi polipeptidici din Ergot/derivaţi hidrogenaţi ai alcaloizilor polipeptidici din Ergot

• Ergotamina • Dihidroergotamina

2.3. Agonişti selectivi ai receptorilor serotoninergici 5-HT1D şi 5–HT1B

• Sumatriptan • Naratriptan • Rizatriptan • Zolmitriptan

B. Substanţe care inhibă contracţia musculaturii netede vasculare (relaxează musculatura netedă vasculară) (vasodilatatoare) 1. Substanţe care acţionează prin intermediul SNV 1.1. Stimulante semiselective ale receptorilor beta-1 şi beta-2 adrenergici

• Bufenina • Bamethan

1.2. Blocante ale receptorilor alfa adrenergici 1.2.1. Blocante semiselective ale receptorilor alfa-1 şi alfa-2 adrenergici 1.2.1.1. Derivaţi imidazolinici

• Fentolamina 1.2.1.2. Derivaţi hidrogenaţi ai alcaloizilor polipeptidici din Ergot

• Dihidroergotoxina 1.2.2. Blocante selective alfa-1 adrenergice

• Fenoxibenzamina • Prazosin • Doxazosin • Trimazosin • Indoramin

1.2.3. Blocante selective alfa-2 adrenergice • Tolazoline

1.2.4. Blocante ale receptorilor adrenergici alfa-1 postsinaptici şi stimulante ale receptorilor adrenergici alfa-2 presinaptici

• Urapidil 1.3. Blocante ale receptorilor beta-adrenergici 1.4. Blocante ale receptorilor adrenergici alfa şi beta



1.5. Neurosimpaticolitice 1.5.1. Neurosimpaticolitice cu acţiune predominant centrală 1.5.1.1. Stimulante selective ale receptorilor imidazolinici I1

• Moxonidina • Rilmenidina

1.5.1.2. Stimulante ale receptorilor adrenergici alfa-2 presinaptici şi imidazolinici I1

• Clonidina • Apraclonidina • Brimonidina • Tizanidina • Dexmedetomidina

1.5.1.3. Neurosimpaticolitice cu mecanisme de acţiune asociate

• Metildopa • Guanfacina • Guanabenz

1.5.2. Neurosimpaticolitice cu acţiune centrală şi periferică

• Reserpina 1.5.3. Neurosimpaticolitice cu acţiune predominant periferică

• Guanetidina • Guanadrel

2. Substanţe care acţionează şi prin alte mecanisme decât SNV 2.1. Blocante de canale de calciu 2.1.1. Cu acţiune la nivelul canalelor de calciu vasculare şi cardiace 2.1.1.1. Dihidropiridine

• Nifedipina • Amlodipina • Nitrendipina • Nicardipina

2.1.1.2. Alte structuri • Verapamil • Diltiazem

2.1.2. Cu acţiune relativ selectivă la nivelul canalelor de calciu vasculare 2.1.2.1. Dihidropiridine

• Felodipina • Isradipina • Nisoldipina • Lacidipina

• Lercanidipina 2.1.3. Cu acţiune relativ selectivă la nivelul canalelor de calciu cerebrale 2.1.3.1. Dihidropiridine

• Nimodipina 2.1.3.2. Derivaţi piperazinici

• Cinarizina 2.2. Blocante neselective ale fosfodiesterazelor 2.2.1. Derivaţi izochinoleinici din opiu

• Papaverina • Eupaverina • Ethaverina • Proxifylline • Diproxifylline • Enprofylline

2.3. Blocante selective ale 5-fosfodiesterazei • Sildenafil • Tadalafil • Vardenafil

2.4. Blocante ale receptorilor adenozinici A1 şi A2 2.4.1. Metilxantine

• Teofilina • Cafeina • Pentoxifilina • Propentofilina • Pentifiline • Dyphylline

2.5. Vasodilatatoare selective arteriolare • Hidralazina • Minoxidil • Diazoxid • Fenoldapam

2.6. Vasodilatatoare neselective (arteriolare şi venoase) 2.6.1. Nitriţii / nitra ţii

• Nitroglicerina • Nitrit de amil • Nitroprusiat de sodiu • Isosorbid mononitrat • Isosorbid dinitrat • Pentaeritritil tetranitrat

2.6.2. Alte structuri • Molsidomine • Nicorandil



A. Substanţe care stimulează contracţia musculaturii netede vasculare (vasoconstrictoare) 1. Substanţe care acţionează prin intermediul sistemului nervos vegetativ 1.1. Stimulante alfa şi beta adrenergice 1.1.1.Cu acţiune directă (agonişti ai receptorilor alfa şi beta adrenergici)

Adrenalina şi Noradrenalina prezintă următoarele indicaţii datorate efectelor lor vasoconstrictoare:

• sângerări difuze de la suprafaţa pielii sau mucoaselor (topic); • asociere cu anestezicele locale. Se contraindică asocierea cu anestezicele locale în cazul anesteziei locale la nivelul

extremităţilor. 1.1.2. Cu acţiune indirectă (eliberare de noradrenalină din depozite) şi directă (agonişti ai receptorilor alfa şi beta adrenergici)

Efedrina prezintă următoarele indicaţii datorate efectelor sale vasoconstrictoare şi antialergice:

• hipotensiune arterială; • pentru reducerea edemului mucoasei nazale (rinite) sau conjunctivale (conjunctivite), cu

sau fără componentă alergică. Efectele adverse ale Efedrinei sunt următoarele: • tahiaritmii (până la fibrilaţie ventriculară); • creşteri excesive ale valorilor TA; • tahifilaxie; • anorexie; • dependenţă psihică. Contraindicaţiile Efedrinei sunt reprezentate de: • HTA, tahiaritmii, angină pectorală; • psihoze endogene (în special, manii, schizofrenii).

1.2. Stimulante alfa adrenergice 1.2.1. Cu administrare sistemică Etilefrina , Fenilefrina, Metoxamina, Midodrine şi Metaraminol sunt indicate în

• tratamentul de fond al hipotensiunii arteriale. În plus, Fenilefrina prezintă următoarele indicaţii datorate efectelor sale vasoconstrictoare şi antialergice:

• rinite sau conjunctivite nespecifice sau alergice (topic sau p.o.); • se asociază ca vasoconstrictor la anestezicele locale, cu excepţia anesteziei locale la

nivelul extremităţilor. Efectele adverse ale Fenilefrinei sunt reprezentate de: tahifilaxie (este şi eliberator de

noradrenalină din depozite), creşterea tensiunii arteriale, tahicardie, iar contraindicaţiile sunt: HTA, tahiaritmiile, angina pectorală, hipertiroidiile.

Dintre compuşii menţionaţi mai sus, Midodrine nu traversează bariera hematoencefalică, ceea ce îl indică în tratamentul hipotensiunii arteriale provocate tranzitor de tratamentul cu Levodopa, la pacienţii cu boală Parkinson. 1.2.2. Cu administrare locală



Nafazolina, Oximetazolina, Tetrizolina şi Xylometazolina sunt indicate, în administrare topică, pentru tratamentul rinitelor sau conjunctivitelor nespecifice sau alergice. Nafazolina este şi eliberator de noradrenalină din depozite, putând determina tahifilaxie.

Alte efecte adverse ale Nafazolinei sunt reprezentate de: atrofia mucoasei nazale, până la rinită atrofică; la copilul sub 3 ani – hipotensiune arterială, colaps, tulburări respiratorii, şoc, comă; la adulţi, dozele crescute pot determina creşteri ale tensiunii arteriale, creşterea conductivităţii în ţesutul excitoconductor, până la fibrilaţie ventriculară.

Oximetazolina poate determina următoarele efecte adverse: rinite atrofice, cu o frecvenţă mai mică; hipotensiune arterială, prin efecte Clonidin-like la nivelul SNC. 2. Substanţe care acţionează şi prin alte mecanisme decât SNV 2.1. Hormoni nonapeptidici

Vasopresina (hormonul antidiuretic) determină efecte vasoconstrictoare prin intermediul receptorilor V1 , localizaţi la nivelul celulelor musculaturii netede vasculare.

Pentru efectele sale vasoconstrictoare, Vasopresina prezintă următoarele indicaţii: • hemoragii digestive superioare, produse prin ruptura varicelor esofagiene; • hemoragii produse prin rupturi de diverticuli ai colonului. Se administrează sub formă de Tanat de Vasopresină (soluţie uleioasă) şi Lisine -

Vasopresine (spray nazal). Efectele adverse ale Vasopresinei sunt următoarele: • cefalee, greţuri, vărsături, "crampe" abdominale, alergii; • creşteri ale TA; • prin supradozare, determină hiponatremie. • administrarea perfuzabilă produce vasoconstricţie coronariană. Contraindicaţiile Vasopresinei sunt reprezentate de: • HTA; • leziuni ateromatoase coronariene severe; • insuficienţă renală avansată; • sarcină.

2.2.Derivaţi din Ergot

Methysergide (agonist slab al receptorilor adrenergici alfa-1 şi alfa-2, agonist slab al receptorilor dopaminergici, antagonist parţial al receptorilor 5-HT2 şi stimulator slab, prin alte mecanisme, al contracţiilor uterine), Ergotamina şi Dihidroergotamina (agonişti ai receptorilor adrenergici alfa-1 şi alfa-2, antagonişti parţiali ai receptorilor 5-HT2 şi stimulatori slabi, prin alte mecanisme, ai contracţiilor uterine) prezintă următoarele indicaţii :

• profilaxia crizelor migrenoase; • tratamentul de fond al migrenei şi al altor cefalei de origine vasculară. Ergotamina se asociază cu Cafeina, care favorizează absorbţia primului compus şi îi

potenţează efectul vasoconstrictor la nivelul vaselor cerebrale. Dihidroergotamina determină şi o creştere a tonusului venos, fiind indicată şi ca alternativă

în tratamentul hipotensiunii arteriale. Methysergide constituie şi alternativă în tratamentul tumorilor carcinoide producătoare de

serotonină. Efectele adverse ale acestor derivaţi sunt următoarele: • creşteri ale TA, aritmii, leziuni vasculare; • greţuri, vărsături, diaree;



• parestezii la nivelul membrelor; • hepatotoxicitate; • nefrotoxicitate; • ergotism, la doze mari (potenţial halucinogen). Methysergide determină, de asemenea: • modificări fibrotice ale venelor; • fibroze retroperitoneale, miocardice, pleurale. Contraindicaţiile derivaţilor de Ergot menţionaţi mai sus sunt următoarele: • HTA, leziuni vasculare; • sarcină, alăptare; • insuficienţe hepatice sau renale; • boli psihice; • septicemie.

2.3. Agonişti selectivi ai receptorilor serotoninergici 5-HT1D şi 5–HT1B

Sumatriptan, Naratriptan, Rizatriptan şi Zolmitriptan sunt indicaţi în tratamentul şi profilaxia crizei de migrenă şi ale altor cefalei vasculare.

Efectele adverse ale acestor compuşi sunt următoarele: alterarea sensibilităţii (parestezii), dureri anginoase, tahicardii, iar contraindicaţiile sunt reprezentate de: angina pectorală, leziuni ateromatoase coronariene severe. B. Substanţe care inhibă contracţia musculaturii netede vasculare (relaxează musculatura netedă vasculară) (vasodilatatoare) 1. Substanţe care acţionează prin intermediul SNV 1.1. Stimulante semiselective ale receptorilor beta-1 şi beta-2 adrenergici

Bufenina şi Bamethan sunt indicate pentru efectele lor vasodilatatoare în tratamentul claudicaţiei intermitente şi, foarte rar, în prezent, în tratamentul sindromului Raynaud. Aceşti compuşi prezintă următoarele contraindicaţii :

• glaucom; • migrene şi alte cefalei pulsatile; • angina pectorală; • aritmii, TPSV; • HTA; • hipertiroidii; • psihoze endogene.

1.2. Blocante ale receptorilor alfa adrenergici

Fentolamina (blocant semiselectiv al receptorilor alfa-1 şi alfa-2 adrenergici şi blocant al receptorilor 5-HT2, agonist al receptorilor muscarinici, agonist al receptorilor histaminergici H1 şi H2) şi Fenoxibenzamina (blocant selectiv al receptorilor alfa-1 adrenergici şi blocant al receptorilor 5-HT2, blocant al receptorilor muscarinici, blocant al receptorilor histaminergici H1, stimulator al eliberării noradrenalinei din depozite şi inhibitor al recaptării noradrenalinei, blocant al transportului tubular de baze organice) prezintă următoarele indicaţii pentru efectele lor vasodilatatoare:

• tratamentul pre-/intraoperator al feocromocitomului; cazuri inoperabile;



• flebite, tromboflebite, traumatisme asociate cu tulburări circulatorii; • degerături; • arteriopatii obstructive; • sindrom Raynaud. Fentolamina prezintă următoarele contraindicaţii : ulcer gastroduodenal, hipovolemie, astm

bronşic, BPOC. Fenoxibenzamina prezintă următoarele contraindicaţii: hipovolemie, insuficienţă

coronariană, ulcer gastroduodenal, hiperplazie benignă de prostată, glaucom. Dihidroergotoxina (antagonist parţial al receptorilor adrenergici alfa-1 şi alfa-2 şi antagonist

al receptorilor 5-HT2) prezintă următoarele indicaţii : • adjuvant în tratamentul hipertensiunii arteriale; • tulburări de irigaţie cerebrală, tulburări cerebrale de tip boală Alzheimer. Acest compus prezintă următoarele efecte adverse: • greţuri, vărsături, diaree; • toxicitate endotelială; • somnolenţă, hipotensiune marcată, accentuată de ortostatism; • la doze mari, ergotism; • nefrotoxicitate; • hepatotoxicitate. Contraindicaţiile Dihidroergotoxinei sunt următoarele: • psihoze endogene; • sarcină, alăptare, perioada perinatală, copiii mici; • hipotensiunea arterială, bradicardie; • insuficienţa hepatică; • insuficienţa renală. Prazosin, Doxazosin, Trimazosin, Indoramin (blocante selective ale receptorilor alfa-1

adrenergici) şi Urapidil (blocant alfa-1 postsinaptic şi stimulant alfa-2 presinaptic) vor fi prezentate în capitolul Grupe de agenţi activi farmacologic indicaţi în tratamentul hipertensiunii arteriale.

Tolazoline (blocant selectiv al receptorilor alfa-2 adrenergici) prezintă următoarele indicaţii: alternativă terapeutică în afecţiuni vasospastice periferice, sindrom Raynaud; hipertensiunea pulmonară cu sindrom de detresă respiratorie la nou-născuţi. 1.3./1.4. Blocantele receptorilor beta adrenergici şi blocantele receptorilor adrenergici alfa şi beta au fost prezentate în capitolul Efecte farmacodinamice ale betablocantelor la nivel cardiovascular şi metabolic. 1.5. Neurosimpaticoliticele vor fi prezentate în capitolul Grupe de agenţi activi farmacologic indicaţi în tratamentul hipertensiunii arteriale. 2. Substanţe care acţionează şi prin alte mecanisme decât SNV 2.1. Blocante de canale de calciu

Efectele farmacodinamice ale blocantelor canalelor de calciu la nivel cardiovascular sunt următoarele:

• scăderea tensiunii arteriale sistolice şi diastolice (cu excepţia blocantelor de canale de calciu relativ selective la nivelul cordului);



• scăderea rezistenţei periferice, scăderea fluxului sangvin coronar, scăderea debitului cardiac (cu excepţia blocantelor de canale de calciu relativ selective la nivelul cordului);

• efecte inotrop, cronotrop şi dromotrop negative (cu excepţia Felodipinei, Isradipinei, Nisoldipinei - blocante de canale de calciu relativ selective la nivel vascular);

• reducerea vasospasmului cerebral, putând fi indicate pentru prevenirea leziunilor postischemice cerebrale (post – traumatism craniocerebral), în tulburările de irigaţie periferică şi cerebrală (efect semnificativ pentru blocantele de canale de calciu

• relativ selective cerebrale). Verapamil determină în plus: • inhibarea eliberării de insulină; • inhibarea glicoproteinei multitransportoare P170; • creşterea HDL colesterolului; • reducerea depozitării Ca2+ în peretele vascular; • reducerea hipertrofiei ventriculare stângi. Verapamil are şi acţiune de blocare a porţii interne a canalelor de sodiu; Diltiazem prezintă

acest mecanism în măsură mai redusă, iar Nifedipina aproape nesemnificativ. Verapamil prezintă selectivitate mai mare pentru canalele de calciu localizate la nivel

cardiac şi determină o scădere moderată a tensiunii arteriale. Diltiazem acţionează în egală măsură asupra canalelor de calciu vasculare şi cardiace, în timp ce Nifedipina acţionează mai puternic asupra canalelor de calciu vasculare.

Blocantele canalelor de calciu nu acţionează asupra polului calcic din reticulul sarcoplasmatic; acest grup de substanţe nu influenţează musculatura scheletică.

Blocantele de canale de calciu prezintă următoarele indicaţii în terapia afecţiunilor cardio-vasculare:

• HTA (tratament de fond), cu excepţia Bepridil, Nimodipine, Cinarizină; • angină pectorală, asociată cu HTA; • tahiaritmii (pentru controlul frecvenţei cardiace din fibrilaţie/flutter atrial): • Verapamil (este de elecţie în TPSV), Diltiazem, Bepridil; • cardiomiopatia hipertrofică obstructivă; • tulburări de irigaţie cerebrală, traumatisme cranio-cerebrale: Nimodipine, Cinarizina; • sindrom Raynaud: Nifedipina, Felodipina, Isradipina, Nisoldipina. Contraindicaţiile blocantelor de canale de calciu sunt următoarele: bradicardie sinusală, bloc

atrio-ventricular, insuficienţă cardiacă severă (cu excepţia: Felodipină, Isradipină, Nisoldipină), hipotensiunea arterială (cu excepţia Bepridil), sarcină, alăptare. Este contraindicată asocierea blocantelor de canale de calciu cu blocantele beta adrenergice.

Efectele adverse ale blocantelor de canale de calciu sunt reprezentate de: • edeme ale feţei sau la nivelul membrelor inferioare; • tahiaritmii (cu excepţia: Felodipină, Isradipină, Nisoldipină); • reacţii alergice: congestia feţei (roşeaţa tranzitorie a extremităţii cefalice); • hipotensiune arterială ortostatică (cu excepţia: Bepridil, Nimodipină, Cinarizină); • bloc atrio-ventricular, agravarea insuficienţei cardiace severe (cu excepţia: Felodipină,

Isradipină, Nisoldipină); • cefalee, ameţeli, vertije; • torsada vârfurilor: Bepridil; • hiperglicemii: Verapamil; • hiperplazie gingivală;



• sedare: Cinarizina; • constipaţie, disconfort abdominal, greţuri.

2.2. Blocante neselective ale fosfodiesterazelor 2.2.1. Derivaţi izochinoleinici din opiu

Prin efectele lor vasodilatatoare derivaţii izochinoleinici din opiu sunt indicaţi ca alternativă în tratamentul vasospsmului fără leziuni organice ale vaselor.

Aceşti derivaţi prezintă următoarele efecte adverse: “furt sanguin” din zona bolnavă a vasului în favoarea zonei sănătoase; efecte de tip chinidinic (în special, în cazul administrării rapide iv); hepatotoxicitate (în special, la doze mari şi/sau administrare de lungă durată) şi următoarele contraindicaţii : arteriopatii obstructive, insuficienţa cardiacă, bradiaritmii, insuficienţa renală, insuficienţa hepatică. 2.3. Blocante selective ale 5-fosfodiesterazei

Aceşti derivaţi prezintă următoarele indicaţii: • disfuncţii sexuale erectile; • hipertensiune arterială pulmonară; • sindrom Raynaud; • utilizare nemedicală: afrodisiac. Efectele adverse pot fi: • severe: priapism, hipotensiune arterială severă, infarct miocardic, aritmii ventriculare,

moarte subită, accidente vasculare cerebrale; • moderate: cefalee, roşeaţă facială, palpitaţii, fotofobie, tulburări în percepţia culorilor,

simptome dispeptice. Contraindicaţiile sunt reprezentate de următoarele: infarct miocardic recent sau în

antecedente, hipotensiune arterială severă, insuficienţă hepatică, insuficienţă renală, afecţiuni degenerative retiniene. Este contraindicată asocierea cu nitriţi/nitraţi, cu inhibitori ai proteazelor indicaţi în tratamentul infecţiei HIV. 2.4. Blocante ale receptorilor adenozinici A1 şi A2 2.4.1. Metilxantine

Metilxantinele (blocante ale receptorilor adenozinici A1 şi A2 şi inhibitori neselectivi ai fosfodiesterazelor) determină, la nivel cardio-vascular, vasoconstricţia vaselor cerebrale, creşterea rezistenţei periferice vasculare, scăderea TA sistolice şi diastolice, efecte inotrop, cronotrop şi dromotrop pozitive. Pentoxifilina determină efecte antiagregante plachetare, scade vâscozitatea sângelui, creşte capacitatea de deformare a hematiilor.

Teofilina este indicată, pentru efectele sale cardio-vasculare, ca adjuvant în tratamentul insuficienţei cardiace, iar Pentoxifilina prezintă următoarele indicaţii : arteriopatii obstructive (indicaţie de elecţie), ulcere trofice, flebite, tromboflebite (venoase, hemoroidale), mielom multiplu, policitemie, hiperlipidemie. Cafeina este indicată ca psihoanaleptic şi ca adjuvant în profilaxia şi tratamentul migrenei.

Metilxantinele determină umătoarele efecte adverse: • digestive: inapetenţă, greţuri, vărsături, dureri abdominale, reflux gastro-esofagian; • cardio-vasculare: tahiaritmii, dureri de tip anginos, hipotensiune arterială; • SNC: iritabilitate, insomnie, anxietate, cefalee, tremurături, convulsii; • imunosupresie în tratament îndelungat.



Teofilina, în cazul administrării rapide iv, determină hipotensiune arterială, tahiaritmii, convulsii.

Contraindicaţiile metilxantinelor sunt reprezentate de următoarele: infarct miocardic acut sau în antecedente, tahiaritmii; epilepsie, insomnie, persoane labile psihic; insuficienţă hepatică; ulcer peptic; imunosupresie; afecţiuni herpetice. Este contraindicată asocierea metilxantinelor cu psihostimulantele şi cu chinolonele de generaţia a III-a. La copii şi la vârstnici dozele trebuie ajustate. 2.5. Vasodilatatoare selective arteriolare

Hidralazina este indicată ca alternativă în tratamentul de fond al HTA. Determină creşterea producţiei de renină plasmatică şi retenţie de apă şi sodiu.

Acest derivat prezintă următoarele efecte adverse: • după prima doză: transpiraţii, cefalee, reacţii imunologice (erupţii cutanate, febră etc.); • după tratament îndelungat: polinevrite, fenomene autoimune de lupus eritematos

sistemic, edeme, granulocitopenie, anemie aplastică, lăcrimare, conjunctivite, rinoree, cefalee, vertij, hipersecreţie gastrointestinală, spasme intestinale, diaree, crize anginoase la coronarieni.

Hidralazina prezintă următoarele contraindicaţii : insuficienţă renală, sarcină, alăptare, epilepsii, polinevrite, ulcer peptic, anemii.

Minoxidil şi Diazoxid (deschid şi activează canalele ionice de K+) sunt indicate ca alternativă în tratamentul HTA severe (urgenţele hipertensive). Ambii derivaţi determină retenţie hidrosalină, hipertrichoză, creşterea nivelului reninei plasmatice, stimulează creşterea firelor de păr.

Diazoxid determină hiperglicemie, tranzitorie după prima doză, puternică după administrare îndelungată. 2.6. Vasodilatatoare neselective (arteriolare şi venoase)

Nitri ţii / nitra ţii şi Molsidomine vor fi prezentaţi în capitolul Grupe de agenţi active farmacologic indicaţi în tratamentul anginei pectorale.



Intoxicaţia cu cianuri

Se poate produce voluntar (în scop criminal sau suicidal) sau accidental, dar comparativ cu alte intoxicații, incidența sa este scăzută, din cauza accesului limitat la substanțele din grupul cianuri: cianură de sodiu, cianură de potasiu, ferocianură de potasiu (substanțe în diverse sectoare industriale: chimică, solvenți, metalurgică; acidul cianhidric – în componența unor pesticide). Intoxicația se produce cel mai frecvent prin ingestie, dar există și situații când toxicul poate pătrunde pe cale respiratorie sau cutanată.

După pătrunderea în organism, aceste substanțe eliberează gruparea cian (CN), care inhibă o serie de enzime, ce intervin în lanțul respirator. Gruparea cian inhibă citocromoxidaza, prin blocarea Fe3+, cu întreruperea lanțului respirator, imposibilitatea de utilizare a oxigenului de către țesuturi și anoxie tisulară metabolică consecutivă. Doza letală este de 100 mg acid cianhidric și 200 mg cianură de sodiu și cianură de potasiu, în condiții de ingestie sau 300mg/m3 aer, în condiții de inhalație.

Simptomatologie În cele mai multe cazuri, evoluția este fulminantă, moartea producându-se în câteva

minute, prin stop cardio-respirator, precedat de dispnee, convulsii și comă, neexistând, practic, timp pentru a interveni din punct de vedere terapeutic.

În general pacientul prezintă următoarele manifestari clinice: • forma acută (la intoxicația cu doze moderate de cianuri): senzație de constricție toracică, laringospasm, episoade de apnee, anxietate, cefalee, tulburări digestive (grețuri, vărsături), tahicardie, colaps, convulsii, comă; tegumentele sunt de culoare roz (din cauza suprasaturării cu oxigen a sângelui); • forma subacută (în condiții de expunere industrială la atmosfera poluată cu cianuri): tulburări respiratorii, digestive, neurologice, de intensitate variată, care se remit la ieșirea din mediul toxic. În intoxicația cu cianuri este caracteristică halena de migdale amare pe care o degajă

pacientul și același miros persistent în lichidul de vărsătură. Dacă pacientul supraviețuiește, va prezenta sechele neurologice variate, dependent de

gradul anoxiei cerebrale suferite, oboseală fizică, scăderea puterii de concentrare, memorizare, cu durată de câteva luni după intoxicație.

Tratament Tratamentul se va institui cât mai rapid, elementele care certifică diagnosticul fiind

halena specifică și colorația roz a tegumentelor. Este necesară susținerea funcțiilor vitale (oxigenoterapie, suținerea funcției cardiace). Intoxicația prezintă tratament specific, ca antidot putându-se folosi: • nitritul de amil, care se administrează prin inhalație (din 30 în 30 secunde, repetat), cu supravegherea valorilor presiunii arteriale (cu oprirea administrării, în condițiile în care tensiunea arterială maximă scade sub 80mmHg) sau • nitritul de sodiu 3%, care se administrează intravenos (5ml/minut), cu supravegherea valorilor presiunii arteriale (cu oprirea administrării, în condițiile în care tensiunea arteriala maximă scade sub 80mmHg) sau • tiosulfatul de sodiu 25%, intravenos, lent. Se impune tratamentul convulsiilor si al comei.



Intoxicaţia cu substanţe methemoglobinizante

Intoxicaţia cu substanţe methemoglobinizante devine manifestă clinic atunci când acumularea de methemoglobină (metHb) este într-o concentraţie mai mare de 2%.

Substanţele methemoglobinizante sunt reprezentate de: • compuşi organici derivaţi din benzen, nitroderivaţi - nitrobenzen, nitrotoluen;

aminoderivaţi – anilină; aceste substanţe pot pătrunde în organism pe cale cutanată, respiratorie şi digestivă; sunt metabolizaţi, rezultând produşi foarte toxici, ca urmare a formării de metHb şi sulfHb, cu producerea hemolizei intravasculare;

• nitraţii din pânza freatică contaminată, care ajung în intestin, unde determină oxidarea hemoglobinei în cantităţi mari, care nu pot fi reduse de sistemul NAPH2;

• azotaţii din îngrăşămintele agricole, compuşi anorganici, precum: nitriţi de sodiu, nitriţi de potasiu, nitraţi, subnitraţi de bismut, amoniu, dar şi medicamente, ca: nitroprusiat de sodiu, nitroglicerină, fenacetină, acetaminofen.

În funcţie de concentraţiile de MetHb în sânge, formele clinice pot fi: • uşoară, când concentraţia de MetHb este de 10-20%; • medie, la valori cuprinse între 20-40%; • severă, la valori cuprinse între 50-60% şi peste. În intoxicaţia cu substanţe methemoglobinizante este caracteristic faptul că tegumentele sunt

cianotice, iar la recoltare, se constată că sângele este ciocolatiu, vâscos. Simptomatologia este reprezentată de: • cianoză (atunci când metHb în sânge are o concentraţie de 10-20%); • astenie, cefalee; • dispnee, tahicardie, decompensare cardio-vasculară, colaps cardio-vascular; • encefalopatie hipoxică, convulsii, comă.

Diagnosticul pozitiv se pune pe baza prezenţei cianozei, a condiţiilor de apariţie a

intoxicaţiei, a culorii ciocolatii a sângelui şi în funcţie de valorile obţinute la dozarea MetHb. Tratamentul se face de urgenţă, cu aplicarea unor măsuri generale nespecifice, de îndepărtare a toxicului, în funcţie de calea de pătrundere în organism. Metodele aplicate constau în: scoaterea persoanei respective din mediul toxic, oxigenoterapie, spălătura gastrică, administrarea de cărbune activat.

Pentru desfacerea metHb şi eliberarea Hb, se administrează substanţe reducătoare, precum Albastrul de metilen 1%, 1 mg/kg, lent intravenos (i.v.), repetat, la nevoie, la 3-4 ore sau Acidul ascorbic (Vitamina C), lent i.v. 30 mg/kg, singur sau asociat cu Albastrul de metilen.

În cazurile severe, se impune practicarea exsanguinotransfuziei.


Şef lucr. Dr. Cristina Mihaela Ghiciuc 1

Grupe de agenţi activi farmacologic cu acţiune la nivelul

musculaturii netede bronşice

Agenţii activi farmacologic cu acţiune la nivelul musculaturii netede bronşice sunt reprezentaţi de următoarele grupe: A. Substanţe care inhibă contracţia musculaturii netede bronşice (relaxează musculatura netedă bronşică) (bronhodilatatoare) 1. Substanţe care acţionează prin intermediul SNV: 1.1. Stimulante ale receptorilor α, β-adrenergici 1.1.1. Cu acţiune directă (agonişti ai receptorilor alfa şi beta adrenergici): Adrenalina. 1.1.2. Cu acţiune indirectă (eliberare de noradrenalină din depozite) şi directă (agonişti ai

receptorilor alfa şi beta adrenergici): Efedrina. 1.2. Stimulante beta adrenergice 1.2.1. Stimulante semiselective β1,β2-adrenergice: Isoprenalina, Orciprenalina. 1.2.2. Stimulante selective β2:

� Durată medie de acţiune şi efect rapid: Salbutamol, Terbutalina, Fenoterol, Clenbuterol, Pirbuterol, Procaterol;

� Durată lungă de acţiune şi efect tardiv: Salmeterol, Formoterol; � Durată superlungă de acţiune: Bambuterol.

1.3. Blocante (antagonişti competitivi) ale receptorilor muscarinici: � alcaloizi naturali: Atropina; � substanţe de sinteză (amine cuaternare): Ipratropium, Oxitropium, Tiotropium.

2. Metilxantine: Teofilina (utilizată mai mult sub formă de Teofilină-etilendiamină sau Aminofilină). 3. Antagonişti ai receptorilor pentru leucotriene LTD4: Montelukast, Zafirlukast, Pranlukast. 4. Inhibitori ai 5-lipoxigenazei: Zileuton. 5. Blocante ale canalelor de calciu: Verapamil, Diltiazem, Nifedipina B. Substanţe care stimulează contracţia musculaturii netede bronşice (bronhoconstrictoare) 1. Substanţe care acţionează prin intermediul sistemului nervos vegetativ 1.1. Acetilcolina şi toate stimulantele SNV parasimpatic (parasimpaticomimeticele) 1.2. Blocante semiselective ale receptorilor β adrenergici (betablocante) 2. Histamina şi substanţe eliberatoare de histamină. 3. Serotonina (5-hidroxitriptamina) 4.Dintre lipidele biologic active şi peptidolipide

� Prostaglandinele PGF2α şi PGD2 � puternice constrictoare ale musculaturii netede bronşice.

� Tromboxanii: TXA2 � cel mai puternic eicosanoid bronhoconstrictor. � Hepoxiline � contracţii slabe, cresc intensitatea contracţiilor produse de

histamină. � Leucotrienele: LTB4, LTC4 şi LTD4 � constricţii marcate ale musculaturii

netede bronşice.



A. Substanţe care inhibă contracţia musculaturii netede bronşice (relaxează musculatura netedă bronşică) (bronhodilatatoare) 12. Substanţe care acţionează prin intermediul SNV 1.1. Stimulante ale receptorilor α, β-adrenergici 1.1.1. Cu acţiune directă (agonişti ai receptorilor alfa şi beta adrenergici): Adrenalina, prin acţiunea la nivelul musculaturii netede bronşice asupra receptorilor ß2–adrenergici determină bronhodilataţie de intensitate medie, de aceea prezintă ca indicaţie datorată efectului bronhodilatator: astm bronşic (însoţit de edem al mucoasei) criză şi în iniţierea terapiei, în administrare inhalatoare. 1.1.2. Cu acţiune indirectă (eliberare de noradrenalină din depozite) şi directă (agonişti ai receptorilor alfa şi beta adrenergici): Efedrina prezintă ca indicaţie datorată efectului bronhodilatator: astm bronşic, criză şi în iniţierea terapiei (în administrare inhalatoare). 1.2. Stimulante ale receptorilor β-adrenergici 1.2.1. Stimulante semiselective β1 şi β2-adrenergice (stimulante β-adrenergice de generaţia a II-a)

• cu acţiune semiselectivă şi de scurtă durată: Isoprenalina (Isoproterenol), Orciprenalina. Isoprenalina (Isoproterenol) este agonist extrem de puternic al receptorilor ß1 şi ß2, având şi un efect foarte slab pe receptorii α. Datorită efectului puternic bronhodilatator este indicată în terapia astmului bronşic, sub formă de aerosoli, dar este utilizată doar iniţial ca alternativă (deoarece stimulează puternic şi receptorii ß1 cardiaci, determinând tulburări de ritm, până la fibrilaţie ventriculară, dureri anginoase, apoi se continuă cu β2-stimulante. Dezavantajele utilizării a etui compus constau în: durata de acţiune scurtă şi stimularea puternică a receptorilor ß1 cardiaci. Orciprenalina prezintă ca indicaţie datorată efectului bronhodilatator: astm bronşic (rar folosită în prezent). 1.2.2. Stimulante selective β2 (de generaţia a III-a):

• cu durată medie de acţiune (6 ore) şi efect rapid (după 1-2 minute): Salbutamol, Terbutalina, Fenoterol, Clenbuterol, Pirbuterol, Procaterol;

• cu durată lungă de acţiune (12 ore) şi efect tardiv (după 10-12 minute): Salmeterol, Formoterol;

• cu durată superlungă de acţiune (24 ore): Bambuterol. Stimulante selective β2-adrenergice prezintă, pe lângă efectul bronhodilatator, efect de stabilizare membranară (inhibă degranularea mastocitelor), efect de stimulare a mecanismului de autoepurare bronşică mucociliară, la concentraţii scăzute determină un efect de activare a canalelor de K+, Ca2+-dependente din celulele musculare netede ale căilor respiratorii şi de la nivelul limfocitelor. Pe lângă aceste efecte la nivelul aparatului respirator, mai determină efect imunosupresor şi efect antiinflamator. Stimulante selective β2-adrenergice cu durată medie de acţiune sunt indicate în astmul bronşic, atât în tratametul crizei, cât şi în tratamentul de întreţinere. Stimulantele selective β2 cu durată de acţiune lungă sau superlungă sunt indicate în tratamentul de întreţinere al astmului bronşic. 1.3. Blocante (antagonişti competitivi) ale receptorilor muscarinici: Atropina, prin blocarea receptorilor muscarinici M3, determină bronhodilataţie, efect evident doar la persoanele cu astm bronşic, de aceea poate fi indicată ca adjuvant în tratamentul astmului bronşic cu debut recent. Ca dezavantaj al utilizării acestui compus, se poate menţiona reducerea secreţiei apoase a glandelor bronşice, ceea ce determină creşterea vâscozităţii secreţiei bronşice.



Ipratropium, Oxitropium, Tiotropium sunt indicate în administrare inhalatoare în astm bronşic cu debut recent. Dezavantajul acestor compuşi constă în faptul că determină o creştere a vâscozităţii secreţiei bronşice. 2. Metilxantine: Teofilina (1,3-dimetilxantină) Mecanismele de acţiune constau în următoarele:

� antagonişti competitivi ai receptorilor adenozinici A1 şi A2; � inhibitori neselectivi ai fosfodiesterazelor (inhibă şi 4-fosfodiesteraza PDE-4).

Efectele farmacodinamice la nivelul aparatului respirator sunt reprezentate de: bronhodilataţie, creşterea contracţiei muşchiului diafragm, stimularea transportului mucociliar. Se utilizează mai mult Teofilina sub formă de teofilin-etilendiamină (Aminofilină®), indicată în:

� astm bronşic (p.o.� tratament de fond, i.v.� tratamentul crizei); � BPOC.

3. Antagonişti ai receptorilor pentru leucotriene LTD4: Montelukast, Zafirlukast, Pranlukast. Prin inhibarea receptorilor pentru leucotriene LTD4, determină efect bronhodilatator, de aceea sunt indicate în:

� tratamentul de fond al astmului bronşic indus de efort sau indus de antigene; � astmul indus de acidul acetilsalicilic.

4. Inhibitori ai 5-lipoxigenazei: Zileuton. Prin inhibarea 5-lipoxigenazei, determină inhibarea producţiei de leucotriene bronhospastice (LTC4, LTD4), dar şi de LTB4 care au rol chemotactic şi de activare pentru leucocitele de la nivelul mucoasei bronşice; de aceea, sunt indicate în tratamentul de fond al astmului bronşic indus de efort sau indus de antigene. 5. Blocante ale canalelor de calciu: Verapamil, Diltiazem, Nifedipina Prin acţiune de blocarea canalelor de Ca2+ în muşchiul neted bronşic determină efect bronhodilatator. B. Substanţe care stimulează contracţia musculaturii netede bronşice (bronhoconstrictoare) 1. Substanţe care acţionează prin intermediul sistemului nervos vegetativ 1.1. Acetilcolina şi toate stimulantele SNV parasimpatic (parasimpaticomimeticele)

� La nivelul musculaturii netede bronşice, prin acţiune pe receptorii M3 determină bronhoconstricţie, de aceea induc bronhospasm ca efect advers în cazul administrării sistemice, fiind contraindicate în astmul bronşic, BPOC.

1.2. Blocante semiselective ale receptorilor β adrenergici (betablocante) � La nivelul musculaturii netede bronşice, prin acţiune de antagonist semiselectiv al

receptorilor β1 ≈ β2 adrenergici, determină bronhoconstricţie, de aceea induc bronhospasm ca efect advers şi sunt contraindicate în astm bronşic, bronşite spastice, BPOC.

Blocante selective ale receptorilor β1 adrenergici (β1-blocante), prezentând selectivitate asupra receptorilor β1, fără a influenţa receptorii β2 adrenergici, pot fi indicate şi în cazul pacienţilor cu astm bronşic. 2. Histamina

� La nivelul musculaturii netede bronşiolare: determină bronhoconstricţie (prin intermediul receptorilor histaminergici H1).

� Histamina a fost utilizată în scop diagnostic al hiperreactivităţii bronşice, dar constituie un pericol important pentru pacient, datorită efectelor adverse: bronhoconstricţie, hipotensiune arterială, tahicardie, tulburări gastro-intestinale, astenie.

� Contraindicaţii: astm bronşic.



Toate substanţele care sunt eliberatoare de histamină sunt contraindicate la pacienţii cu astm bronşic sau cu BPOC: opiaceele; chinina; Hidralazina; penicilinele naturale şi de semisinteză, cefalosporinele, aminoglicozidele; bradikinina, kalidina; d-Tubocurarina, Atracurium, Pipecuronium, Pancuronium, Rocuronium, Vecuronium, Galamina; barbituricele; dextranii. 3. Serotonina (5-hidroxitriptamina)

� La nivelul musculaturii netede bronşiolare: determină bronhoconstricţie, iar prin mecanism reflex � hiperventilaţie.

4. Dintre lipidele biologic active şi peptidolipide, la nivelul musculaturii netede bronşiolare:

� PGF2α şi PGD2 � puternice constrictoare ale musculaturii netede bronşice; � tromboxanii: TXA2 � cel mai puternic eicosanoid bronhoconstrictor; � hepoxiline � contracţii slabe, cresc intensitatea contracţiilor produse de

histamină; � leucotrienele: LTB4, LTC4 şi LTD4 � constricţii marcate ale musculaturii

bronşice. 5. Acid acetilsalicilic determină bronhoconstricţie numai la unele persoane cu astm bronşic, de aceea este contraindicată la persoanele cu astm bronşic. Aceleaşi efecte prezintă şi derivaţii acidului propionic (cu excepţia, Ketoprofen, care este şi inhibitor al lipoxigenazei).



Intoxicaţia cu solvenţi organici

1. Intoxicaţia cu benzen

Benzenul este un lichid volatil, cu miros aromatic, inflamabil, liposolubil (fapt ce explică intoxicaţiile frecvente produse pe cale tegumentară şi prin mucoase şi afectarea, în special a sistemului nervos şi a măduvei osoase).

Intoxicaţiile acute prin ingestie se produc din cauza confuziei (cu băuturile alcoolice), cele prin inhalare de vapori în cursul avariilor industriale, ambele fiind excepţionale.

Intoxicaţiile cronice sunt profesionale. Riscul toxic este prezent mai ales la utilizare ca solvent, diluant, degresant. Frecvent se manifestă în sectoarele industriale, unde se produce benzenul: rafinării, distilarea uscată a cărbunelui, sau unde acesta este utilizat: materie primă în industria chimică, farmaceutică, industria de prelucrare a cauciucului, solvent şi diluant în industria de încălţăminte, vopsele tipografice, optică.

Benzenul pătrunde în organism preponderent pe cale respiratorie. Din cantitatea inhalată, jumătate este eliminată prin expiraţie iar restul este vehiculat de lipoproteinele sangvine şi distribuit preferenţial în ţesutul adipos şi măduva osoasă, de unde este eliminat treptat în circulaţie. Majoritatea benzenului intrat în circulaţie se elimină renal ca metaboliţi conjugaţi. Produsul său intermediar de metabolism, benzen epoxidul, este foarte toxic.

a. Intoxicaţia acută Benzenul are acţiune toxică nespecifică locală (iritantă) şi generală (narcotică şi

convulsivantă) asemănătoare hidrocarburilor alifatice. Prin inhalare se produce iniţial o stare de excitaţie euforică (“beţia benzenică”) apoi dacă

expunerea continuă se produce narcoză şi moarte. După ingerare predomină manifestări digestive, urmate de narcoză. b. Intoxicaţia cronică Benzenul şi metaboliţii săi prezintă acţiune toxică specifică, directă sau indirectă asupra

măduvei hematogene (acţiune directă prin stocare a benzenului şi metaboliţilor săi în măduvă cu caracter remanent, determinând alterarea diviziunii şi maturaţiei seriei mielogene şi hipoplazie).

Acţiunea indirectă este consecinţa spolierii organismului în sulf, ce produce scăderea glutationului, cu efect negativ asupra proceselor redox celulare în special în celulele mielopoetice, cu activitate metabolică intensă. În periferie, acest aspect se traduce prin citopenie ce interesează toate 3 seriile celulare (pancitopenie), 2 serii sau o serie celulară.

Doza letală este de 10-15 ml (în condiţiile ingerării). Clinic, în raport de tipul şi gradul citopeniei, se produce anemie, granulopenie,

hemoragie. De asemenea, apar manifestări neurovegetative, digestive, tegumentare.

Tratamentul constă în următoarele: În intoxicaţiile acute prin inhalare, se scoate victima din mediul de vapori de benzen. Se

face respiraţie artificială şi oxigenoterapie. În intoxicaţiile prin contact se spală tegumentele cu apă şi săpun, iar în caz de

conjunctivită, se face spălătură cu apă, timp de 10-15 minute. Diagnosticul presupune următoarele: - la persoanele expuse profesional se dozează în urină sulfat-indexul (raportul între sulful

anorganic şi sulful total (anorganic + conjugal); scăderea sulfat-indexului sub 0,85 (ca urmare a creşterii fracţiunii de sulf conjugat prin conjugarea fenolilor – metaboliţi ai benzenului) este un semn de împregnare benzenică;



- se dozează în urină fenolii liberi şi conjugaţi. 2. Intoxicaţia cu toluen

Toluenul are proprietăţi similare benzenului, dar este de două ori mai puţin volatil, pătrunde pe cale respiratorie, o parte este expirată, iar majoritatea cantităţii absorbite este oxidată la acid benzoic, netoxic şi eliminată renal, sub formă de acid hipuric. O mică fracţiune suferă oxidare hepatică, rezultând metaboliţi toxici.

a. Toxicitatea acută atât în ceea ce priveşte efectul narcotic cât şi cel iritant este mai mare ca a benzenului.

Cel mai frecvent apar tulburări prenarcotice, pentru că iritaţia oculo-respiratorie puternică, nu permite o expunere îndelungată ce ar putea induce narcoză.

b. Intoxicaţia cronică Toluenul are acţiune iritantă locală şi acţiune toxică generală (prin impregnarea

lipozomilor din sistemul nervos central), în special, medulotoxică. Doza letală este de 10-15 ml (în condiţii de ingestie). De asemenea, se produc tulburări neuropsihice, cefalee, oboseală, iritabilitate,

incoordonare motorie, manifestări digestive, iritaţie oculară şi respiratorie. Diagnosticul constă în determinarea acidul hipuric urinar la persoanele expuse

profesional. Tratamentul este acelaşi ca şi în cazul intoxicaţiei cu benzen.

3. Intoxicaţia cu hidrocarburi alifatice halogenate

Toate hidrocarburile alifatice halogenate sunt, în general, compuşi liposolubili şi volatili. Pătrund în organism, în principal, pe cale respiratorie, o parte se elimină prin expiraţie, iar o parte este vehiculată de lipoproteinele sanguine. O fracţiune din cantitate este stocată provizoriu în ţesuturile lipoide şi, ulterior, este eliminată, prin expiraţie şi, secundar, prin urină. Cealaltă fracţiune este metabolizată şi excretată sub formă de produşi hidrosolubili.

Toxicitatea acestor compuşi este produsă în general moleculei netransformate şi secundar metaboliţilor.

a. Efectele produse în intoxicaţia acută sunt comune tuturor compuşilor cu acţiune

iritantă cutaneo mucoasă şi narcotică. Acţiunea asupra SNC se exprimă în intoxicaţia acută prin narcoză (cu manifestări clinice

ce variază de la o uşoară stare ebrioasă, până la narcoză profundă). În doze mari, se poate produce deprimare bulbară cu paralizia centrilor vitali.

b. În intoxicaţia cronică, SNC este afectat în diverse grade, de la sindrom de tip

prenarcotic persistent (encefalopatie toxică), până la tulburări neuropsihice profunde. Acţiunea iritantă se manifestă prin leziuni de diverse grade, la nivel tegumentar şi prin edem pulmonar. Contactul prelungit cu hidrocarburile halogente determină dermatoze.

Acţiunea hepatotoxică se produce, mai ales, în caz de intoxicaţie cu clorură de metil şi tetraclorură de carbon.

În caz de expunere unică prelungită, afectarea hepatică este reversibilă, în timp ce în intoxicaţia cronică (cu tetraclorură de carbon) se produce ciroză.

Acţiunea nefrotoxică variază în caz de intoxicaţie acută şi cronică, de la afectare reversibilă, până la necroză tubulară renală toxică.



Acţiunea asupra aparatului cardiovascular poate fi foarte gravă, atunci când se produc fibrilaţii ventriculare.

Tratamentul constă în următoarele: În intoxicaţii prin inhalare se scoate victima din mediul toxic, se spală tegumentele cu

multă apă. Se face de urgenţă respiraţie artificială şi oxigenoterapie. Este absolut necesar repausul la pat (risc de edem pulmonar acut) şi supraveghere

medicală permanentă. Sunt contraindicate efectuarea spălăturii gastrice şi provocarea vărsăturii, deoarece există

riscul producerii pneumoniei chimice.



Grupe de agenţi activi farmacologic indicaţi în tulbur ările de

metabolism lipidic

Dislipidemii - totalitatea tulburărilor cantitative şi calitative ale lipidelor plasmatice (↑Colesterol, ↑Trigliceride, ↓HDL-col).

“Normalul” lipidic: • CT <200 mg% • TG <150 mg% • HDLc - ♀ 40-45 mg%; ♂ 45-50 mg% Clase ale lipoproteinelor Forme circulante ale lipidelor • Chilomicroni • VLDL – lipoproteine cu densitate foarte mică • IDL - lipoproteine cu densitate intermediară • LDL - lipoproteine cu densitate mică • HDL - lipoproteine cu densitate mare Clasificarea lipoproteinelor

Clasa Conţinut lipidic(%)* TG C FL Chilomicroni 80-95 2-7 3-9 VLDL 55-80 5-15 10-20 IDL 20-50 20-40 15-25 LDL 5-15 40-50 20-25 HDL 5-10 15-25 20-30 *=diferenţa până la 100% este reprezentată de Apo - apoproteina; TG – trigliceride, C – colesterol; FL - fosfolipide

Lipoproteinele din categoria LDL si trigliceridele intervin în procesul de aterogeneză şi

facilitează dezvoltarea bolii coronariane. Concentraţii mari de trigliceride pot genera fenomene de pancreatită acută. HDL sunt lipoproteine cu densitate mare şi dimensiuni mici, care transporta surplusul de colesterol din ţesuturi. HDL are rol protector faţă de aterogeneză.

Clasificarea dislipidemiilor a. în funcţie de natura anomaliei

1. Hipercolesterolemii (HC) Genetice (primare, familiale) Secundare HC familială Hipotiroidism HC prin deficit de apoB100 Sindrom nefrotic HC poligenică Colestază 2. Hipertrigliceridemii (HTG) Genetice (primare, familiale) Secundare Deficit de LPL DZ controlat nesatisfăcător



Deficit de apo CII sindrom nefrotic, uremie HTG familială alcoolism, estrogeni, betablocante 3. Hiperlipidemii mixte (HM) Genetice (primare, familiale) Secundare Disbetalipoproteinemia (HLP familială tip III) Sindrom nefrotic Hiperlipidemia familială combinată Hipotiroidism

Boală Cushing Diuretice DZ controlat nesatisfăcător

b. în funcţie de severitate 1. Hipercolesterolemii

• uşoare: 200-239 mg% • moderate: 240-299 mg% • severe: ≥300 mg%

2. Hipertrigliceridemii • de graniţă: 150-199 mg% • moderate: 200-399 mg% • severe: ≥ 400 mg%

3. Hiperlipidemii mixte • moderate: colesterol = 200-299 mg%; trigliceride = 200-400 mg% • severe: colesterol ≥ 300 mg%; trigliceride ≥ 400 mg%

Clasificarea medicamentelor indicate în tratamentul tulbur ărilor de metabolism lipidic 1. inhibitoare ale aportului exogen de colesterol

1.1. Răşini schimbătoare de ioni • Colestiramina • Colestipol 1.2. EZETIMIB

2 Inhibitori ai biosintezi de colesterol 2.1. Inhibitori de HMG-CoA reductaza - Statine 2.2. Fibraţii 2.3. Grupul niacinei • Acidul nicotinic • Nicotinamida • Xantinol nicotinat • Acipimox 2.4. Alte hipolipemiante • Probucol • Neomicina • Estrogenii • Dextrotiroxina • acizii graşi de tip omega-3.



1. Statine Mecanism de acţiune: diminuă sinteza colesterolului prin inhibarea HMG CoA reductaza

(3-hidroxi-3-metilglutaril-Coenzima A reductaza) – enzimă care catalizează o reacţie limitativă, ce intervine precoce în biosinteza colesterolului la nivelul ficatului.

Consecutiv, determină: • scăderea nivelul plasmatic al colesterolului şi LDL; • creşterea numărul de receptori LDL din ficat, cu epurare sporită a LDL, IDL, VLDL. Alte efecte (non lipidice) ale statinelor: • ameliorarea funcţiei endoteliale; • stabilizare plachetară; • inhibarea răspunsului inflamator asociat aterogenezei. Indicaţii: • hiperlipoproteinemii cu LDL crescute în plasmă; • hipercolesterolemie primară (hiperlipidemia tip II); • hipercolesterolemie familială (hiperlipidemia tip IIa şi IIb); • sindrom dislipidemic din diabetul zaharat; • cardipopatie ischemică asociată cu hipercolesterolemie moderată sau severă. Eficacitatea diferiţilor compuşi este asemănătoare, dar există diferenţe de potenţă:

Doza (mg/zi) o Atorvastatin (Sortis, cp 10 mg, 20 mg) 10-80 o Simvastatin (Zocor, cp 10 mg, 20 mg) 10-40 o Pravastatin (Elisor, cp 10 mg, 20 mg) 10-40 o Lovastatin (Mevacor, cp 20 mg) 20-80 o Fluvastatin (Lescol, caps 20 mg, 40 mg) 20-80 o Rosuvastatin (Crestor cp 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg) 10-40 o Cerivastatin o Mevastatin o Pivastatin

Efecte adverse: • tulburări digestive (anorexie, greţuri, vărsături, crampe abdominale); • creşterea transaminazelor hepatice; • creşterea creatinkinazei; • miozită care poate evolua spre rabdomioliză (dependentă de doză); • risc crescut de miozită în cazul administrării concomitente cu macrolide, ciclosporină,

gemfibrozil, clofibrat sau niacină); • rash cutanat. Contraindicații: • sarcină, alăptare; • copii; • afecţiuni hepatice evolutive.

2. Fibraţi

Mecanism de acţiune: stimularea lipoproteinlipazei, mai ales în muşchi, cu creşterea catabolismului VLDL, respectiv a hidrolizei trigliceridelor VLDL precum şi inhibarea sintezei şi favorizarea oxidării acizilor gra şi în ficat. Biosinteza colesterolului nu este modificată, dar



secreţia de colesterol în bilă este mai mare. Reducerea disponibilului de trigliceride este, probabil, responsabilă de uşoara creştere a colesterolului HDL.

Fibra ţi: Clofibrat (primul fibrat folosit 1967), Fenofibrat (analog al clofibratului), Gemfibrozil, Bezafibrat, Ciprofibrat.

Efecte farmacodinamice: • scăderea sintezei hepatocitare de colesterol şi VLDL; • creşterea clearance-ului plasmatic al VLDL; • reducerea uşoară a LDL-colesterolului; • creşterea uşoară a HDL-colesterolului. Cei mai folosiţi fibra ţi:

Doza (mg/zi) o Fenofibrat (Lipanthyl 100 mg/cp) 300 mg o Bezafibrat (Regadrin 200 mg/cp) 600-1200 mg o Ciprofibrat (Lipanor 100 mg/cps) 100 mg

Fenofibratul se absoarbe bine din intestin, absorbţie favorizată de alimente. Este bine tolerat, are efecte adverse minime: fenomene dispeptice, uneori creşterea transaminazelor, miozită, scăderea libidoului, reacţii alergice.

Indicaţii: • hiperlipoproteinemii de tip III (disbetalipoproteinemii); • hiperlipoproteinemii de tip IV (hipertrigliceridemii familiale); • hiperlipoproteinemii de tip V (hipertrigliceridemie mixtă); • hiperlipidemie familială combinată (hiperlipidemie de tip IIa, IIb, IV). Efecte adverse: • tulburări dispeptice; • alopecie; • hepatotoxicitate; • miozită (în special la cei cu insuficienţă renală); • leucopenia; • litiază biliară colesterolică (clofibrat). Contraindicaţii: • insuficienţă renală; • insuficienţă hepatică; • sarcină, alăptare; • litiază biliară preexistentă; • alcoolism cronic; • copii.

3. Alte hipolipemiante (răşini chelatoare de acizi biliari, acid nicotinic) a. Răşini fixatoare de acizi biliari

• Colestiramina; • Colestipol. Mecanism de acţiune: polimeri neabsorbabili care fixează acizii biliari din intestin,

împiedicându-le absorbţia. Deficitul de acizi biliari stimulează sinteza lor din colesterol, care va scădea consecutiv. Colestiramina are un indice risc/beneficiu mic.

Indicaţii: • Hipercolesterolemii.



Efecte adverse: • greaţă (la doze mari); • constipaţie; • flatulenţă. • Scade absorbţia medicamentelor acide, pe care le fixează în intestin.

b. Acidul nicotinic – scade concentraţia trigliceridelorşi colesterolului plasmatic. Mecanism de acţiune: inhibă lipoliza cu scăderea disponibilul de acizi graşi şi trigliceride,

favorizeaza epurarea VLDL. Indicaţii : • dislipidemii severe (medicament de rezervă). Efecte adverse: • iritaţie gastrointestinală, • flush.

c. EZETIMIB Mecanism de acţiune: inhibă absorbţia intestinală de colesterol şi de steroli vegetali. Indicaţii: • se asociază statinelor in hipercolesterolemii familiale. Efecte adverse • cefalee; • astenie; • dureri abdominale; • diaree. Contraindicaţii: • sarcină; • alăptare; • afecţiuni hepatice în evoluţie.



Grupe de agenţi activi farmacologic indicaţi în tratamentul anginei

pectorale

Dezechilibrul dintre aportul şi necesarul de oxigen la nivel miocardic poate fi corectat prin creşterea fluxului coronarian sau prin scăderea consumului de oxygen (prin scăderea muncii inimii) sau prin ameliorarea metabolismului celulei miocardice. În practică există mijloace terapeutice care vizează toate cele trei obiective.

Tratamentul cardiopatiei ischemice cronice vizează atât mijloace farmacologice cât şi non-farmacologice. Toate au în vedere corectarea sau prevenirea dezechilibrului între cererea şi oferta de oxigen miocardic. Concomitent cu tratamentul medicamentos specific corectării acestui dezechilibrul se impun şi alte măsuri:

• corectarea factorilor de risc cardiovascular: normalizarea tensiunii arteriale, echilibrarea diabetului, combaterea obezităţii, suprimarea fumatului şi consumului de alcool, combaterea dislipidemiei şi sedentarismului, evitarea stressului, reducerea consumului de cafea;

• schimbarea stilului de viaţă: schimbarea locului de muncă cu stress, renunţarea la eforturile fizice mari (inclusiv sport care presupune efort mare), evitarea substanţelor care cresc consumul de oxigen (amfetamine, cocaină, stimulante beta-adrenergice);

Pentru reducerea rapidă a ischemiei acute coronariene sau pentru tratamentul profilactic există cinci clase majore de medicamente ce sunt utilizate în practica medicală:

1) nitraţii vasodilatatori (nitraţii organici); 2) blocantele receptorilor beta-adrenergici; 3) blocantele canalelor de calciu; 4) activatoarele canalelor de potasiu; 5) medicaţia metabolică

La aceste clase de medicamente se adaugă medicaţia antiagregantă plachetară, medicaţia hipolipemiantă, medicaţia anxiolitică. 1. Nitraţii organici

Nitraţii organici sunt vasodilatatoare care relaxează musculatura netedă vasculară prin reproducerea efectului oxidului nitric endogen.

În urma degradării enzimatice a nitraţilor are loc eliberarea de oxid nitric ce se combină cu grupările tiol din musculatura netedă vasculară formând nitrosotioli. Oxidul nitric endogen din endoteliul vascular şi nitrosotiolii activează guanilatciclaza din musculatura netedă vasculară şi determină formarea şi acumularea de GMPc, care induce relaxare musculară, posibil prin reducerea influxului de calciu, creşterea sechestrării calciului în reticulul sarcoplasmatic şi prin defosforilarea lanţurilor de miozină. De asemenea, nitriţii/nitraţii stimulează producerea de PGE1 şi PGI2, potenţând efectul de relaxare a musculaturii netede.

Vasodilataţia indusă de nitraţii organici vizează trei tipuri de categorii vasculare: • vasele de capacitanţă venoase - determinând reducerea întoarcerii venoase către inimă

(presarcina); venodilataţie se realizează la concentraţii plasmatice moderate ale nitraţilor, iar pe parcursul tratamentului continuu se instalează rapid fenomenul de toleranţă;



• vasele de rezistenţă arteriale – determinând reducerea rezistenţei la ejecţia ventricului stâng (postsarcina), respectiv, reducerea muncii inimii şi a necesarului de oxigen; arteriolodilataţia se realizează la concentraţii plasmatice crescute de nitraţi, iar tratamentul continuu induce mai lent fenomenul de toleranţă:

• arterele coronare – determinând, mai curând, reducerea spasmului arterial coronarian şi îmbunătăţirea fluxului sanguin, prin vasele colaterale şi mai puţin influenţând fluxul coronarian total; efectul vasodilatator net se înregistrează pe aria miocardică ischemică; coronarodilataţia se obţine la concentraţii plasmatice reduse ale nitraţilor, iar fenomenul de toleranţă se înstalează foarte lent.

Nitroglicerina este cel mai frecvent nitrat organic folosit în terapie. Absorbţia digestivă este foarte bună, dar este supusă unui puternic efect al primului pasaj. Alte căi de administrare: • forme cu eliberare rapidă:

o calea sublinguală (comprimate sublinguale, pulverizaţii sublinguale); o calea transcutanată (unguent); o calea intravenoasă (soluţie injectabilă)

• forme cu eliberare lentă; o orale (comprimate retard); o comprimate sublinguale; o transdemice (discuri transdermice).

N.B.: Nitroglicerina este o substanţă volatilă. Comprimatele au o durată limitată de folosire de aproximativ 6 săptămâni din momentul deschiderii flaconului. Flaconul cu nitroglicerină se păstrează în loc răcoros, ferit de lumină, fără să vină în contact cu tampon de vată sau alte comprimate.

Isosorbidinitratul este foarte bine absorbit pe cale orală şi supus unei importante metabolizări la prima trecere prin ficat. În urma metabolizării rezultă, atât metaboliţi activi, cât şi inactivi. Efectul clinic susţinut este datorat în mare parte metabolitului isosorbid 5-mononitrat.

Isosorbid 5-mononitratul nu este supus semnificativ efectului primului pasaj hepatic şi, de aceea, poate fi o alternativă isosorbidinitratului pentru administrare orală. Cantităţile de isosorbid 5-mononitrat absorbite sunt mai mari decât cele realizate în urma metabolizării la prima trecere prin ficat a isosorbiddinitratului, astfel că efectul antianginos al mononitratului este mai susţinut.

Principalii nitraţi organici folosiţi în tratamentul anginei pectorale stabile.

NITRA ŢI ORGANICI Doza zilnică (mg)

Durata de acţiune

Ritm de administrare (doze parţiale/zi)

Cu acţiune scurtă: NITROGLICERINA (sublingual) ISOSORBIDINITRAT (sublingual)

0,5mg/o doză spray 5 -10mg/ 1-3 doze, spray

10-30 min. 10 -120 min.

Repetat de 2-3 ori după 5 -15 minute

Cu acţiune lungă: NITROGLICERINA − comprimate retard

5 -25mg

8-12 ore

2 -3



− unguent 2% − discuri transdermice − comprimate sublinguale ISOSORBIDDINITRAT − comprimate sublinguale − comprimate ISOSORBIDMONONITRAT − capsule gelatinoase

2-5 cm 25mg/1 disc 5-10mg 10 -60mg 20-60mg

6 -8 ore 24 ore 2 -3 ore 8-12 ore 8-24 ore

3-4 1 8-12 2-3 1-3

Efectele adverse sunt reprezentate de următoarele: • cefalee bitemporalăpulsatilă şi vertij – simptom comun, apare la 10 % din pacienţi şi dispare după câteva zile de tratament; se recomandă iniţierea tratamentului cu doze crescânde; • roşeaţa cutanată – din cauza vasodilataţiei; • hipotensiune ortostatică – pune probleme de siguranţă numai la pacienţii cu rezerve cardiace scăzute (vârstnici, infarct de miocard); • sincopă; • tahicardie – secundară vasodilataţei; • tahifilaxie – determinată de reducerea grupărilor sulfhidril necesare formării cGMP; se întâlneşte la preparatele cu acţiune prelungită, perfuzii continui de peste câteva ore; se recomandă administrarea asimetrică şi discontinuă a nitraţilor; • dependenţă - întreruperea administrării se face numai prin reducerea treptată a dozelor; • anemie, methemoglobinemie – la doze mari; • precipitarea crizei de glaucom • nitriţii/nitraţii nu se asociază cu inhibitorii selectivi de 5-fofodiesterază (Sildenafil, Tanalafil, Vardenafil) sau cu inhibitorii neselectivi de fosfodiesteraze (derivaţii isochinoleinici din opiu , metilxantine)

2. Blocantele receptorilor beta-adrenergici

Beta-blocantele sunt folosite în tratamentul anginei pectorale pentru profilaxia crizei anginoase şi pentru reducerea riscului de moarte subită sau a reinfarctării unei zone miocardice. Prin blocarea receptorilor β1 adrenergici miocardici, beta-blocantele determină scăderea răspunsului miocardic la catecolamine, având ca efect reducerea consumului de oxigen şi, în consecinţă, creşterea pragului anginos şi creşterea toleranţei la efort:

Blocarea beta adrenergică determină: • scăderea frecvenţei cardiace (cronotrop negativ, dromotrop negativ); • reducerea forţei de contracţie (inotrop negativ); • scăderea presiunii sanguine.

Cardioselectivitatea betablocantelor se defineşte prin afinitatea lor crescută pentru

receptorii beta-1 adrenergici cardiaci. La doze foarte mari blochează şi receptorii beta-2 bronşici. Betablocantele cu activitate agonistă parţială (blocantele cu ASI) sunt antagonişti

competitivi pentru catocolaminele endogene, ce reduc creşterea frecvenţei cardiace induse de acestea, dar de mai mică intensitate decât în cazul betablocantelor fără ASI şi astfel, miocardul va



avea în continuare o cerere crescută de oxigen. De aceea, betablocantele cardioselective cu ASI sunt mai puţin recomandate, comparativ cu cele fără ASI, în cazul pacienţilor cu angină pectorală severă.

In angina pectorală asociată cu hipertensiune arterială se folosesc betablocantele cu activitate vasodilatatorie importantă.

• pindololul - posedă activitate agonistă parţială pe receptorii beta2-adrenergici şi produce vasodilataţie;

• labetalolul – are activitate de blocadă adrenergică mixtă, inclusiv pe receptori alfa - efect vasodilatator crescut;

• nebivololul - determină creşterea nivelurilor de oxid nitric în musculatura netedă vasculară, prin stimularea receptorilor 5- hidroxitriptaminici 5HT1A din endoteliul vascular;

• celiprololul determină vasodilataţie prin acţiune directă pe musculatura netedă vasculară.

Principalele betablocante folosite în tratamentul anginei pectorale.

Betablocant Doza zilnică (mg) Ritm de administrare (doze parţiale/zi) ATENOLOL METOPROLOL BETAXOLOL PROPRANOLOL BISOPROLOL ACEBUTOLOL NADOLOL

50 - 100 50 – 100

10-20 20 - 360 2,5 – 10

200 - 400 40 – 80

1 2 2 4 1 2 1

Beta-blocantele prezintă următoarele efecte adverse: • precipitarea unei insuficienţe cardiace - la pacienţii la care funcţia ventricului stâng

este deprimată, iar activitatea sistemului nervos vegetativ simpatic este crescută ca mecanism compensator de menţinere a debitului cardiac; cu toate acestea, betablocantele se administrează la aceşti pacienţi cu prudenţă şi ca parte integrantă din măsurile terapeutice ce vizează insuficienţa cardiacă;

• agravarea unei ischemii vasculare periferice cronice– prin reducerea debitului cardiac şi prin blocarea receptorilor adrenergici beta-2 vasculari;

• tulbur ări de dinamică sexuală – prin scăderea debitului sanguin local (în cazul administrării cronice);

• fatigabilitate musculară - prin scăderea debitului sanguin local; hipoacuzie - în cazul administrării cronice

• bradicardie excesivă, până la bloc A-V – în cazul existenţei unei tulburări de conducere atrio-ventriculară;

• precipitarea unei crize de bronhospasm – la pacienţii cu astm bronşic sau boli pulmonare cronice obstructive; chiar dacă se folosesc betablocante cardioselective, riscul nu poate fi eliminat;

• mascarea hipoglicemiei la pacienţii trata ţi cu insulină - gluconeogeneza, un răspuns metabolic la hipoglicemie, este dependentă de stimularea receptorilor beta 2 adrenergici din ficat; betablocantele anulează reacţia de alertă a sistemului nervos vegetativ simpatic la hipoglicemie;



• creşterea trigliceridelor şi scăderea HDL colesterolului plasmatic – mai accentuat la betablocantele neselective;

• stări depresive, coşmaruri, scăderea puterii de concentrare – mai frecvent la betablocantele liposolubile, care traversează bariera hematoencefalică;

• sindrom de abstinenţă – la oprirea bruscă a administrării; se manifestă prin aritmii severe, crize anginoase, chiar infarct de miocard; se produce din cauza sensibilizării la catecolamine a celulei miocardice; mai rar determină: tulburări digestive, sindrom lupoid, febră, purpură, eritem cutanat.

3. Blocantele canalelor de calciu

Elementul chimic esenţial pentru realizarea contracţiei musculare este ionul de calciu, care provine fie din exteriorul celulei, intrând prin canalele ionice specifice, fie din rezervele intracelulare, prin eliberarea din reticulul sarcoplasmatic. Relaxarea miofibrilelor este posibilă prin reciclarea calciului în reticulul sarcoplasmatic sau prin pomparea lui în afara celulei. Reciclarea intracelulară a calciului este mecanismul principal al decuplării contracţiei în fibra mulsculară striată, în timp ce, în fibra musculară netedă şi fibra miocardică, acest mecanism este foarte slab reprezentat. De aceea, inhibarea contracţiei musculare la aceste categorii musculare se obţine mai ales prin reducerea intrării ionilor de calciu în celulă.

Blocantele canalelor de calciu realizează decuplarea excitaţiei de contracţie prin reducerea influxului ce calciu prin canale lente de calciu de tip L, spre interiorul celulei miocardului şi musculaturii netede.

Blocarea canalelor de calciu determină: • efect inotrop negativ; • vasodilataţie; • coronarodilataţie. Beneficiul asupra balanţei cerere/ofertă de oxigen miocardic oferit de blocantele canalelor

de calciu rezultă din: • reducerea muncii inimii; • reducerea postsarcinii; • creşterea fluxului sanguin coronarian. Ca urmare a acestor efecte, blocantele canalelor de calciu cresc toleranţa la efort. Efectul

coronarodilatator al blocantelor de canale de calciu se reflectă, în mod deosebit în îmbunătăţirea fluxului sanguin coronarian, ca urmare a reducerii sau prevenirii vasospasmului.

Cel mai puternic efect vasodilatator îl posedă derivaţii dihidropiridinici, cum ar fi, nifedipina, amlodipina. Dihidropiridinele cu acţiune scurtă realizează o scădere rapidă a presiunii arteriale, ceea ce atrage după sine tahicardie reflexă. Derivaţii cu eliberare lentă sau formele de condiţionare cu eliberare modificată a derivaţilor cu acţiune scurtă determină o scădere gradată a presiunii arteriale şi mai puţin tahicardie.

Spre deosebire de dihidropiridine, verapamilul şi diltiazemul posedă efecte cronotrop negative, respectiv, scad frecvenţa de producere a stimulului la nivelul nodului sino-atrial şi viteza de conducere a stimului prin nodulului atrio-ventricular. Ca urmare a acestor efecte pe miocard, verapamilul şi diltiazemul nu produc tahicardie reflexă.

Foarte mulţi reprezentanti ai clasei blocantelor de canale de calciu au efect inotrop negativ, în mod special, verapamilul. Din acest motiv, este strict contraindicată asocierea verapamilului cu betablocantele. Felodipina, Isradipina şi Nisoldipina nu afectează funcţia contractilă a miocardului.



Cei mai mulţi dintre blocanţii canalelor de calciu sunt compuşi lipofilici care se absorb complet din intestin. Sunt supuşi unui important efect al primului pasaj şi au un timp de injumătăţire scurt. Excepţie face amlodipina care se absoarbe lent şi incomplet din intestin şi nu este supusă efectului primului pasaj hepatic.

Indicaţii: • profilaxia crizei anginoase - la pacienţii cu vasospasm la care blocantele receptorilor

beta-adrenergici sunt contraindicate; deşi au mecanism de acţiune diferit de al beta-blocantelor, blocantele canalelor de calciu nu realizează efecte sinergice cu aceştia în tratamentul anginei şi, de aceea, nu se justificată asocierea lor;

• angină pectorală asociată cu hipertensiune arterială; • angină pectorală asociată cu tahicardie supraventriculară; • angină pectorală asociată cu cardiomiopatie hipertrofică obstructivă; • angină pectorală asociată cu alte afecţiuni care contraindică betablocantele; Efecte adverse: • cefalee, ameţeală, flushing, greţuri, vărsături; • tahicardie reflexă şi agravarea anginei (la dihidropiridine); • edemul gleznelor ( la dihidropiridine); • agravarea insuficienţei cardiace (la non-dihidropiridine); • deprimarea conductibilităţii (la verapamil, dialtiazem); • încetinirea tranzitului intestinal (la verapamil); • reflux gastro-esofagian (prin inhibarea constricţiei sfincterului esofagian inferior);

Principalele blocante ale canalelor de calciu folosite în tratamentul anginei pectorale.

Blocantele canalelor de calciu Doza zilnică (mg) Ritm de administrare (doze parţiale/zi) Nondihidropiridine: DILTIAZEM VERAPAMIL Dihidropiridine: AMLODIPINA FELODIPINA NICARDIPINA NIFEDIPINA RETARD NISOLDIPINA LERCANIDIPINA LACIDIPINA

120-360 160-480 2,5-10 2,5-10 60-120 20-60 10-40 10-20 2-4

3 - 4 3 - 4 1 1 2 2 1 1 1

4 Activatoarele canalelor de potasiu

Nicorandilul , un ester al nicotinamidei, este, alături de cromakalin, pinacidil, reprezentant al clasei activatoarele de canale de potasiu. Nicorandilul deschide canalele de potasiu, facilitând fluxul transmembranar de potasiu şi hiperpolarizarea membranei. Hiperpolarizarea membranei celulei musculare netede inhibă deschiderea canalelor lente de calciu de tip L voltaj dependente.

Ca urmare a acestui mecanism de acţiune, nicorandilul produce: • vasodilataţie sistemică (venodilataţie şi arteriolodilataţie); • vasodilataţie coronariană;



Efectul vasodilatator al nicorandilului se produce parţial prin generarea de oxid nitric la nivelul musculaturii netede vasculare.

Beneficiul clinic al administrării nicorandilului în angina pectorală constă în reducerea numărului de episoade ischemice şi aritmice.

Nicorandilul este absorbit complet din intestin. Este metabolizat hepatic prin prin reacţii de oxidare şi dezaminare, având un timp de înjumătăţire scurt de numai o oră. Cu toate acestea, efectele sale biologice durează până la 12 ore.

Efecte adverse: • cefalee, ameţeală, flushing; • greţuri, vărsături; • tahifilaxie (după administrare prelungită; se recomandă administrarea asimetrică); • palpitaţii (activare reflexă a sistemului nervos vegetativ simpatic). Nicorandilul se administrează în doze de 20 – 40 mg pe zi, fracţionat în 2 doze parţile, în

administrare asimetrică (ora 8 şi ora 16). 5. Medicaţia metabolică

Celula miocardică are două căi metabolice fiziologice de sinteză a ATP-ului: • calea glucozei; • calea acizilor graşi liberi; Ambele căi metabolice sunt consumatoare de oxigen. În cazul glucozei randamentul sintezei

de molecule de ATP este mai mare, respectiv 6,4 faţă de randamentul metabolismul acizilor graşi, care este de numai 5,6. Punctul comun al celor două căi de metabolizare este acetil-CoA, care reprezintă elementul central al iniţierii ciclului lui Krebs.

În condiţiile miocardului ischemic aportul de oxigen, respectiv cantitatea de substrat energetic (ATP), sunt scăzute. Aceasta duce la o creştere a glicolizei, care devine ineficientădin cauza decuplării de oxidarea mitocondrială a glucozei. Astfel, piruvatul nu mai intră in mitocondrie şi este degradat în lactat, la nivel extramitocondrial, cu acumularea de ioni de hidrogen şi scăderea pH-ului celular (acidoză). Creşterea concentraţiei ionilor de hidrogen va facilita intrarea de calciu în celulă şi supraincărcarea celulei cu ioni de calciu. În aceste condiţii de decuplare a glicolizei, metabolismul energetic al celulei este deviat predominant pe calea acizilor graşi liberi (beta-oxidare) care, la rândul său, accentuează şi mai mult decuplarea dintre glicoliză şi oxidarea glucozei.

Creşterea metabolizării acizilor graşi se însoţeşte de o creştere a distrucţiei membranei celulare. O cantitate importantă de ATP sintetizat pe calea beta-oxidării se consumă pentru activarea pompelor de expulzie a calciului (în detrimentul funcţiei contractile). În acest fel, randametul energetic (ATP/O2) scade, cu consecinţe negative asupra funcţiei miocardice:

• durere – prin acumularea de lactat; • tulburări de ritm (disfuncţie membranară - excitabilitate, pompe ionice) – datorită

distrugerii de membrane; • scăderea debitului cardiac (disfuncţie contractilă) - prin scăderea ATP-ului. Pentru a creşte eficienţa utilizării oxigenului de către miocardul ischemic (cu dezechilibru

între aportul şi nevoia de oxigen), este necesară inhibarea metabolizării acizilor graşi liberi (inhibarea beta-oxidării). Inhibarea oxidării acizilor graşi liberi de către trimetazidină este semnificativă în timpul ischemiei miocardice.



Trimetazidina inhibă ultima etapă a beta-oxidării, respectiv, inhibă 3ketoacil- CoA-tiolaza şi, secundar, facilitează creşterea oxidării glucozei.

Beneficiile metabolice ale administrării trimetazidinei la pacienţii cu angină pectorală sunt: • reducerea acumulării de lactat intracelular; • întârzierea debutului „ischemiei biochimice” (eliberarea de lactat); • atenuarea scăderii pH-ului tisular; • economisirea de fosfaţi energetici în favoarea funcţiei contractile; • redirecţionarea acizilor graşi liberi spre membranogeneză. Din punct de vedere clinic, beneficiile adminstrării trimetazidinei se concretizează în

scăderea frecvenţei şi intensităţii durerilor anginoase în condiţiile aceluiaşi aport de oxigen. Trimetazidina este o medicaţie care acţionează nonhemodinamic, ameliorând metabolismul

energetic miocardic, în timpul şi în afara ischemiei. Poate acţiona complementar cu medicaţia hemodinamică, care scade consumul de oxigen, respectiv cu betablocantele, asigurând, în acest fel, protecţie miocardică.

Indicaţii: • angina pectorală; • infarctul de miocard (reducerea ariei de necroză); • protecţia miocardului, după revascularizarea prin tromboliză, angioplastie transluminală

sau by-pass (previne aritmia de reperfuzie). Trimetazidina este, în general, bine tolerată. Au fost menţionate efecte adverse

gastrointestinale, manifestate prin greţuri sau vărsături. Nu există contraindicaţii, dar se recomandă prudenţă şi ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală şi suspendarea medicaţiei, în timpul sarcinii, deoarece nu sunt studii clinice la această categorie de paciente.

Trimetazidina este condiţionată sub formă de comprimate (35 mg) cu eliberare modificată care prelungesc eliberarea şi absorbţia intestinală a substanţei active, respectiv, asigură o concentraţie plasmatică constantă pentru o perioadă de 12 ore, realizând protecţia antiischemică a pacientului. Se administrează în doze de 70 mg/zi, fracţionată în două doze parţiale.



Intoxicaţia cu metale grele

Intoxicaţiile cu metale grele se produc mai ales accidental, prin contactul organismului

cu diferite metale grele, în mediul industrial sau la domiciliu. Pătrunderea metalelor grele se face prin ingestie sau prin inhalaţie, sau chiar prin contact cu tegumentul, dar în majoritatea situaţiilor, prin expunere cronică, dar şi în mod acut.

Metalele sunt inhalate sub formă de pulberi, fum sau vapori (de exemplu, vapori de mercur, la fabricarea lămpilor fluorescente).

Atunci când metalele sunt ingerate prin intermediul alimentelor sau băuturilor contaminate, absorbţia gastrointestinală a acestora variază mult în funcţie de forma chimică specifică a metalului şi particularităţile organismului. După absorbţie, metalul greu trece în sânge şi ulterior se cantoneză în diferite organe (cum ar fi, oasele, ficatul şi rinichii), unde realizează concentraţii relativ ridicate timp de ani de zile. Majoritatea metalelor se elimină renal şi/sau gastrointestinal, dar există diferite metale, care se elimină în particular în salivă, transpiraţie, expiraţie, secreţia lactată, unghii sau în păr.

Indiferent de tipul de metal greu cu care se produce intoxicaţia, prima strategie de terapie este reprezentată de întreruperea expunerii, concomitent cu administrarea agenţilor chelatori specifici.

1. Intoxicaţia cu plumb Plumbul se absoarbe în principal pe cale respiratorie şi gastrointestinală (folosind

aceleaşi mecanisme de transport ca şi calciul). Iniţial este distribuit în ţesuturile moi (tubii renali, ficat), apoi redistribuit în oase, dinţi,

păr. Timpul de înjumătăţire al plumbului în sânge este de aproximativ 25 de zile, iar în oase de peste 25 de ani. În aceste condiţii, frecvent, deşi concentraţia plumbului din sânge scade semnificativ, cantitatea totală de plumb din organism rămâne o perioadă îndelungată la nivel foarte crescut.

Pătruns în organism plumbul interferează procesele de fosforilare oxidativă şi înhibă activitatea activitatea mesagerilor intracelulari, în special la nivel cerebral. Nivelurile crescute ale plumbului cresc producerea radicalilor liberi, cu perturbarea eliberării şi efectelor principalilor neurotransmiţători din organism. Expunerea de lungă durată are ca rezultat alterarea expresiei genice.

Intoxicaţia se poate produce accidental în mediul casnic, prin expunerea la plumb din cauza consumului unor plante dezvoltate în sol contaminat cu plumb, al consumului de anumite specii de peşte care trăiesc în ape contaminate, din cauza utilizării vaselor de ceramică smălţuite necorespunzător, a manipulării vopselelor pe bază de plumb, a consumului unor „leacuri” populare. Riscul de intoxicaţie cu plumb este crescut în zonele circulate (prin arderea tetraetilului de plumb din benzină), cunoscut fiind faptul că plumbul inhalat se absoarbe în proporţie de 90%.

Cel mai frecvent, intoxicaţia se produce în sectoarele industriale, unde există produse pe bază de plumb (fabricarea bateriilor, a lacuri şi vopselelor, în industria ceramică).â

a. Intoxicaţia acută cu compuşi organici sau anorganici se manifestă diferit în funcţie

de compuşi şi de calea de pătrundere. Astfel, după ingerare apar următoarele manifestări: - greţuri, vărsături, gust metalic; - dureri abdominale (colică saturninică); - scaune negre (prin formare de sulfură de plumb); - diaree - constipaţie.



În cantităţi mari se instalează următoarele simptome: - stare de şoc; - tulburări nervoase, encefalopatie saturnină, parestezii; - dureri, slăbiciune musculară; - uneori, criză hemolitică acută; - oligurie.

Tratamentul constă în următoarele: - susţinerea funcţiilor vitale; - tratamentul şocului; - antispastice, analgezice; - tratamentul specific constă în administrarea agentului chelator - EDTA –

Na2Ca (acid etilen diamino tetraacetic calciu disodic), oral, timp de câteva zile.

b. Intoxicaţia cronică se numeşte saturnism şi se manifestă prin: - anorexie; - gust metalic, lizereu gingival; - tulburări de tranzit; - tulburări nervoase, rar encefalopatie (la copil); - anemie, porfirinurie; - nefropatie, insuficienţă renală cronică.

Tratamentul constă în următoarele: - tratament specific: cu EDTA - măsuri generale şi de susţinere a funcţiilor vitale; - vitaminoterapie (B1, B6, B12)

2. Intoxicaţia cu mercur a. Intoxicaţia acută Această intoxicaţie survine după ingestia de preparate anorganice de mercur. Mercurul este toxic doar în formă solubilă, de cloruri sau monometilmercur. Cei mai

toxici sunt compuşii organici ai mercurului (metilmercurul si dimetilmercurul). Se găseste în componenţa soluţiilor pentru instilaţii nazale, auriculare sau în unele

coliruri, şi în compoziţia unor preparate antiseptice. Diferite materiale utilizate în stomatologie sunt pe bază de mercur (amalgam). Intoxicaţia se poate produce şi în mediul industrial (termometre, manometre).

Căile de pătrundere în organism sunt: digestivă, respiratorie (inhalare de vapori, în cursul avariilor, în diferite sectoare industriale) sau cutanată (combinându-se cu sulful prin legături covalente). După ingestie, mercurul se absoarbe rapid la nivel gastrointestinal, formând complexe stabile cu cisteina, care se elimină foarte greu din organism.

Cel mai frecvent intoxicaţia este accidentală, dar au fost semnalate şi tentative de suicid cu produse pe bază de mercur.

Clinic, intoxicaţia acută se manifestă prin: coloraţie cenuşie a mucoasei buco-faringiene, vărsături, diaree sangvinolentă, dureri abdominale, şoc, moarte.

După inhalarea toxicului apare sindromul pneumonic. Manifestările evidente apar la locurile de eliminare (rinichi, colon, gură):

- stomatită, lizereu gingival, căderea dinţilor, gust metalic; - leziuni tubulare, glomerulare renale; - albuminurie, oligurie, anurie.



b. Intoxicaţia cronică Intoxicaţia cronică determină afectarea sistemului nervos central (generând tulburări

neurologice, psihice), a sistemului endocrin, renal, cardiovascular. De asemenea se produc diferite boli autoimune. Expunerea prelungită la vapori de mercur, cauzează distrugeri la nivelul sistemului nervos şi moarte. De asemenea, mercurul produce efecte teratogene, copiii mamelor expuse prezentând întârziere în dezvoltarea psihică, tulburări de memorie, defecte de vorbire. În prezent, se discută tot mai frecvent posibilitatea implicării mercurului în apariţia autismului la copii.

Tratamentul constă în următoarele: - măsuri generale nespecifice; - specifice: ca antidot se foloseşte agentul chelator Dimercaprol, iar în intoxicaţiile cu vapori de mercur este eficientă D-Penicilamina.

3. Intoxicaţia cu arsen Arsenul este prezent sub formă de produşi organici şi anorganici. Compuşii anorganici ai

arsenului sunt mai toxici decât cei organici. Arsenicul este toxic în cantitate de peste 0,01-0,05 g, doza letală fiind cuprină între 0,1-0,3 g.

Compuşii trivalenţi ai arsenului (frecvent industriali) sunt mai toxici decat cei pentavalenţi. Compuşii pentavalenţi devin periculoşi numai din momentul în care sunt reduşi prin reacţii chimice în arseniţi.

Intoxicaţia se produce cel mai frecvent prin ingestie, a unor alimente (de exemplu: în fructe de mare, bere, lapte praf contaminat) sau a apei (contaminate), conţinând arsen. Arsenul poate pătrunde în organism şi pe cale respiratorie (prin fumul de tigară) sau mult mai rar prin tegumente, mai ales dacă există soluţii de continuitate (detergenţi, pesticide, erbicide, pesticide, otrăvuri pentru şobolani).

Intoxicaţia se produce accidental, dar şi voluntar, în scop suicidal (ingestie de pesticide ce conţin arsen) sau criminal.

Intoxicaţia poate fi şi profesională, în urma expunerii la arsen în diferite sectoare industriale (metalurgie, industria chimică, ceramică, sticlărie, industria blănurilor).

După pătrundere în organism, se absoarbe foarte rapid, după care este depozitat mai ales în ficat, rinichi, splină, plămâni, păr, unghii. Este toxic celular şi vascular, mai ales pentru capilare, având efecte edemaţiante şi necrozante. În organism, arsenul inhibă lanţurile enzimatice celulare care conţin grupul sulfhidrilic (SH).

a. Intoxicaţia acută În funcţie de gradul de severitate manifestările clinice pot fi:

- supraacute - vărsături dureroase, diaree sanguinolentă, oligurie, convulsii, colaps, comă;

- acute - vărsături (cu miros de usturoi), dureri, abdominale, diaree, facies cenuşiu, lipotimii, hipotensiune arterială, colaps; în 2-3 zile, apar fenomene de afectare toxică hepatică şi renală cu: hepatomegalie moderată, icter, azotemie, oligurie, albuminurie;

- moderate - senzaţie de arsură la nivelul buzelor, senzaţia de constricţie la nivelul gâtului, vărsături, albuminurie, hematurie, oligurie.

b. Intoxicaţia cronică afectează muncitorii din diferite sectoare industriale (de exemplu,

în turnătorii). În condiţiile expunerii cronice, pacientul prezintă: - scaune diareice, pigmentarea pielii; - edeme (la nivelul feţei, pleoapelor, la nivelu gleznei); - transpiraţie şi respiraţie cu miros de usturoi;



- ulcere gastrice şi duodenale; - leziuni hepatice, renale; - nevrite periferice, encefalopatie.

Expunerea cronică la arsen induce neurotoxicitate (retard mental, boli neurologice) şi carcinogeneză.

Tratamentul constă în următoarele: � măsuri generale nespecifice şi tratament simptomatic; � măsuri specifice: DIMERCAPROL, soluţie 5% administrat i.m. repetat; � reechilibrare hidroelectrolitică; � vitaminoterapie: B1, B6, B12.


Prof. Dr. Cătălina Elena Lupuşoru 1

Grupe de agenţi activi farmacologic indicaţi în tratamentul

hipotensiunii arteriale

Pentru tratamentul hipotensiunii arteriale se folosesc stimulante ale sistemului nervos vegetativ simpatic: 1. Stimulante cu acţiune indirectă (de eliberare a noradrenalinei) şi directă (agonist pe receptorii αααα): Efedrina. 2. Stimulante ale receptorilor α-adrenergici (vasoconstrictoare) cu administrare sistemică: Fenilefrina; Etilefrina; Metoxamina; Midodrine; Metaraminol.

Efedrina determină vasoconstricţie prin acţiune indirectă (de eliberare a noradrenalinei) şi directă (agonist pe receptorii α), deci, creşte presiunea arterială sistolică şi diastolică.

Este indicată în tratamentul hipotensiunii arteriale uşoare (ca alternativă, p.o.). Contraindicaţii: hipertensiunea arterală, tahiaritmii, angină pectoralaă, psihoze

endogene (de tipul manii, schizofrenii).

Etilefrina determină vasoconstricţie prin acţiune de agonist al receptorilor α1 şi α2 adrenergici, deci creşte presiunea arterială sistolică şi diastolică.

Indicaţii: hipotensiune arterială (tratament de fond). Fenilefrina determină vasoconstricţie prin acţiune în primul rând, de agonist al

receptorilor α1 >>>> α2 adrenergici; în plus, eliberează noradrenalina din depozitele celulare. Ca efect farmacodinamic, creşte presiunea arterială sistolică şi diastolică, de aceea este indicată pentru tratamentul hipotensiunii arteriale (p.o.). Determină bradicardie de scurtă durată, după creşterea tensiunii arteriale prin reflex compensator, ceea ce o contraindică în bradicardii, dar o indică în tahicardii paroxistice supraventriculare. Alte contraindicaţii: hipertensiune arterială, tahiaritmii, angină pectorală, hipertiroidii.

Midodrine, Metoxamina, Metaraminol , prin acţiune de agonist α1 selectiv

determină vasoconstricţie. Indicaţii: • Midodrine: hipotensiune arterială ortostatică (tratament de fond), inclusiv cea produsă

de administrarea de L-Dopa (nu traversează bariera hemato-ecefalică). • Metoxamina, Metaraminol: hipotensiune arterială (ca alternativă).



Alegerea chimioterapicelor antibacteriene în funcţie de capacitatea de a traversa barierele fiziologice sau în funcţie de boli asociate

1. Chimioterapicele antibacteriene care traversează bariera hemato-encefalică

• Penicilinele � traversează bariera hemato-encefalică: o foarte greu prin meningele normal, foarte uşor prin meningele inflamat; o concentraţiile mari în LCR sunt neurotoxice (clinic: convulsii, tremor, agitaţie,

nelinişte); • Cefalosporinele de generaţia a-III-a şi a-IV-a � se concentrează în LCR; • Carbapenemele � neurotoxicitate: convulsii (la vârstnici, alcoolici şi în insuficienţa

renală cronică); • Monobactamele � neurotoxicitate; • Aminoglicozidele � ototoxicitate; • Cloramfenicol, Tiamfenicol � se concentrează în LCR; • Tetraciclinele (Minociclina, Doxiciclina) � toxicitate vestibulară; • Chinolone de generaţia I � stimulează SNC (convulsii, în cazul supradozărilor); • Chinolone de generaţia a III-a � cefalee, vertij, insomnii; • Sulfonamidele � traversează bariera hemato-encefalică în absenţa inflamaţiei; • Trimetoprim � traversează barierele fiziologice; • Izoniazida, Metronidazolul � se concentrează în LCR; • Izoniazida � nevrite periferice; fenomene toxice la nivelul SNC (insomnie, stare de

agitaţie psihomotorie, convulsii, psihoze); • Rifampicina � traversează în cantitate mică prin bariera hemato-encefalică; • Etambutol � traversează prin meningele inflamat; determină nevrite optice, reduce

acuitatea vizuală, uneori, leziuni retiniene; • Etionamida � neurotoxicitate; • Capreomicina � ototoxicitate; • Cicloserina � neurotoxicitate dependentă de doză: cefalee, tremor, psihoze acute,

convulsii. 2. Chimioterapicele antibacteriene contraindicate în insuficienţa renală

• Penicilina G potasică � contraindicată în insuficienţa renală şi aritmii (risc de tulburări de ritm);

• Cefalosporinele de generaţia I şi a II-a � contraindicate în insuficienţa renală; • Carbapenemele � contraindicate în insuficienţa renală; • Monobactamele � nefrotoxicitate; • Aminoglicozidele � nefrotoxicitate; • Aminociclitolii (Spectinomicina) � nefrotoxicitate; • Fosfomicina � contraindicată în insuficienţa renală; • Polimixinele � contraindicate în insuficienţa renală; • Cloramfenicolul, Tiamfenicolul � contraindicate în insuficienţa renală; • Macrolidele: Claritromicina, prin metabolitul său activ, determină nefrotoxicitate �

contraindicată în insuficienţa renală; precauţii pentru celelalte macrolide; • Tetraciclinele � sindrom Fanconi (acidoză tubulară renală); contraindicate în

insuficienţa renală; • Acid fusidic � nefrotoxicitate;



• Chinolonele de generaţia a III-a � nefrotoxicitate; • Sulfonamidele şi Trimetoprim � contraindicate în insuficienţa renală; • Nitrofuranii � contraindicaţi în insuficienţa renală; • Derivaţii de chinoleină: Cliochinol, Clorchinaldol; • Capreomicina � nefrotoxicitate; • Rifampicina � proteinurie, cilindri proteici în urină, uneori necroză tubulară renală

acută; • Etambutol � în insuficienţa renală se scade doza la ½.

Nu este necesară ajustarea dozelor în insuficienţa renală pentru medicamente cu eliminare în principal biliară (izoxazolilpeniciline, Nafcilina, aminopeniciline, Doxiciclina). Penicilinele - T1/2: creşte în caz de insuficienţă renală. Pentru penicilinele naturale, carboxipeniciline, ureidopeniciline şi Meticilină este necesară ajustarea dozelor în insuficienţa renală. La pacienţii cu insuficienţă renală, dozele mari de peniciline determină convulsii. 3. Chimioterapicele antibacteriene contraindicate în insuficienţa hepatică

• Oxacilina, carboxipenicilinele � hepatotoxicitate; • Cefalosporinele de generaţia a-III-a şi a-IV-a � contraindicate în insuficienţa hepatică; • Monobactamele � creşterea transaminazelor serice; • Cloramfenicolul, Tiamfenicolul � contraindicate în insuficienţa hepatică; • Macrolidele: Eritromicina, Azitromicina, Roxitromicina, Rovamicina, Josamicina �

contraindicate în insuficienţa hepatică; Claritromicina � cu precauţie în insuficienţa hepatică;

• Lincosamidele � hepatotoxicitate; • Acidul fusidic � hepatotoxicitate, icter; • Trovafloxacin � hepatite acute, insuficienţă hepatică; • Ketolide (Telitromicina) � creşterea transaminazelor; • Oxazolidinone (Linezolid, Eperozolid) � creşterea transaminazelor; • Doxiciclina � contraindicată în insuficienţă hepatică; • Derivaţii de chinoleină: Cliochinol, Clorchinaldol; • Izoniazida � hepatotoxicitate: creşterea transaminazelor, hepatite acute, dureri în

hipocondrul drept, scăderea apetitului, greţuri, vărsături, icter; • Rifampicina � icter colestatic, hepatite; • Pirazinamida � hepatotoxicitate; • Etionamida � hepatotoxicitate; • Amithiozon � hepatotoxicitate; • Nitroimidazoli: Metronidazol, Tinidazol, Ornidazol, Secondizole � prudenţă în

disfuncţii hepatice severe. 4. Chimioterapicele antibacteriene contraindicate în insuficienţa cardiacă severă

• Derivaţii de chinoleină: Cliochinol, Clorchinaldol � contraindicaţi în hipertensiunea arterială, aritmii, insuficienţa cardiacă severă;

• Penicilina G sodică � contraindicată în insuficienţa cardiacă, aritmii, hipertensiunea arterială.

• Penicilina G potasică � contraindicată în aritmii; • Eritromicina � prelungirea intervalului QT; • Chinolonele de generaţia a III-a � prelungirea intervalului QT: Grepafloxacin (+ aritmii

cardiace); Sparfloxacin, mai rar, Gatifloxacin, Levofloxacin, Moxifloxacin;



5. Chimioterapicele antibacteriene contraindicate în diabetul zaharat • Chinolonele de generaţia I � hiperglicemie, glicozurie la pacienţii cu diabet zaharat; • Chinolonele de generaţia a III-a (Gatifloxacin) � hiperglicemie la pacienţii cu diabet

zaharat şi la cei care primesc antidiabetice orale.

6. Chimioterapicele antibacteriene care afectează cartilajele de creştere • Tetraciclinele � se concentrează în oase, dinţi, cartilaje, lichid sinovial; • Chinolonele de generaţia a III-a � lezarea cartilajelor de creştere, artropatii (sunt

contraindicate la persoanele sub 18 ani), risc de ruptură a tendonului achilean.



Interacţiuni ale derivaţilor imidazolici (antifungici, antiparazitari)

1. Chimioterapice antifungice

• cu administrare sistemică: Ketoconazol, Miconazol, Econazol, Clotrimazol, Isoconazol; • cu administrare locală: Ketoconazol, Miconazol, Econazol, Clotrimazol.

Ketoconazol:

• Creşte concentraţia plasmatică a antidiabeticelor orale, anticoagulantelor orale. • Creşte toxicitatea Ciclosporinei, Fenitoinei, Terfenadinei, Astemizolului. • Rifampicina îi scade concentraţia plasmatică. • Cimetidina, antiacidele îi scad absorbţia.

2. Chimioterapice antiparazitare

• nitroimidazoli: Metronidazol, Tinidazol, Ornidazol, Secondizole: o tratamentul infecţiilor cu protozoare (amoebiază, leishmanioză, trichomoniază)

� de elecţie pentru tratamentul abceselor hepatice cu amoebe şi amebome sau infecţii extraintestinale;

o în dracunculiaze Metronidazol are şi acţiune antiinflamatoare; • derivaţi de benzimidazol: Albendazol, Mebendazol, Tiabendazol:

o tratamentul infecţiilor cu helminţi (Helmintiaze). Metronidazol:

• potenţează efectele anticoagulantelor orale cumarinice; • creşte toxicitatea litiului.

Fenitoin şi Fenobarbital accelerează eliminarea Metronidazolului. Cimetidina scade clearance-ul plasmatic al Metronidazolului.


Șef lucr. Dr. Cristina Ghiciuc 1

Alegerea chimioterapicelor antibacteriene în funcţie de spectrul

antibacterian (H. pylori, K. pneumoniae, S. aureus, Ps. aeruginosa) Agenţi chimioterapici cu efect anti-Helicobacter pylori:

• aminopeniciline (Ampicilina, Amoxicilina); • macrolide (Eritromicina, Claritromicina, Azitromicina); • Ciprofloxacin; • Tetraciclina; • Metronidazol.

Asocieri folosite în tratamentul bolii peptice asociate cu H. pylori: • Amoxicilina (Ampicilina) / Claritromicina (Azitromicina, Eritromicina) + Metronidazol

+ inhibitor de pompă de protoni (Omeprazol) / derivat de prostaglandină PGE1 (Misoprostol);

• Amoxicilina (Ampicilina) + Claritromicina (Azitromicina, Eritromicina) / Metronidazol + inhibitor de pompă de protoni (Omeprazol) / derivat de prostaglandină PGE1 (Misoprostol).

Agenţi chimioterapici activi împotriva K. pneumoniae

• De elecţie: Cefotaxime/Ceftriaxone + Gentamicină o cefalosporinele de generaţia a-III-a sunt medicamente de elecţie pentru infecţiile

severe cu K. pneumoniae): Cefotaxime, Ceftriaxone; • Alternative:

o fluorochinolone: Ciprofloxacin; o ureidopeniciline: Piperacilina, Mezlocilina, Piperacilina + Tazobactam; o cefalosporine de generaţia I, de generaţia a-II-a, de generaţia a-IV-a; o carbapeneme (sunt foaarte active): Imipenem + Cilastatin, Meropenem; o monobactame: Aztreonam; o aminoglicozide (Amikacină) – în combinaţie cu peniciline sau cefalosporine; o sulfonamide.

Agenţi chimioterapici activi împotriva S. aureus

• De elecţie � peniciline antistafilococice: izoxazolilpeniciline (Oxacilina, Cloxacilina, Dicloxacilina); Meticilina; Nafcilina.

• Alternative: o cefalosporine de generaţia I, de generaţia a II-a, de ggenerația a III-a; o fluorochinolone: Ciprofloxacin, Levofloxacin. o Amoxicilina + Acid clavulanic, Ticarcilina + Acid clavulanic, Piperacilina +

Tazobactam; o Acid fusidic; o Lincosamide (Lincomicine): Lincomicina, Clindamicina; o Aminoglicozide: Gentamicina; o Streptogramine: Quinupristin, Dalfopristin; o Carbapeneme: Imipenem + Cilastatin, Meropenem; o Oxazolidinone: Linezolid, Eperozolid; o Cotrimoxazol; o Rifampicina.


Șef lucr. Dr. Cristina Ghiciuc 2

Pentru S. aureus rezistenţi la Meticilină: • De elecție � chimioterapice antibacteriene glicopeptidice: Vancomicina, Teicoplanin; • Alternative:

o Acid fusidic; o Lincosamide (Lincomicine): Lincomicina, Clindamicina; o Aminoglicozide: Gentamicina; o Streptogramine: Quinupristin, Dalfopristin; o Carbapeneme: Imipenem + Cilastatin, Meropenem; o Cotrimoxazol; o Rifampicina; o Oxazolidinone: Linezolid, Eperozolid; o Ketolide: Telitromicina.

Agenţi chimioterapici activi împotriva Ps. aeruginosa

• De elecţie � Ceftazidim + Amikacină/Tobramicină. • Alternative:

o carboxipeniciline: Ticarcilina, Ticarcilina + Acid clavulanic; o ureidopeniciline: Piperacilina, Mezlocilina, Piperacilina + Tazobactam; o unele cefalosporine de generaţia a III-a: Cefoperazone, Ceftazidime; o cefalosporine de generaţia a-IV-a: Cefepime; o carbapeneme: Imipenem + Cilastatin, Meropenem; o monobactame: Aztreonam; o polimixine: Polymixina B, Colistin; o aminoglicozide: Gentamicina, Amikacina, Tobramicina; o fluorochinolone: Ciprofloxacin, Levofloxacin.



Interacţiuni ale derivaţilor imidazolici (antifungici, antiparazitari) 1. Chimioterapice antifungice

• cu administrare sistemică: Ketoconazol, Miconazol, Econazol, Clotrimazol, Isoconazol; • cu administrare locală: Ketoconazol, Miconazol, Econazol, Clotrimazol.

Ketoconazol:

• Creşte concentraţia plasmatică a antidiabeticelor orale, anticoagulantelor orale. • Creşte toxicitatea Ciclosporinei, Fenitoinei, Terfenadinei, Astemizolului. • Rifampicina îi scade concentraţia plasmatică. • Cimetidina, antiacidele îi scad absorbţia.

2. Chimioterapice antiparazitare

• nitroimidazoli: Metronidazol, Tinidazol, Ornidazol, Secondizole: o tratamentul infecţiilor cu protozoare (amoebiază, leishmanioză, trichomoniază)

� de elecţie pentru tratamentul abceselor hepatice cu amoebe şi amebome sau infecţii extraintestinale;

o în dracunculiaze Metronidazol are şi acţiune antiinflamatoare; • derivaţi de benzimidazol: Albendazol, Mebendazol, Tiabendazol:

o tratamentul infecţiilor cu helminţi (Helmintiaze). Metronidazol:

• potenţează efectele anticoagulantelor orale cumarinice; • creşte toxicitatea litiului.

Fenitoin şi Fenobarbital accelerează eliminarea Metronidazolului. Cimetidina scade clearance-ul plasmatic al Metronidazolului.



Grupe de agenţi activi farmacologic indicaţi în tratamentul glaucomului

1. Stimulante ale componentei parasimpatice a SNV: 1.1. Parasimpaticomimetice cu acţiune directă (agonişti ai receptorilor colinergici M):

• Acetilcolina; • alcaloizi naturali: Pilocarpina (de elecţie pentru criza de glaucom); • esteri sintetici ai colinei: Carbacol (este agonist al receptorilor M şi eliberator de

acetilcolină din depozitele celulare), Betanecol; 1.2. Parasimpaticomimetice cu acţiune indirectă (inhibitori ai acetilcolinesterazei):

• compuşi naturali: Fisostigmina (Eserina). • derivaţi de semisinteză şi sinteză:

o cu acţiune de durată medie: Demecarium; o cu acţiune de lungă durată: Ecotiofat.

2. Stimulante ale componentei simpatice a SNV: 2.1. Cu acţiune stimulatoare asupra SNV simpatic

• Adrenalina (Epinefrina): pentru acţiunea directă de agonist pe receptorii alfa este indicată în glaucom;

2.2. Cu acţiune inhibitoare asupra SNV simpatic: • Blocante (antagonişti competitivi) ale receptorilor β (β-blocante):

o blocante semiselective β1, β2 (β1, β2-blocante): � fără activitate simpaticomimetică intrinsecă (fără ASI): Timolol; � cu activitate simpaticomimetică intrinsecă (cu ASI): Carteolol;

o blocante selective β1 (β1-blocante): � fără ASI: Betaxolol; � cu ASI: Acebutolol, Celiprolol.

• Neurosimpaticolitice: o stimulante ale receptorilor α2 presinaptici şi imidazolinici I1: Clonidina,

Apraclonidina, Brimonidina, Dexmedetomidina. 3. Derivaţi de prostaglandină PGF2αααα: Latanoprost, Travoprost, Bimatoprost; 4. Diuretice:

• inhibitori de anhidrază carbonică: Acetazolamida, Dorzolamida; • diuretice de ansă: Acid etacrinic; • diuretice care influenţează excreţia apei: Manitol:

5. Canabinoizi.

Interacţiuni ale antiacidelor

Antiacidele scad absorbţia gastro-intestinală pentru: Digoxin, tetracicline, chinolone de generaţia a III-a, Ketoconazol, Itraconazol, compuşi cu fier, Acid urosodeoxicolic, Acid chenodeoxicolic.

Antiacidele inactivează Sucralfatul (este necesar un interval de 2 ore între administrarea sucralfatului şi a antiacidelor pentru evitarea acestei interacţiuni).



Grupe de agenţi activi farmacologic

cu acţiune inhibitoare la nivelul musculaturii netede digestive Antispastice indicate în tratamentul afecţiunilor gastro-intestinale 1. Antimuscarinice:

• alcaloizi naturali: Atropina, Scopolamina; • derivaţi de sinteză sau semisinteză:

o amine cuaternare: � antispastice şi antiemetice: Butilscopolamina; � antispastice: Propantelina, Metantelina, Metscopolamina, Clidinium,

Isopropamida, Mepenzolat, Glicopirolat, Oxifenonium, Tridihexetil; o amine terţiare:

� antispastice: Oxifenciclimin; � antispastice indicate în colon iritabil: Diciclomin (Dicicloverine);

o combinaţii: Scobutil compus(+) (Butilscopolamina + Noraminofenazonă). 2. Derivaţi izochinoleinici din opiu (inhibitori ai 5-fosfodiesterazei = PDE-5): Papaverina. 3. Antimuscarinice şi blocante ale canalelor de calciu: Drotaverine, Mebeverine, Alverine, Rociverine. Antidiareice 1. Derivaţi de sinteză ai opioizilor, agonişti cu afinitate slabă pe receptorii opioizi µ:

• Loperamid; • Difenoxilat; • Difenoxin (metabolit al Difenoxilat).

2. În experiment clinic: agonişti ai receptorilor α2 presinaptici centrali (Clonidina).



Intoxicaţia acută cu substanțe corozive

Intoxicaţia cu substanţe caustice se produc voluntar (în scop suicidal) sau accidental în mediul casnic (confuzie cu băuturile alcoolice) sau în industrie.

Pătrunderea toxicelor în organism se face în mod frecvent prin ingestie, şi mai rar pe cale cutanată sau respiratorie (avarii industriale cu vapori de acizi şi baze).

Ingestia de substanţe corozive concentrate determină frecvent complicaţii, atât la nivelul structurilor adiacente, cât şi la nivel sistemic.

Acizii au acţiune asupra structurilor biologice prin intermediul H+ care produce

coagularea, precipitarea, deshidratarea proteinelor, necroză de coagulare. Prezintă acţiune locală şi sistemică. Sistemic, determină dezechilibre ionice, acido-bazice (acidoză), tulburări respiratorii şi circulatorii, şi leziuni hepatorenale.

Acidul acetic acţionează atât local cât şi general, producând hemoliză şi leziuni renale. Doza letală este de 10-20 g acid acetic glacial.

Acidul azotic este puternic coroziv şi oxidant. Doza letală este de 3-5 g. Acidul clorhidric este coroziv al tegumentelor şi mucoaselor. Doza letală este de 10-15g. Acidul sulfuric este coroziv. Doza letală este de 5-10 g.

Manifestări clinice ale intoxicaţiei acute cu acizi Imediat după ingestie, apar dureri atroce la nivelul mucoasei tractului gastrointestinal,

dificultăţi de deglutiţie, sete intensă, colici abdominale intense, vărsături sanguinolente, cu fragmente de mucoasă necrozate, scaune sanguinolente.

Starea generală se alterează progresiv, pacientul prezentând dispnee, transpiraţii reci, cianoză, tahicardie. Decesul se produce prin şoc toxic, colaps sau edem glotic.

Contactul cu pielea produce întâi eritem, apoi arsuri chimice şi vezicule. Dacă pacientul supravieţuieşte, frecvent apar complicaţii imediate, reprezentate de:

edem pulmonar acut toxic, perforaţii la diferite niveluri ale tractului gastrointestinal, pneumonii chimice, mediastinite, pleurezii, peritonite, sau complicaţii tardive, precum: stenoze cicatriciale la nivelul esofagului sau stomacului, neoplasme.

Tratamentul constă în următoarele: - de urgenţă: diluarea cât mai rapidă a acidului cu apă potabilă, lapte sau albuş de ou (este controversată) şi administrare de analgezice.

Contraindicaţii: provocarea vărsăturii şi spălătura gastrică. Bazele (alcalii caustici) produc necroză de lichefiere la nivelul ţesuturilor cu care vin în

contact, riscul de perforaţie fiind foarte crescut, iar stenozele cicatriceale mult mai grave. Intoxicaţia se produce accidental, prin ingestie sau voluntar, în scop suicidal. Intoxicaţii frecvente sunt produse de:

- carbonatul de sodiu (soda de rufe) (doza letală este de 30g); - carbonatul de potasiu (doza letală este de 15g); - hidroxidul de amoniu; - cei mai puternici compuşi caustici sunt hidroxidul de sodiu (soda caustică) şi

hidroxidul de potasiu (doza letală este de 7-10g). Tabloul clinic este similar celui din intoxicaţia cu acizi. Manifestările sistemice sunt asemănătoare intoxicaţiei cu acizi, fiind reprezentate de:

tulburări ale echilibrului acido-bazic (alcaloză), tulburări hidro-electrolitice, tulburări nervoase şi renale.



Starea de şoc se poate instala foarte rapid, chiar la câteva ore după ingestie. La contactul cu pielea şi mucoasele, alcalii caustici provoacă leziuni corozive

superficiale. Intoxicaţia cu baze poate prezenta aceleaşi complicaţii imediate sau tardive, ca şi

intoxicaţia cu acizi.

Tratamentul constă în următoarele: - de urgenţă: neutralizarea bazei cu acid acetic diluat (controversat) sau zeamă de lămâie; - tratament simptomatic (pentru esofagită acută corozivă); - tratament de susţinere a funcţiei respiratorii şi circulatorii.

Sunt contraindicate: provocarea vărsăturii şi spălătura gastrică, pentru a nu perfora esofagul sau stomacul.

1-28 subiecte examen practic farmacologie

Documents