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Infezioni apparato respiratorio

è il distretto con maggiore incidenza e prevalenza di malattie da infezionei m.i. possono stabilire diversi rapporti con questo apparato (PMN, portati, patogeni)meccanismi di difesa: -trasporto mucociliare (particelle 2->10m)-macrofagi alveolari (particelle < 5 m)

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PMN

è costituita per lo più da batteriÈ presente solo nel rinofaringe e tonsillemedie-basse vie respiratorie si possono trovare m.i. inalati in via di rimozione

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Infezioni delle alte vie respiratorie

1. Rinite

2. Sinusite

3. Faringite

4. Laringiti

5. epiglottiditi

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Infezioni delle basse vie respiratorie

1. Bronchite

2. Polmonite

3. Ascessi polmonari

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FARINGITE

Faringite, rinofaringite, faringo-tonsillite, tonsillite

Eziologia:• Virus (più del 50% dei casi):

rinovirus, coronavirus, virus influenzali e parainfluenzali

• batteri: S.pyogenes• miceti, protozoi: rari• colpisce prevalentemente bambini

e giovani (5-15 anni)

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Faringite

si manifesta dopo 2-4gg dall’esposizione al microorganismo.

sintomi: febbre elevata, faringodinia, cefalea, disfagia, linfoadenopatia cervicale, presenza di essudato in sede locale, da questa sede:-diffusione locale otite, sinusite, linfoadeniti, ascessi tonsillari-diffusione sistemica polmoniti, meningiti, sepsi l’infezione determina la produzione di anticorpi anti proteina M (ma possibilità di reinfezione)

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StreptococchiCocchi Gram+, disposti in coppie o catenelle

anaerobi facoltativi catalasi- maggior parte della popolazione microbica orale e faringea rinvenuti a livello vaginale e cutaneo alcune specie dotate di particolare potere patogeno(S.pneumoniae, S.pyogenes, S.agalactiae)

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Streptococchi

ClassificazioneEmolisi:-emolisi: area di emolisi verdastra-emolisi (completa): alone trasparente-emolisi: nessuna alterazione del terreno

gruppo sierologico di Lancefield:antigene polisaccaridico permette di contraddistinguere altrettanti gruppi di streptococchi.Esistono 20 gruppi identificati come A-H e K-V

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Streptococcus pyogenes 

-emolisi

Streptococco -emolitico di gruppo A

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S.pyogenesFattori di patogenicità

- Streptolisina-O: labile all’O2, lisa leucociti, cellule tissutali e piastrine, meccanismo: pori transmembranain seguito all’infezione si formano Ac contro streptolisina-O- Streptolisina-S: stabile all’O2, non immunogenaMeccanismo:provoca rilascio contenuti lisosomiali morte cellulare -tossine eritrogeniche (superantigeni) effetti:    febbre-    citotossicità-    immunosoppressione esantema eritematoso (scarlattina) -proteina M protegge dalla fagocitosisi lega ad una proteina regolatrice della via alternativa del C+lipoteicoici fibrille-proteine tipo M legano il frammento Fc delle IgG e IgA-proteina F adesina -enzimi: ialuronidasi, NADasi, streptocinasi, proteinasi

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S.pyogenesEpidemiologia

 Portatori sani 5-20% incidenza maggiore mesi invernali La colonizzazione è passeggera - e -emolitici (PMN del cavo orale) producono batteriocine che inibiscono S.pyogenes Trasmissione: via aerea (luoghi affollati)Infezioni dei tessuti molli sono precedute da colonizzazione della pelle

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S.pyogenesAltre manifestazioni cliniche

Impetigene/piodermite: infezioni purulente della pelleVescicole pustole croste Si verifica in bambini di 2-5 anni

Erisipela: infezione acuta della pelle, dolore localizzato, eritema, scollamento della pelle

Cellulite: interessa i tessuti sottocutanei profondi

Scarlattina: eruzione cutanea, compare dopo 1-2gg dai primi sintomi di faringotonsillite, prima sulla parte superiore del torace e poi alle estremità -patina bianco-giallastra sulla lingua-l’eruzione scompare dopo 5-7gg

Fascite necrotizzante: localizzata principalmente agli arti inferiori, dovuta ad alcuni ceppi lisogeni estesa distruzione tessuti molli e gravissima sintomatologia sistemica

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Sequele post-streptococciche

Malattia reumatica* : caratterizzata da poliartrite migrante, cardite, corea, noduli sottocutanei ed eritema (segni minori di Jones), alterazioni del tratto P-Q elettrocardiogramma, artralgie, elevazione degli indici ematochimici di flogosi (segni maggiori di Jones). I sintomi si presentano a 3 settimane di distanza da un episodio di angina streptococcica (faringite). La febbre reumatica tende a ricorrersi ed i sintomi ad aggravarsi, patologia tipica dell’infanzia.

Glomerulonefrite: segue un’infezione cutanea e delle prime vie aeree, si manifesta con : proteinuria, edema, ipertensione, ematuria e albuminuria. Deposizione di immunocomplessi a livello glomerulare.

Eritema nodoso

*reazione tra epitopi di M e sarcolemma cellule muscolari

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S.pyogenesApproccio terapeutico

  La faringite da S.pyogens deve

essere trattata a causa delle malattie post-streptococciche: malattia reumatica, glomerulonefrite acuta

circa 5% dei casi di faringite non trattata può evolvere verso le sequele terapia necessaria

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Streptococcus pyogenes APPROCCIO TERAPEUTICO

S.pyogenes è rimasto TOTALMENTE SENSIBILE AI ß-LATTAMICInon si conoscono ceppi Pen-R

-lattamici 1a scelta

Penicilline

Penicilline protette

Cefalosporine

Benzatino penicilline (Lunga attività, penicilline ritardo)

Macrolidi/lincosamidi nel pz allergico

Macrolidi

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S.pyogenes

SENSIBILE AI ß-LATTAMICI a causa di :

sintesi di ß-lattamasi inefficiente

poca affinità per il bersaglio (PBPs)

(mutazioni primarie nelle PBP non sono selezionate)

meccanismi di scambio genetico inefficaci

(Trasformazione o coniugazione)Bassa carica microbica nei portatori e nelle faringotonsilliti

Estrema sensibilità alla penicillina (MIC-90: 0.006)

Forte batteriocidia del farmaco

Goossens and Sprenger, BMJ, 1998; Horn et al., CID, 1998

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SENSIBILITA’ ALLA PENICILLINA in vitroSIGNIFICATO CLINICO

Non predice ACCURATAMENTE

l’eradicazione

necessaria per evitare le complicanze

LOCALI e POST-STREPTOCOCCICHE (RAA)

FALLIMENTI: Variabili dal 20 al 30% con

le diverse casistiche

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PERCHE’ LA PENICILLINA NON ERADICAS.pyogenes SENSIBILE in vitro

PATOGENICITA’ INDIRETTA: ß-lattamasi prodotte dalla PMN (Porphyromonas, Prevotella, Staphylococcus, Hemophilus, Moraxella ..)

I fallimenti terapeutici sono RIDOTTI se vengono usati farmaci insensibili alle ß-lattamasi: cefalosporine, amoxi-clavulanato, clindamicina macrolidi (in assenza di resistenza)

TOLLERANZA: la penicillina non è battericida su certi ceppi in

vitro

EFFETTO PARADOSSO (batteriostasi) di alte concentrazioni di penicillina

SITUAZIONE INTRACELLULARE con schermatura alla penicillina (stato di portatore non eradicabile con i ß-lattamici)

COMPLIANCE

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MALGRADO QUESTE LIMITAZIONIIL CLINICO

PERCEPISCE I ß-LATTAMICICOME FARMACI DI 1a SCELTA

ASSENZA DI RESISTENZEBATTERICIDIPREVENGONO LE COMPLICANZE

PREVENIBILILUNGA ESPERIENZA, TOLLERABILITA’OTTIMA MANEGEVOLEZZAALLERGIACOMPLIANCE

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S.pyogenes

MACROLIDI sono consigliati nelle linee-guida per:

pazienti allergiciin caso di fallimento con ß-lattamici

In Italia, tuttavia, i macrolidi sono stati spesso utilizzati come agenti di prima scelta

Bisno et al., CID, 1997; Gillespie, Lancet, 1998; Mazzaglia et al., JAC 2000, Baquero et al. JAC 2000

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RESISTENZA AI MACROLIDI INS.pyogenes

Modificazione del bersaglio (r-RNA metilasi) codificata dal gene ermB coinvolge tutti i

macrolidi, lincosamidi e streptogramina B (MLSB)

Costitutiva ( C ) ad alto livello o inducibile ( I )

Efflusso attivoCodificato dal gene mefA coinvolge solo i

macrolidi a 14 e 15 atomi ( M ) basso livelloDomina il basso livello

Weisblum, AAC, 1995; Sutcliffe et al., AAC, 1996

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S.pyogenes problematiche di resistenza

In molti paesi attualmente i livelli di resistenza ai

macrolidi sono < 5%

Alti tassi di resistenza sono stati descritti:

• GIAPPONE (1979): circa 70% (sierotipo T12)

fenomeno ridotto spontaneamente

• FINLANDIA (1995): 24%, dominato

• TAIWAN (1995): 70%, ancora alta prevalenza

• USA (2002): 48%, CLONALE, ancora alta prevalenza

Nakae et al., AAC, 1977; Seppälä et al., CID, 1995; Hsueh et al., AAC, 1995;Kaplan, CID, 1997; Barry, Fuchs and Brown, JAC, 1997; Kaplan, PIDJ, 1999; Martin et al., NEJM, 2002

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S.pyogenesEvoluzione della resistenza ai macrolidi in Italia

0

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35

40

45

1993 1995 1996 1997 1999 2000 2001 2002

*

*

**

* two studies. Schito et al., JAC, 1997; Varaldo et al., CID, 1999;Bruno et al ., GIMMOC2001; Crotti, Medori and D’Annibale, GIMMOC 2001; Rondini, GIMMOC 2001; Soriano et al., JC, 2003.

%R

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FARINGITEdiagnosi eziologica

Si ricerca solo S.pyogenesdiagnosi diretta: campione TF,

terreno AS montone-emolisi, catalasi, bacitracina,

antisiero per gruppo Adiagnosi indiretta: titolo ASO

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LARINGITI1) Laringiti come tali

2) Estensione di processi infettivi delle vie aeree superiori

eziologia: virale ( v.parainfluenzali e influenzali, adenovirus, RSV) batteri che possono avere un ruolo: S.pyogenes, C.diphteriae (dove non è usato il vaccino), H.influenzae b e M.catarrahalis

miceti rari: Candida, Histoplasma, Blastomyces, Coccidioides

diagnosi: campioni prelevati da faringe o trachea, sangue

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EPIGLOTTIDITI

Colpiscono i bambini 2-7 anni Forme molto gravi con rischio di

soffocamento (e.edematosa) batteriemia 85% dei casi

eziologia: batterica per lo + H.influenzae b

intubazione naso-tracheale per passaggio aria

diagnosi: no prelievi epiglottide rischio soffocamento, ricerca di H.influenzae nel sangue

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SINUSITE

• Seni paranasali: sterili grazie al movimento mucociliare

• I germi possono arrivare o dalle fosse nasali o per estensione di processi infettivi dentali

• fattori di rischio: polipi nasali, traumi facciali, intubazioni ostacolo al deflusso del muco

• generalmente insorge in forma acuta come complicanza del raffreddore

Batteri coinvolti: S.pneumoniae, H.influenzae, M.catarrhalis

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• Agenti eziologici virali: rinovirus, virus influenzali, parainfluenzali e adenovirus

• miceti appartenenti al genere Aspergillus, Mucorales

• Forme acute croniche (per lo più anaerobi e streptococchi orali)

• diagnosi eziologica: nei casi più complessi aspirazione o lavaggio seni

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S. epidermidis17,3

S. aureus 13,5

P. aeruginosa 9,6

K. pneumoniae 9,6

SCN 7,7

Streptococcus spp 5,8

C. koseri 3,8

M. catarrhalis 3,8

H. influenzae 3,8

S. pneumoniae 1,9

S. agalactiae 1,9

P. intermedia 1,9

S. maltophilia 1,9

E. coli 1,9

Negativi 13,5

Eziologia di sinusite cronica nell’adulto (2007-2008)

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Biofilm

48% dei ceppi isolati sia gram-positivi sia gram-

negativi è risultato produttore di biofilm

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EMOFILI

• Piccoli bacilli Gram-pleiomorfi

• Anaerobi facoltativi• Richiedono terreni

supplementati (V e X)

• Colonizzano spesso il TRS durante i primi 5 mesi di vita

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EMOFILIFattori di patogenicità

•Adesine e pili•LPS•Capsula (H.influenzae tipo b)

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EMOFILIManifestazioni cliniche

• H.influenzae polmonite,sinusite,AECB, otite,congiuntivite,meningite,epiglottite,

batteriemia• H.ducreyi cancroide (ulcera venerea)• H.parainfluenzae sinusite, AECB, batteriemia,endocardite

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38 Nicoletti et al., 2000; Schito et al., 2003; Marchese et al., 2005

0

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20

25

30

1992 1993 1995 1996 1997 1998 1999 2002 2003 2004

H.InfluenzaeResistenza agli antibiotici: sintesi di β-lattamasi

Farmaci attivi:amoxi, se bla+ penicilline protette dagli inibitori, cefalosporine, fluorochinoloni (nell’adulto) e cloramfenicolo

(meningite)

22.4%

%

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MoraxelleCorrelate alle Neisserie

Cocco-bacilli gram-negativi ( 2 a 2)

Ossidasi positive

Può essere ospite innocuo delle prime vie aeree

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MoraxelleAgente eziologico di: sinusite, otite, esacerbazioni acute della bronchite cronica

Generalmente sensibile agli antibiotici

Principale mec. di R: produzione di beta-lattamasi (BRO-1 e BRO-2)

>90% in tutto il mondo

M.catarrhalis (2-10%)

S.aureus (0-8%) Other (4%)

S.pneumoniae (20-43%)

H.influenzae (22-35%)

Strep spp. (3-9%)

Anaerobes (0-9%)

S.pneumoniae(25-30%)

H.influenzae(15-20%)

Sterile(20-35%)

S.pyogenes(2-5%) M.catarrhalis

(15-20%)

Anaerobes (2-5%)

bambini

adulti

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POLMONITE Infezione del parenchima polmonare

modalità di accesso dei m.i.

- inalazione dall’ambiente e da altri individui

-aspirazione (dalla cavità orale o dallo stomaco)

-microaspirazione evento comune passaggio m.i. da vie aeree sup. a inf.

-estensione da infezione delle medie vie

-via ematica rara

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POLMONITEacuta

-broncopolmonite: focolai sedi di lesioni essudative e infiltrative, in n° variabile, disseminati o confluenti. Essudato catarrale, fibrinoso, emorragico, purulento

-polmonite lobare o franca: intero lobo polmonare

-polmonite interstiziale: tipicamente virale, tessuto connettivo interstiziale

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POLMONITEacuta

Può colpire soggetti in perfette condizioni di salute, tuttavia esistono fattori predisponenti:

1)compromissione di meccanismi difensivi locali

2)compromissione immunità3)patologie infettive nelle alte vie

respiratorie4)lesioni infettive locali che

predispongono a sovrainfezione

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POLMONITEacuta

Adulti: + batteriche – viralibambini: + virali - batterichecomunitaria: S.pneumoniae + importante

agente eziologico batterico. H.influenzae, S.aureus, germi atipici

nosocomiale:letalità elevata (20-60%), principale causa di morte nei ricoverati-ventilazione assistita, intubazione- Enterobacteriaceae

in pz. immunocompromesso: Aspergillo, CMV, C.neoformans, Legionella, Micobatteri, Nocardia, P.carinii, Rhodococcus equi.

P neonatale :S.agalactiae

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POLMONITEacuta

agenti eziologici virali più importanti

Virus influenzali A e B, parainfluenzali, RSV, adenovirus, morbillo, CMV, VZV, HSV, HBV, hantavirus.

Altri (echovirus, coxsackievirus B, rinovirus)

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POLMONITEacuta

agenti eziologici fungini più importanti

• Aspergillus: per inalazione i conidi raggiungono gli alveoli, aspergilloma:ammasso di ife nelle cavità polmonari

• C.albicans: più comunemente dà altre manifestazioni

• Coccidioides immitis: sintomatologia lieve con risoluzione spontanea, in certi gruppi etnici, malati AIDS, donne gravide si può

avere una forma disseminata letale

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POLMONITE acuta

agenti eziologici fungini più importanti

• Criptococcus neoformans: in pz. immunosoppressi AIDS, trapiantati

• Histoplasma capsulatum: deiezioni uccelli e pipistrelli. In pz. con AIDS istoplasmosi disseminata 50% interessamento polmonare

• P.carinii:principale causa di polmonite in pz. con AIDS TCD4< 200/ml chemioprofilassi

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ASCESSO POLMONARE

Processo suppurativo necrotico del parenchima di origine endogena

polmonite acuta o cronica diffusione ematica ascessi multipli

agenti eziologici: batteri e miceticampioni: liquido pleurico,

spazzolatura bronchiale, BAL… emocoltura

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EMPIEMA

Empiema: presenza di germi e PMN nella cavità pleurica

agenti eziologici: S.aureus, anaerobi orali, E.coli, K.pneumoniae, S.pneumoniae, S.pyogenes, M.tuberculosis (più comunemente solo pleurite), Aspergillus, E.hystolytica

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nS.pneumoniae

 

aaspetto microscopico

 

 

    Cocchi Gram+ 

    lanceolati o piriformi disposti

    coppie (diplococchi) o in

    corte catenelle

 

       capsulati (colorazione negativa)

 

       Catalasi negativi    Anaerobi facoltativi

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Esame microscopico

• A fresco, Gram, colorazione negativa• Idoneità del campione (>25 leucociti e <10 cellule epiteliali

squamose per campo)

Colorazione negativa

Murray et al., 2000

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Campioni di espettorato -broncoaspirato

L’esame di GRAM è visto come:

Non INVASIVO

SEMPLICE VELOCE ECONOMICO UTILE per stabilire la terapia iniziale

SVANTAGGI Mancanza di un gold standard Variabilità Intra-osservatore 30-40% dei pazienti non producono campioni bassa sensibilità (35-60%)

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BASSA SENSIBILITA’ del GRAM

Può essere una IMPRESSIONE FALSA conseguente a:

Uso Indiscriminato nei pazienti anche in assenza di prove CLINICHE O RADIOLOGICHE accurate di polmonite

Uso su pazienti che sono stati PRETRATTATI con antibiotici

Processamento di campioni NON IDONEI (non profondi)

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Su campioni IDONEI La colorazione di GRAM

permette la visualizzazione di un tipo batterico predominante

ESE I RISULTATI

Sono riferiti RAPIDAMENTEposso aiutare nella scelta della

molecolapiù appropriata

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CAMPIONI FIBRO-BRONCOSCOPICI

La colorazione di Gram del fluido rappresenta una buona guida per la

terapia mentre si attende l’esame colturale

Un esame di Gram positivo predice una crescita di

> 103 CFU/ ml con una sensibilità dell’ 80%

Esame microscopico delle cellule: > 5% contenentibatteri: diagnosi positiva con sensibilità di > 90%e specificità vicina al 100%.

BRONCOLAVAGGIO

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colorazione di GRAMLiquor

• Per S.pneumoniae specifictà e sensibilità elevata: circa 90%

• Sensibilità aumenta con il n° di germi necessario concentrare il liquor

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S S.pneumoniae

Aaspetto macroscopico colonie su AS

 q

       1mm q

       -emolitiche ( in anaerobiosi) q

       più mucose rispetto a quelle degli altri viridanti q

       colonie mucose ( maggiore) a

aspetto a pedina di dama (colonie vecchie)

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PneumococchiDiagnosi microbiologica

Materiali: espettorato, sangue, esame microscopico diretto (Gram) diplococchi G+

isolamento colturalecolonie -emoliticheidentificazione test optochina test sali biliari omniserum

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Esame colturale

•Alfa emolisi

•Colonie più mucose

•Colonie più grandi

•A pedina di dama

Murray et al., 2000

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Saggi per l’identificazione di S.pneumoniae

Optochina:

S.pneumoniae opto-S

Limiti:esistono pneumococchi opto-R e streptococchi viridanti, se inoculo basso, possono essere inibiti

Sali biliari: S.pneumoniae bile-S Limiti: ceppi con lisi ritardata

Agglutinazione: siero polivalente

Limiti: cross-reattività con altri streptococchi viridanti

Murray et al., 2000

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S.pneumoniaestruttura parete

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PneumococchiPatogenesi ed epidemiologia

• patogeni dell’uomo che colonizzano naso-faringe (% variabile)

• Popolazione bersaglio bambini, anziani • Fattori predisponenti: precedente

malattia respiratoria virale (influenza, morbillo) o altre condizioni che provocano danni all’epitelio bronchiale e/o interferiscono con l’eliminazione dei batteri

• Responsabile di 3-5 milioni di casi di morte nel mondo/anno

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PneumococchiPatogenesi ed epidemiologia

 

Prime vie aeree

↙ ↘

Vie respiratorie profonde seni, orecchio medio

polmonite ↓ ↓ sinusite, OMA

circolo sanguigno ↓ ↓batteriemia ↘ ↙ SNC Meningite

pneumolisina

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PneumococchiFattori di patogenicità

• CAPSULA potere antifagocitario• Composizione: polisaccaridi semplici e

complessi • 90 sierotipi differenti (reazione di

rigonfiamento capsulare)• Fenomeno di trasformazione

capsulare •  ceppi mutanti non capsulati non

virulenti

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PneumococchiFattori di patogenicità

• PNEUMOLISINA• meccanismo d’azione: pori

transmembrana• distrugge integrità dell’epitelio

respiratorioriduzione del battito ciliare

• distrugge integrità della barriera endotelialediffusione dagli alveoli al circolo sanguigno

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PneumococchiFattori di patogenicità

• proteasi per IgA sieriche: impedisce la reazione di intrappolamento dei batteri nella mucina operata dalle IgA

• autolisina lisi cellulare con liberazione di pneumolisina, frammenti di peptidoglicano e acidi teicoici attivazione complemento (via alternativa)

• neuraminidasi taglia residui di acido sialico sulle mucose

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PneumococchiFattori di patogenicità

• Jaluronidasi: invasina• Adesina A di superficie (Psa A):

omologia di sequenza con altre adesine streptococciche, mutanti PsaA non virulenti

• proteina legante colina (Cbp A)Promuovono adesione a pneumociti e

cellule endoteliali

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Pneumococchimanifestazioni cliniche

Polmonite lobare Trasmissione per via aereaS.pneumoniae si moltiplica a livello degli alveoliedema

sieroso PMN e GR (espettorato rosa)Passaggio nel circolo sanguigno (25-30% dei casi)

batteriemia No danno strutturale al polmone Sintomi: intensa astenia, dispnea, dolore toracico

puntorio, tosse produttiva, rialzo termico e brivido scuotente

Casi fatali 20% In pazienti defedati in seguito a polmonite: endocarditi e artriti

sinusite ed otitie media acutanormalmente precedute da un infezione virale del tratto

respiratorio superioreO.M.A principalmente nel bambinoSinusite colpisce pazienti di tutte le età Focolaio di partenza di una meningite acutameningite

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ESAME COLTURALE DELLE SECREZIONI RESPIRATORIE

• Valore dell’esame culturale dell’espettorato in ROUTINE: DISCUTIBILE per patogeni diversi da: Mycobacterium, Legionella

• Esame quantitativo: non garantisce migliori risultati• sensibilità drasticamente ridotta in pazienti in terapia

antibiotica. Il Gram può essere più predittivo per S.pneumoniae e Haemophilus

• I risultati dell’esame colturale possono NON CORRELAREcon quelli ottenuti dall’emocoltura,dal liquido pleurico o dagli esami sierologici

• Sensibilità eccellente quando SOLO UNA SPECIE è presente

• BRONCOASPIRATO: esame quantitativo 105 cfu/ml Carrol, JCM, 2001

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ESAME COLTURALE DELLE SECREZIONI RESPIRATORIE

CAMPIONI FIBRO-BRONCOSCOPICI Sensibilità (70-97%) e Specificità (95-100%) ESAME COLTURALE QUANTITATIVO

BREAKPOINT: > 104 organismi/ml TASSO DI FALSI NEGATIVI ALTO:

sito di campionamento (differenze anche di 50-volte tra aree adiacenti) dopo terapia antibiotica stadio iniziale di polmonite

RISULTATI FALSI POSITIVI CON: pazienti con bronchite cronica pazienti con danni strutturali al polmone

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ESAME COLTURALE DELLE SECREZIONI RESPIRATORIE

LAVAGGIO BRONCOALVEOLARE

• Il campione deriva da circa 100 milioni di alveoli, un area molto più grande di quella analizzata mediante broncoscopia. QUANTIFICAZIONE.

• LIMITE DIAGNOSTICO: 104 CFU/ mlSensibilità e specificità 95-100%

• ESTREMAMENTE UTILE NELLA POLMONITE ASSOCIATA A VENTILAZIONE

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ESAME COLTURALE DELLE EFFUSIONI PLEURICHE

Incidenza delle effusioni varia con i patogeni:

S.pneumoniae: 10%

Enterobatteri e Pseudomonas: 50%-70%

S.pyogenes: 95%

Quando le colture sono positive la specificità e

la sensibilità sono circa 100%

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EMOCOLTURALe emocolture sono positive solo nel

10-30% dei casi

Ospedalizzati di CAP

Nonostante questa bassa sensibilità la maggior parte delle linee-guida

raccomandano questo test

Sensibilità è aumentata nei pazienti con

CAP grave HIV neoplasie età avanzata bambini residenza protetta

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EMOCOLTURA

• Quasi sempre batteriemia positiva nei casi di meningite

• Talvolta positiva anche con liquor negativo

• Sempre raccomandata

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BLOOD CULTURE

At least 2 samples per day

Time to positivity may vary

High specificity helps in guiding

etiological therapy

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Ricerca Antigene Urinario

Mette in evidenza : antigene C-polisaccaridico di pareteVantaggi:Campione facilmente ottenibileTest semplice e veloce: 15 minNon influenzato da una precedente terapia antibioticaSensibilità e specificità: circa 60% (aumenta nei pazienti batteriemici) e 70%Limiti: falsi positivi nei bambini Consigliato nel paziente adulto ad alto rischio per cui non è possibile ottenere un risultato dimostrativo con il Gram Butler et al., 2003;

Roson et al., 2004

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Ricerca Antigene C-polisaccardico nel liquor

In caso di meningite ricerca antigene urinario: bassa sensibilità, ma buona direttamente su liquor

Vantaggi:

Test semplice e veloce: 15 min

Non influenzato da una precedente terapia antibiotica

Sensibilità uguale o inferiore al Gram

Costo più elevato del Gram

Samra et al., 2003

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Ricerca DNA

PCR e Real-time PCR POSSIBILE

amplificazione di geni ply (pneumolisina) e lyt (autolisina) e r-RNA 16S ma rimane

COSTOSA e SPERIMENTALE (non per tutti i laboratori)

Estrema sensibilità non permette in alcuni campioni la differenziazione tra INFEZIONE e COLONIZZAZIONE

Applicabile a : liquor, emocoltura, sangue intero

Schuurman et al., 2004

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Streptococcus pneumoniae

• Si conoscono 90 sierotipi ma solo 30-35 hanno rilevanza in patologia umana

• Solo pochi sierogruppi sono responsabili della maggior parte delle forme invasive (4, 6, 9, 14, 18, 19,23, )

• Sono quelli che ADERISCONO MEGLIO alle mucose e che evolvono verso la antibiotico-resistenza

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Sierotipizzazione

Si esegue con sieri specifici

•Reazione di rigonfiamento capsulare (Quellung reaction) Cross-reattività all’interno dei sierogruppi

•Agglutinazione

Ceppi non tipizzabili 1% invio a centro specializzato

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La distribuzione dei sierotipi varia in funzione del tempo e delle zone geografiche

Sierotipizzazione Importante per determinare l’utilità dei vaccini in una determinata area geografica

Streptococcus pneumoniae

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In Italia i dati di sierotipizzazione disponibili ( limitati ) indicano che circa: •l’80% dei ceppi orofaringei colonizzanti•l’80% dei ceppi di S.pneumoniae isolati da casi di meningiti•l’80% su patogeni provenienti da emocolture

appartengono ai 7 sierogruppi inclusi nel vaccino epta-valente

Questi dati ben si confrontano con le percentuali di coverage riportate dalla letteratura per Europa, Nord America, Africa e Oceania.

Streptococcus pneumoniae

Marchese et al., MDR, 2000; Marchese et al., Emerg. Infect. Dis., 2002; Pantosti et al., CID 2000

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Pneumococchisaggio degli antibiotici

Diffusione da disco:• Oxacillina per i beta-lattamici• Oxa-S: ceppo sensibile a tutti i beta-

lattamici• Oxa-R:ceppo resistente alla

penicillina, ma non necessariamente a tutti i beta-lattamici

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PneumococchiResistenza agli antibiotici- Approccio terapeutico-profilassi

•Anni ’40 introduzione penicillina•anni’80-’90 diffusione della

resistenza (pen, macrolidi, SXT,Ch, Tc) a livello mondiale

•Italia: penicillino-resistenza 15-20%

eritromicino-resistenza 30-40%

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S.pneumoniae

1944

Thanks to PENICILLIN….He Will Come Home!

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S.pneumoniae

1967

Papua Nuova Guinea: descrizione del primo ceppo pen-I (MIC: 0.12mg/L)

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S.pneumoniae

multi-resistente

-lattamici

macrolidi fluorochinoloni

tetraciclina

cloramfenicolo

cotrimossazolo

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Evoluzione della Resistenza (%) alla penicillina in Italia

0

2

4

6

8

10

12

14

16

18

1992 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002

% R

Marchese et al., 1996: Marchese et al., 2001; Marchese et al., 2003

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Evoluzione della Resistenza (%) ai macrolidi in Italia

05

101520253035404550

1992 1993 1994 1995 1996 1997 1998 1999 2000 2001 2002

% R

Marchese et al., 1996: Marchese et al., 2001; Marchese et al., 2003

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Problematiche di resistenzaemergenti

• Fluorochinoloni: segnalazioni da alcune aree geografiche (Hong Kong, Canada).

• Glicopeptidi: Nel 2000 descrizione del primo ceppo clinico tollerante a vancomicina in paziente pediatrico con meningite recidivante

Secondo ceppo clinico segnalato in Colombia 2003

Ho Po et al. AAC, 1999; Chen et al., 1999; McCullers et al., CID, 2000, Hidalgo et al., 2003

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S.pneumoniaerilevanza clinica della resistenza

• Resistenza ai beta-lattamici: importante quando MIC alla penicillina 4mg/L e nel paziente immunocompromesso

I bassi livelli di resistenza possono essere superati in vivo

• Resistenza ai macrolidi: difficile stabilire una correlazione, tuttavia sono state descritte recidive fatali di polmonite sia con ceppi erm che con mef

• Resistenza ai fluorochinoloni: descritti alcuni casi di fallimento terapeutico

Mandell et al. CID 2003

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Conclusioni

-lattamici: resistenza alla penicillina in costante aumento in ITALIA (mediamente 16%) e nel mondo

Amoxicillina: supera completamente L-L pen-R e quasi completamente H-L pen-R

Cefalosporine 3aG iniettabili: superano quasi completamente L-L e H-L pen-R

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Conclusioni

• macrolidi: resistenza in costante aumento in ITALIA (% > 40) e nel mondo

prevalenza alto-livello MLSB, ma in diminuzione

• SXT, Tetraciclina: resistenza in costante aumento in ITALIA (% ~ 30) e nel mondo

• nuovi fluorochinoloni: resistenza rarissima in ITALIA e resto del mondo (<1%)

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PneumococchiResistenza agli antibiotici- Approccio terapeutico-profilassi

OMA, sinusite: amoxicillina, cefalosporinePolmonite: penicillina, amoxicillina, macrolidi

(anche per i pazienti allergici) --ceppi PEN-R: fluorochinoloni, vancomicina

Meningite: penicillina, cef. di 3a G (cefotaxime, ceftriaxone), ch-- ceppi PEN-R: vancomicina, rif, ch

Vaccino 23-valente: poco o per nulla efficace nei bambini al di sotto dei 2 anni e nei soggetti con ridotta risposta anticorpale

Copertura attesa oltre 90%    Vaccino coniugato eptavalente: + immunogeno Copertura attesa molto variabile

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Micoplasmi

• Le forme capaci di vita autonoma più piccole (125-250nm)

• Totale assenza di parete cellulare (no beta-lattamici) (pleiomorfi)

• Membrana a tre strati ricca di steroli• Aerobi obbligati (M.pneumoniae)

aerobi-anaerobi facoltativi• Difficili da coltivare• Colonie aspetto a “uovo fritto”

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Micoplasmi

• sono ubiquitari, parassiti di diverse

specie animali e vegetali• 11 specie colonizzano o causano malattia

nell’uomo• M.pneumoniae: infezioni dell’apparato

respiratorio• M.hominis, M.genitalium, U.urealyticum:

infezioni genito-urinarie

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M.pneumoniae• Si moltiplica sulla superficie delle cellule (affinità) degli

epiteli (adesine e citolisina emolitica)• Agente eziologico di polmonite atipica primaria (nel pz.

Giovane 2° a S.pn)• Danneggiamento epiteli e innesco processo flogistico,

fase iniziale non grave poi precipita• Si comporta da superantigene: stimola le cellule

infiammatorie a migrare nel sito d’infezione e a rilasciare citochine

• Ricerca diretta e ricerca indiretta

Gli anticorpi sono diretti contro i glicolipidi della membrana esterna , comuni ad altri microorganismi o tessuti falsi + in pz. Infettati da altri micoplasmi o con meningite batterica, sifilide o pancreatite

• Terapia: macrolidi, tetracicline e fluorochinoloni

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Chlamydie

• Piccoli batteri gram-• Parassiti endocellulari obbligati

(non producono ATP)• Presenza di porine MOMP (antigeni diversi: serovar)• Assenza di peptidoglicano (no sensibilità -lattamici),

strato di prot. ricche di cisteina CRP (cystein-rich protein)

• Ciclo dimorfico:corpo elementare (forma infettante) e corpo reticolare (forma intracellulare)

• Terapia: 1a scelta: tetracicline, macrolidi, 2a: fluorochinoloni

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C. pneumoniae

• Identificata nel 1976• Causa CAP di modesta gravità nei giovani• L’infezione asintomatica è abbastanza comune

(nella maggior parte degli adulti)• Possibile associazione con malattia ischemica

del miocardio (corpi e. nelle lesioni dell’endotelio coronarico)

• Diagnostica:ricerca di anticorpi nel siero, sonde ad acidi nucleici ricerca antigeni con immunofluorescenza

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Con il nome Legionella si identifica un gruppo di batteri costituito da circa 44 specie, suddivise in 70

sierogruppi. Circa la metà di queste risultano patogene ed in

particolare la Legionella pneumophila di sierogruppo 1 e 6 è quella maggiormente implicata

nella patologia umana.

Legionella

Edelstein and Cianciotto, PPID, 2005

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102

Legionella

Isolata dal tessuto polmonare di soggetti deceduti per una forma di polmonite partecipanti ad un convegno di Legionari Americani, in un albergo di Filadelfia nel 1976 ed etichettata come "malattia dei legionari".

Da materiali umani oltre una dozzina di specie diverse, ma nell’85% dei casi: L.pneumophila (70-75%) e L. micdadei.

Edelstein and Cianciotto, PPID, 2005

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FiladelfiaFiladelfia, 1976: 200 , 1976: 200 casicasi, 29 , 29 mortimorti

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104

Legionelle

Bastoncini Gram-, aerobi, sottili e pleomorfi, mobili per uno o più flagelli

polari o laterali si nutrono del materiale organico presente

nell’ambiente.

Edelstein, MCM, 2007

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Legionella

Estremamente esigenti dal punto di vista nutrizionale (in laboratorio) per la crescita è necessaria la presenza di L-cisteina e sali di ferro che stimolano il loro metabolismo

Colonie visibili dopo 3 giorni di incubazione

Edelstein, MCM, 2007

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Legionelle

Parassiti intracellulari facoltativi, si moltiplicano nei protozoi, nei

fagosomi dei monociti e dei macrofagi alveolari

Edelstein and Cianciotto, PPID, 2005

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Transmission electron micrographs of Hartmanella vermiformis (A and B) and WI-26 type I human alveolar epithelial cells (C and D) infected with L. pneumophila AA100 at 4 h (A and C) and 12 h (B and D) postinfection. The open arrows in panels A and C indicate RER-surrounded phagosomes, while the b's indicate bacteria. Note that the whole cell (B and D) becomes heavily infected with numerous bacteria (a few hundred to a thousand) by 18 h postinfection.

Hartmanella vermiformis

Human alveolar epithelial cells

4h 12h

Legionella: microorganismo intracellulare.

Protozoi: riserva ambientale di legionelle; cavalli di Troia

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Hartmanella vermiformis (un’ameba)

che sta entrando in contatto con Legionella

L’inizio di un’interazione. che probabilmente rappresenta il modus vivendi abituale per Legionella

Legionella persiste nelle amebe all’interno di vacuoli. In un modo

che rappresenta un modello molto interessante per

l’interazione con i macrofagi alveolari

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LegionellaALTRI FATTORI DI VIRULENZAProduzione di una serie di enzimi

proteolitici (fosfolipasi C, metallo-proteasi) in grado di danneggiare gravemente le cellule parassitate.

Hsp60 aumenta invasione (cell. epiteliali)Resistenza ai peptidi cationici (rcp)Fosfatasi, RNasi, lipasi, SOD, lattoferrina,

eccCitotossina e Fosfatasi (blocca la produzione

di anione superossido da parte dei neutrofili).Edelstein and Cianciotto, PPID, 2005

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110

Legionelle

EPIDEMIOLOGIADistribuzione ubiquitaria:

presenti in diversi habitat caratterizzati dalla presenza di acque dolci superficiali, che possono occasionalmente contaminare acque di umidificazione di impianti di condizionamento, acque non trattate ed usate a scopo industriale o domestico, pulviscolo atmosferico.

Parassiti di amebe e protozoi ciliati, in biofilm

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E' presente a basse concentrazioni negli ambienti acquatici senza che ciò dia luogo ad alcuna patologia (spesso non rilevabili analiticamente).

Le patologie possono invece insorgere soltanto quando il batterio prolifera e si porta a concentrazioni elevate in sistemi idrici artificiali che non siano adeguatamente progettati, realizzati e mantenuti.

Legionelle

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Legionella

Trasmissione: avviene per inalazione di batteri presenti nell’aerosol prodotto da sistemi di condizionamento o docce contaminati.

Provoca un processo infiltrativo lobare: polmonite purulenta acuta.

Entra all’interno dei macrofagi e dei monociti per fagocitosi: mentre l’attività dei vacuoli fagosomiali si arresta, i batteri si replicano e lisano le cellule.

No trasmissione interumana.

Edelstein and Cianciotto, PPID, 2005

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Le patologie causate da Legionella sono localizzate al tratto respiratorio

Malattia del legionario Febbre di Pontiac

Da una polmonite blanda che non richiede ospedalizzazione

(walking pneumonia)

Ad una polmonite multilobaregrave, mortale

Simil-influenzaleGuarisce spontaneamente

Le differenze nella gravitàSono probabilmente dovuteallo stato immunitario delle

persone colpite

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LegionelleSINDROMI CLINICHE L’infezione asintomatica è frequente in tutti i gruppi d’età.

i fattori di rischio sono il fumo, bronchite cronica, enfisema,terapia con steroidi, diabete mellito

L. pneumophila (sierotipi 1 e 6) provoca una grave forma di polmonite detta "malattia dei legionari", spesso complicata da lesioni renali ed epatiche e può presentare una mortalità elevata in assenza di pronto intervento terapeutico.

forma febbrile simil-influenzale, con tendenza spontanea alla guarigione, nota come "febbre di Pontiac“

ruolo essenziale svolto dalle condizioni immunitarie dell’ospite al momento dell’infezione

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LegionellaDIAGNOSI DI LABORATORIOCampioni: liquido pleurico, liquido di lavaggio bronchiale, frammenti

bioptici polmonari e sangue. Le legionelle si colorano debolmente con il colorante di Gram.

Esame microscopico: dimostrazione diretta nei campioni clinici mediante immunofluorescenza

Esame colturale: atmosfera al 3-5% di CO2, temperatura 35ºC, crescita lenta, formazione di piccole colonie (1-3 mm) con aspetto di vetro smerigliato (BCYE). L’isolamento è difficile dall’espettorato per la presenza di PMN

Tronel and Hartmann, Lett Appl Microbiol, 2009

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LegionellaDIAGNOSI DI LABORATORIO

Rivelazione antigenica: è possibile dimostrare la presenza di antigeni di Legionella nelle urine dei pazienti con metodi immunologici.

Test sierologici: ricerca di anticorpi specifici mediante reazioni di immunofluorescenza indiretta utilizzando come antigene legionelle da coltura in vitro, un aumento del titolo anticorpale di 4 o più volte (fino a 128 o più) è considerato diagnostico. La risposta potrebbe essere ritardata con un aumento del titolo non osservabile fino a dopo 3 settimane di malattia. Titoli elevati possono occasionalmente persistere per lunghi periodi di tempo.

Tronel and Hartmann, Lett Appl Microbiol, 2009

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Legionella

qPCR

Determina il numero dei genomi, ma non sempre si ha un corrispondente numero di CFU (causa VBNC)

Uso di etidio monoazide che si lega al DNA delle cellule morte o con parete compromessa che non può essere amplificato

Tronel and Hartmann, Lett Appl Microbiol, 2009

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Legionella

• TERAPIA In vitro le Legionelle sono sensibili ad un

ampio spettro di farmaci antibatterici. Per la loro localizzazione intracellulare, in

vivo sono sensibili a pochi farmaci: MACROLIDI: azitromicina, claritromicina, (eritromicina), rifampicina e alcuni chinoloni (levofloxacina, ciprofloxacina)

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LE INFEZIONI DELLE BASSE VIE RESPIRATORIE

Rappresentano, a livello mondiale,

la principale causa di morte

in seguito ad infezione

Pinner et al., JAMA, 1996

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La POLMONITE ACQUISITA IN

COMUNITA’

nota come CAP

(COMMUNITY-ACQUIRED PNEUMONIA)

è quella che incide maggiormente

Pinner et al., JAMA, 1996

LE INFEZIONI DELLE BASSE VIE RESPIRATORIE

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CAP - necessita ospedalizzazione

L’INCIDENZA VARIA SIGNIFICATIVAMENTE

DIPENDE DAL PAESE CONSIDERATO(DISPONIBILITA’ DI FARMACI APPROPRIATI DA PARTE DEL

MEDICO DI BASE)E DELL’ETA’: 20-60%

Bartlett et al., CID, 2000

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EZIOLOGIA DELLE CAP

PATOGENI MICROBICI > 100BATTERI: aerobi, anaerobi, Gram +,

micobatteriBATTERIO-SIMILI: MCL, Coxiella,

Nocardia(FUNGHI: patogeni, opportunisti)VIRUS: influenza e hantavirus

Bartlett et al., CID, 2000

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L’EZIOLOGIA DELLE CAP VARIApopolazione studiata(età)caratteristiche dei pazienti (fattori

di rischio)area geografica consideratastudi microbiologici

ANCHE PER I PAZIENTI OSPEDALIZZATI VI E’ UN

40-60% DI CASIPER I QUALI NON E’ POSSIBILE

OTTENERE UNA DIAGNOSI

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LA CAP A LIVELLO DOMICILIARE

Mortalità 1%

POCHI STUDI e DATATI

LA VALUTAZIONE MICROBIOLOGICA: MOLTO RARA

CONSENSUS

Micoplasma (correlato all’età) >Chlamydia > S.pneumoniae >H.influenzae > altri

Mandell et al., CID, 2000

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CAP GRAVE CONSENSUS

S.pneumoniae: la causa PIU’ COMUNE (fino al 55%)

60% di tutte le CAP batteriemiche ( 10%)C.pneumoniae: fino al 10 % (epidemico)H.influenzae: fino al 9%, particolarmente in pz

con BPCOEnterobacteriaceae: particolarmente negli

anziani MS-S.aureus (influenza):P.aeruginosa: RARA ( < 0.2%)Legionella: soprattutto pneumophila 1, RARA

Mandell et al., CID, 2000

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CAP GRAVE

In PAZIENTI con BPCO: INFEZIONI MISTE

FREQUENTI (età): H.influenzae, S.pneumoniae,

C.pneumoniae, Enterobatteri, MS-S.aureus

CAP GRAVE (mortalità 35-50%) e CAP nelle ICU:

S.pneumoniae (il PIU’ COMUNE) seguito da

Enterobacteriaceae, Legionella

Torres et al., Am. J. Resp. Crit. Care Med., 1996: Bartlett et al., CID, 2000;

Mandell et al., CID, 2000

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TRATTAMENTO DELLE CAP

LE DIFFICOLTA’ VANNO CONTROLLATE

l’ EZIOLOGIA SPESSO rimane SCONOSCIUTAper cui si rende necessario l’instaurarsi

TEMPESTIVO

di una (µ) TERAPIA EMPIRICA

SFAVOREVOLE IMPATTO DELLA

RESISTENZA AGLI ANTIBIOTICISULLA RISPOSTA CLINICA

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RESISTENZA dello S.pneumoniae: CONSEGUENZE CLINICHE

La RESISTENZA alla PENICILLINA (MIC 4 mg/L)

POTREBBE NON RAPPRESENTARE UNA MINACCIA ( MORTALITA’) PER LE INFEZIONI NON-MENINGEE

ANCHE BASSI LIVELLI di RESISTENZA ai MACROLIDI PORTANO A FALLIMENTI CLINICI E BATTEREMIE IMPROVVISE NELLE CAP

La RESISTENZA ai FQ (NUOVI COMPOSTI)

PORTA A FALLIMENTI CLINICI NELLE CAP

Meera et al., CID, 2000; Bush et al., CID, 2000; Low et al., NEJM, 2001

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La TERAPIA INIZIALE più APPROPRIATA

per il trattamento di una CAP in tutti i

pazienti e particolarmente

negli anziani nei pazienti con BPCO

DEVE INCLUDERE LA COPERTURA DI:

S.pneumoniae, H.influenzae, Enterobacteria,

MS-S.aureus

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UN TRATTAMENTO ADEGUATO,

NELL’OTTICA DI PREVENIRE L’OSPEDALIZZAZIONE

DEVE GARANTIRE LA

COPERTURA DI TUTTI

I PATOGENI EXTRACELLULARI INDIPENDENTEMENTE DA POSSIBILI CARATTERI DI

RESISTENZA

Le CEFALOSPORINE PARENTERALI di 3a

GENERAZIONE

HANNO QUESTO TIPO di SPETTRO

INFEZIONI DELLE BASSE VIE RESPIRATORIE

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IN ITALIA

SONO DISPONIBILI PER IL MEDICO DI BASE

DIVERSE CEFALOSPORINE PARENTERALI

di 3a GENERAZIONE, che vengono

ampiamente utilizzate

IN AMBITO DOMICILIARE

Le CEFALOSPORINE PARENTERALI di 3a GENERAZIONE

Sessa, ISAIA STUDY, 2001

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Le CEFALOSPORINE PARENTERALI di 3a GENERAZIONE

GLI ASPETTI DISTINTIVI DI QUESTI FARMACI in termini MICROBIOLOGICI

e di FARMACOCINETICA/FARMACODINAMICARISPETTO AI FARMACI ORALI

HANNO CONTRIBUITO A: DIMINUIRE LE PERCENTUALI DI RESISTENZA

nelloS.pneumoniae e in ALTRI PAOGENI RESPIRATORI

PER LA VELOCITA’ DI BATTERIOCIDIAE PER LE MBC MANTENUTE NEI TESSUTI

AUMENTO DELL’EFFICACIA TERAPEUTICA DELLA TERAPIA INIZIALE

RIDUZIONE DELLA NECESSITA’ DI OSPEDALIZZARE

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Le CEFALOSPORINE PARENTERALI di 3a GENERAZIONE

EVIDENZIANO UN’ ATTIVITA’MOLTO DIVERSA nei

riguardi di

S.pneumoniae

il PIU’ IMPORTANTE PATOGENO RESPIRATORIO

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FARMACO CARATTERISTICHE

CEFTRIAXONE

CEFOTAXIME

Ha dei BREAKPOINTS SPECIFICi dell’ NCCLS

Supera la resistenza alla LL penicillina e quella alla HL nella maggior parte dei casi

CEFODIZIME Esperienza clinica limitata

CEFTIZOXIME Meno attivo

Può essere poco efficace anche su ceppi resistente alla LL-penicillia

CEFTAZIDIME NON è un farmaco antipneumococcico

NCCLS Guidelines, 2001

CONFRONTO IN TERMINI DI POTENZA IN VITRO DELLE CEFALOSPORINE PARENTERALI di 3a GENERAZIONE NEI

RIGUARDI DI S.pneumoniae

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QUANDO NELLA CAPSI HA IL SOSPETTO

CHE I PATOGENI SIANO ATIPICI LE PIU’ RECENTI LINEE GUIDA

INTERNAZIONALI SUGGERISCONO DI

ASSOCIARE UN MACROLIDE

AD UNA ADEGUATA CEFALOSPORINA PARENTERALE di 3a GENERAZIONE

IDSA, 2000; ERS, 2000; ATS, 2001

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ANTIMICROBIAL RESISTANCEIN RESPIRATORY PATHOGENS

MAY CONTRIBUTE TO

• induce therapeutic failures

• increase morbility

• increase cost

• produce excess mortality Bartlett, et al., Clin. Infect. Dis., 1998.

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Enterobacteriaceae ß-lattamasi cromosomiche di Tipo I

resistenti a diversi farmaci e inibitori suicidi ßL mediati da plasmidi : famiglie TEM e SHV

e ESßL (ancora rare in Italia) ßL derivati dalle TEM e resistenti agli

inibitori (IRT): in crescita per il largo uso dei farmaci

RESISTENZA MULTIPLA AI FQ e AG (permeabilità)

Amicosante et al., AAC, 1999; Marchese et al., AAC, 1999; Livermore, JAC,

2000

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Synthesis of ESBL

in members of the family

has reached a level of

12 e 18% in Italy

Several ESBL-positive strains

present multiple resistance

(fluoroquinolones and

aminoglycosides)

Enterobacteriaceae

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Problematiche di resistenza agli antibiotici nelle Enterobacteriaceae e in P.aeruginosa

Cefalosporinasi cromosomiche inducibiliTEM-1 resistenza alle penicilline antipseudomonas-lattamasi plasmidiche a spettro estesoAdenil transferasi (resistenza all'amikacina)Impermeabilità (resistenza a tutti gli aminoglicosidi)CarbapenemasiMutazione nella porina OprD (imipenem-resistenza)Resistenza alla ciprofloxacina (gyrA, parC)Eflusso attivo (fluorochinoloni)

Westbrock et al., 1999; Jalal et al.,2000; Ciofu et al., 2001, Murray et al., 2003

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Drug Resistance in 1067 Pseudomonas aeruginosa, ISS 2004

2,6

11,9

16,8 17,9

36,439,1

23,1

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Amikacin Piperacillin-

tazobactam

Cef epime Piperacillin Cef tazidime Ciprofl oxacin I mipenem

Perc

enta

ge o

f res

istan

ce

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Biofilms: PHENOTYPIC Antibiotic Resistance

Antibiotics may be inactivated by production of enzymes, unsuitable

pH, O2 tension, slow growth,

cationic content

Lewis, AAC, 2001

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Where are Biofilms to be found in chronic/recurrent RTI infections?

Cystic Fibrosis

COPD

VAP

Costerton et al., Science, 2002

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Moxifloxacin and biofilm production by coagulase-negative staphylococci

Perez-Giraldo C, Gonzalez-Velasco C, Sanchez-Silos RM, Hurtado C, Blanco MT, Gomez-Garcia AC.

The in vitro activity of moxifloxacin against 41 strains of coagulase-negative staphylococci was determined.

A relationship between the activity of moxifloxacin and biofilm formation was detected.

Moxifloxacin concentrations of 2, 10, 50 and 100 x MIC produced a log decrease in viable count

(included in a biofilm) of 0.20, 0.37, 1.10 and 1.69, respectively.

Chemotherapy, 2004

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144

                

Treatment of implant-associated infections with moxifloxacin: an animal study.

Kalteis T, Beckmann J, Schroder HJ, Schaumburger J, Linde HJ,

The efficacy of moxifloxacin in the treatment of an implant-associated infection by Staphylococcus aureus

was compared with vancomycin in an animal study Biofilm were measured

Moxifloxacin achieved a highly significant decrease in the microbial counts in the bone and soft tissue and in the biofilm

(P<0.001). Efficacy of moxifloxacin was significantly greater than that of

vancomycin (P<0.01). Vancomycin did not reduce the microbial count significantly

compared with the control group

Int J Antimicrob Agents., 2006

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ACTIVITY OF DIFFERENT DRUGS ON BACTERIAL PATHOGENS OF RESPIRATORY TRACT INFECTIONS

Optimal RTI Spectrum of Activity

Telithromycin

Macrolides

Amoxi-clav-Cephalosp.

Fluoroquinolones

AtypicalsERSP MRSP

Gram negative coverageS.pyogenes S.pneumoniaeH. influenzaeM. catarrhalis

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In order to -Eradicate pathogens

-Prevent Development of Resistance

-Avoid Recurrences-Hinder biofilm formation

Should be Attempted

Therapia Sterilisans Magna

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147

P.EHRLICH NOBEL LAUREATE 1908

Frapper fort, frapper viteFrapper fort, frapper viteOR

USE THE BEST FIRSTUSE THE BEST FIRST

The Lancet, August, 16, 1913

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Particolari aspetti delle infezioni in terapia intensiva

Le infezioni in terapia intensiva presentano una incidenza 5-10 volte superiore rispetto a quelle che si verificano in altri reparti

Il 35-50 % delle polmoniti complessivamente considerate si riscontrano in questi reparti

La mortalità complessiva può superare il 25%

L’eziologia è polimicrobica (50%) sostenuta prevalentemente da Gram-negativi multiresistenti

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CARBAPENEMICI

Massima espressione evolutiva degli antibiotici -lattamici

• Spettro amplissimo

• Resistenza all’idrolisi enzimatica verso la maggior parte degli enzimi

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Percentuale di resistenza – P. aeruginosa – E. coli – K. pneumoniae – Enterobacter spp – Serratia spp–

S. maltophilia – Acinetobacter spp n° 1383 ceppi

0

10

20

30

40

50

60

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Antibiotico-resistenze in terapia intensiva: studio multicentrico

K. pneumoniae: 57,9% produttori di -lattamasi a spettro esteso

Nicoletti G., et al. IJAA, 2000 CNR

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CONCLUSIONI I

1) Questo studio epidemiologico in terapia intensiva è in perfetta correlazione con altri studi italiani e stranieri

2) Eccezione verso studi stranieri: incremento dell’isolamento di Stenotrophomonas maltophilia

3) Incremento generalizzato di resistenza a tutti gli antibiotici in tutti i centri italiani coinvolti: disomogeneità tra nord e sud (diversa politica di uso degli antibiotici?)

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CONCLUSIONI II

4) La resistenza per produzione di ESBL è in incremento in tutti i centri italiani. Imipenem mostra incrementi di resistenza significativi solo in P. aeruginosa che comunque risulta il microrganismo più resistente agli antibiotici

5) Valutazione temporale dell’attività di imipenem verso batteri Gram-negativi.

Imipenem mostra un ottimo comportamento nelle valutazione temporale della sua attività verso i patogeni Gram-negativi