02 20170201 conductivity ispefinal · microsoft powerpoint - 02 20170201 conductivity ispefinal...

Ledningsevne -Måling og kalibrering i

farmaceutiske vandsystemerJeanett N. Sørensen

Martin Madsen

Novo Nordisk

1ISPE - Kalibrering af ledningsevneinstrumenter 1. Feb. 2017

Novo Nordisk – en farmaceutisk virksomhed


3 strategic R&D centresChina, Denmark, US

5 Strategic production sitesBrazil, China, Denmark, France, US

• Novo Nordisk produces: Insulins, hormones and injection devices

• More than 40000 employees around the world - 75 countries

• Novo Nordisk products are marketed in 180 countries worldwide

• Mål for evnen til at lede en strøm• Enhed: S/cm; S/m eller -1cm-1

• Fordele:• Hurtig• Billig• Næsten ingen drift, lille usikkerhed.. Stabil..

• Ulemper:• Temperaturafhængig

Ledningsevne


R

Kcell

NN terminologi iht. ISO guide 99• Calibration – Kalibrering (en sammenligning) (2.39)• Adjustment – Justering (en handling) (3.11)• MPE – Maximum permissible error (4.26)• Standardization• Verification (2.44) – bekræftelse• Accuracy (2.13) – closeness of agreement, not a value• Tolerance

Definitioner brugt vedr. Ledningsevne


Ledningsevneinstrument


0,881 S/cm

R

Kcell

Enhed: cm-1

Cellekonstant, Kcell


R

Kcell

A

lKcell

1

2ln2

1

r

r

hKcell

• Åbne celler• Lukkede celler• Induktive celler

Forkellige typer celler


• Kalibrering af transmitter (elektrisk) og• Kalibrering af cellekonstant (inkl. transmitter og system)

• Ved brug af én opløsning, certificeret ved temp., T• Ved sammenligning med arbejdsnormal ved én værdi

• Kalibrering af samlet målesystem• Mindst tre certificerede opløsninger dækkende

anvendelsesområde• Sammenligning med arbejdsnormal i mindst 3 værdier, dækkende

anvendelsesområde

Kalibreringsmetoder


0,881 S/cm

R

Kcell

• Kalibrering af transmitter (elektrisk) og• Kalibrering af cellekonstant (inkl. transmitter)• Kalibrering af hele målesystemet

Den gode kalibrering


0,881 S/cm

R

Kcell

Farmakopéerne er designet til at tilgodese behovet fra:• Regulatoriske myndigheder;• De, der beskæftiger sig med kontrol af kvaliteten af

lægemidler og deres bestanddele;• Producenter af råvarer og lægemidler.Dvs.• Måleresultater, der registreres som dokumentation af vands

renhed. • Måleresultater, der frigiver vand til brug

Hvornår skal man overholde farmakopékrav


• USP - Water Conductivity• EP -

• Water for injection• Highly Purified Water• Purified Water

• JP – A82 VIII S –Determination of Conductivity of Water for Pharmaceutical use

• “Metrology in Novo Nordisk”• Fortolkning af relevante krav fra:

• Miljø, sundhed og sikkerhed• God fremstillingspraksis (GMP)• God distributionspraksis (GDP)• Medicinsk udstyr

Krav fra


• Elektroder af et passende materiale • f.eks. Rustfrit stål (PhEur)

• Minimum display opløsning: 0,1 µS/cm• Passende kalibreringsinterval (verification)

Farmakopéernes krav til instrumentet


Normaler:• Sporbare ”precision” modstande (0,1 % Stated Value)• Certificeret reference opløsning < 1500 µS/cm (PhEur)MPE – maximum permissible error:• Modstand 0,1 µS/cm – (accuracy) • Temperatur 2 C – (accuracy/tolerance) • Målesystem 5 % (USP)(JP)

• Fortolkning af ”System verification”

• Målesystem 3 % + 0,1 µS/cm (Ph.Eur)• Fortolkning af ”System calibration accuracy”

Justeringsgrænse• Cellekonstant: ± 2 %. (JP);(USP)(Ph.Eur)

• Fortolkning af ” The cell constant must be known within”

Farmakopéernes krav til kalibrering


• Ingen temperaturkompensation (bulk water, USP) (JP)(Ph.Eur) og• Samtidig registrering af temperatur

• Temperaturkompensering kan evt. benyttes efter passende validering (Ph.Eur)

Farmakopéernes krav til måling


)(1 setpmeasured

tt tt

measured

setp

• Kalibrering med sporbare normaler • resistorer og certificerede væsker

• Kalibrering i mindst 3 punkter • flere modstande og én væske

• Kalibrering skal dække anvendelsesområdet• Modstande dækker anvendelsesområde

• MPE temperatur bør være ≤ 1 C• Da væskerne er meget temperaturafhængige

Novo Nordisk anbefaling /krav


• KCl: 1,9 %/C• NaCl: 2,1 %/C

Justeringsgrænse cellekonstant:• 2 %

Temperaturafhængighed


0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

1,8

0 20 40 60 80

Ledn

ing

sevn

e [

uS

/cm

]

Temperatur [C]

Ledningsevne i rent vand

Water (with air)

k_Pure water (UPW,no air)

Kalibrering af ledningsevne på renset vandanlæg. • Elektrisk kalibrering• Våd kalibrering i ét punkt (Driftpunkt)• Verificering af cellekonstant indenfor 2%• Samlet måleusikkerhed 3% MV + 0,1 µS/cm

Kalibrering, der lever op til farmakopékrav

17Presentation title Date

• Elektrisk kalibrering med dekadeboks. Måleområde 0 til 5 µS/cm.• Kalibreringspunkter. 0,05 µS/cm, 2,5 µS/cm, 4,5 µS/cm, 5 µS/cm

• Omregning modstand til ledningsevne: [ ]

• Omregning ledningsevne til modstand: [ ]

• Dvs. ,∗

Elektrisk kalibrering af transmitter


Med arbejdsnormal i driftpunktet - Måling uden Temp. kompenseringIn-line kalibrering• bør benyttes når ledningsevne er < 1 µS/cm, og• altid når ledningsevne < 0,5 µS/cm - for at undgå optagelse af CO2, • Sørg for at prøvehane til ref. er tæt på UUT placering.• Sørg for at UUT sidder i flowet - ikke i et deadleg.• Giv tid til temperaturligevægt mellem UUT og reference.

Vådkalibrering (In-line kalibrering) 1


Vådkalibrering (In-line kalibrering) 2


Cellekonstant skal verificeres indenfor ± 2 %; vha. arbejdsnormal.Eksempel: C =0,0202 cm-1; Ref = 0,192 µS/cm, UUT = 0,195 µS/cm• Formel: ∗

• Kal.pkt 1: 0,195 µS/cm; MPE 0,0039 µS/cm (i driftpunkt – lav MPE)• Kal.pkt 2: 5,000 µS/cm; MPE 0,1 µS/cm (ved 5 µS/cm - høj MPE)

• Ved brug af arbejdsnormal eller standardopl.• Verificering af cellekonstant indenfor 2 %

Våd kalibrering i ét punkt


3 punkt kalibrering dækkende brugsområde; med arbejdsnormal.• Brugsområde: 1 – 20 µS/cm og 1,5 – 140 mS/cm. • MPE: 5 %MV ± 0,5 µS/cm• Vigtige parametre under kalibrering.

• Kalibreringsdummy; montering; • væskeflow / omrøring; luft. • T.C.; Temperaturligevægt.

3 punkt vådkalibrering


Sporbar kalibrering af TOC instrumenter• Fejl = (aflæst standard – TOC vand) – certificeret standardværdi

Hvor er udfordringerne ved farmaceutisk vand


-100

-80

-60

-40

-20

0

20

40

60

80

100

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Error (rS-500-rW) rw

Error = rS- rW - ref. value

02 20170201 conductivity ispefinal · microsoft powerpoint - 02 20170201 conductivity ispefinal...

Documents