011 fith multicentric gela program for agressive lymphomas

Edition date: 07/11/2003

LNH 03B PROGRAM

FIFTH MULTICENTRIC GELA PROGRAM FOR AGGRESSIVE LYMPHOMAS

Sponsor Groupe d�Etude des Lymphomes de l�Adulte (GELA)

RANDOMISATION / INCLUSION GELA - Fax : + 33 (0) 1 42 49 99 72

COORDINATOR INVESTIGATORS : Hervé TILLY, Corinne HAIOUN

LNH 03-1B STUDY CHAIRMEN: Nicolas KETTERER, Félix REYES

LNH 03-2B STUDY CHAIRMEN: Christian RECHER, Hervé TILLY

LNH 03-3B STUDY CHAIRMEN: Olivier FITOUSSI, Christian GISSELBRECHT

LNH 03-6B STUDY CHAIRMEN: Richard DELARUE, André BOSLY

PATHOLOGICAL COORDINATORS : Thierry MOLINA, Josette BRIERE, Philippe GAULARD

STATISTICAL COORDINATORS : Nicolas MOUNIER, Eric LEPAGE

PROGRAM COORDINATION CENTER : GELA - Recherche Clinique (GELARC)

Protocol Final Version : 18/09/2003 Amended (#1) Protocol : 06/11/2003

Edition date: 07/11/2003

Program writing committee : For the GELA André Bosly, Reda Bouabdallah, Josette Brière, Olivier Casasnovas, Bertrand Coiffier, Richard Delarue, Alain Delmer, Olivier Fitoussi, Christian Gisselbrecht, Olivier Hermine, Philippe Gaulard, Corinne Haioun, Nicolas Ketterer, Pierre Lederlin, Eric Lepage, Thierry Molina, Pierre Morel, Franck Morschhauser, Nicolas Mounier, Christian Recher, Felix Reyes, Gilles Salles, Anne Sonet, Hervé Tilly, Achiel Van Hoof. For the GELARC Stéphanie Baulu, Delphine Germain. The present program 2003 of the GELA is supported by grants from Amgen France and Laboratoires Produits Roche.

General scheme of the LNH03-B program

aa-IPI

age 0 1 2 3

<60 LNH03-2B LNH03-3B

60-65 LNH03-1B

LNH01-5B (on going since july 2001)

66-80 LNH03-6B

GELA LNH03B Program

Edition date: 06/11/2003 - 1 -

SYNOPSIS – LNH 03-1B STUDY Title LNH 03-1B study : RANDOMIZED STUDY OF ACVBP VERSUS ACVBP PLUS

RITUXIMAB IN PREVIOUSLY UNTREATED PATIENTS AGED FROM 18 TO 65 YEARS WITH LOW RISK LOCALIZED CD20+ DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA (AGE-ADJUSTED IPI = 0)

Sponsor GELA : Groupe d�Etude des Lymphomes de l�Adulte

Coordinator Investigators Hervé TILLY and Corinne HAIOUN

Chairmen Nicolas KETTERER and Félix REYES Investigators GELA (Groupe d�Etude des Lymphomes de l�Adulte) centres in France, Belgium

and Switzerland Objective Evaluation of the efficacy and the safety of ACVBP plus rituximab (R-ACVBP) in

comparison with ACVBP in previously untreated patients aged from 18 to 65 years with low risk localized (age-adjusted IPI=0) CD20+ diffuse large B-cell lymphoma.

- Primary endpoint - Efficacy measured by event free survival (EFS), events being death from any cause, relapse for complete responders and undocumented complete responders, progression during and after treatment and changes of therapy.

- Secondary endpoints - Efficacy and safety measured by response rate at the end of the treatment, disease-free survival for complete responders, overall survival and additional toxicities with R-ACVBP. - Analysis on blood samples and on tumor biopsy of biological factors of the patients and their tumours that influence treatment response and prognosis.

Study design Phase III, multicentric, open-label, randomized study Number of subjects 400 patients over 4 years Study Population - Inclusion criteria

- Patient with histologically proven CD20+ diffuse large B cell lymphoma (WHO Classification). DLBCL with some small cell infiltration in bone marrow or lymph node may be included. - Aged from 18 to 65 years. - Patient non previously treated. - Ann Arbor stage I and II - ECOG performance status < 2. - Normal LDH - Negative HIV, HBV and HCV serologies ≤ 4 weeks (except after vaccination). - Having previously signed a written informed consent.

- Exclusion criteria - Any other histological type of lymphoma. - Any history of treated or non-treated indolent lymphoma. - Central nervous system or meningeal involvement by lymphoma. - Contra-indication to any drug contained in the chemotherapy regimens. - Poor renal function (creatinin level>150µmol/l), poor hepatic function (total bilirubin level>30mmol/l, transaminases>2.5 maximum normal level) unless these abnormalities are related to the lymphoma.

- Poor bone marrow reserve as defined by neutrophils < 1.5 G/l or platelets < 100 G/l, unless related to bone marrow infiltration.

- Any history of cancer during the last 5 years, with the exception of non-melanoma skin tumors or stage 0 (in situ) cervical carcinoma.

- Any serious active disease (according to the investigator�s decision). - Treatment with any investigational drug within 30 days before planned first cycle of chemotherapy and during the study. - Pregnant or lactating women or women of childbearing potential not currently

GELA LNH03B Program

Edition date: 06/11/2003 - 2 -

practicing an adequate method of contraception.

- Adult patient under tutelage. Statistical analysis

! Primary endpoint Comparison of event-free survival, using the log-rank test. A Kaplan-Meier plot of time to first event for each treatment group will also produce. A 10% improvement of 5y-EFS is expected.

! Secondary endpoints Progression, overall survival and duration of response will be analyzed using the log rank test. Complete response rate will be analyzed using chi-square test.

Treatment

Treatment is allocated according to a central randomization procedure between arm A (ACVBP) and arm B (ACVBP + rituximab). Treatment allocation will be stratified according to tumor bulk (≥10 cm).

- arm A (ACVBP) ! Induction: 3 cycles of ACVBP at 2 weeks interval. Chemotherapy

regimen Doses D1 D2 D3 D4 D5

Prednisone 60 mg/m2 X X X X X Doxorubicin 75 mg/m2 X

Cyclophosphamide 1200 mg/m2 X Vindesine 2 mg/m2 X X

Bleomycine 10 mg (total dose) X X G-CSF support is not planned in this group. In case of severe neutropenia sub-cutaneous G-CSF (Filgrastim) is recommended from day 6 to day 13 or until neutrophils ≥ 1.0 G/l. ! Consolidation (in case of >50% tumour response [PR, uCR, CR] following

induction) - 8 cycles spaced out 14 days, beginning 4 weeks after day 1 of the 3rd cycle of induction:

" 2 cycles high-dose Methotrexate with folinic acid rescue: 3g/m2 " 4 cycles Ifosfamide-Etoposide (1,5 g/m2 and 300 mg/m2 respectively, at day 1) " 2 cycles Cytarabine : 100mg/m2/d sub-cutaneous, during 4 days

- arm B (R-ACVBP) ! Induction: 3 cycles of R-ACVBP at 2 weeks interval. Chemotherapy

regimen Doses D1 D2 D3 D4 D5

Prednisone 60 mg/m2 X X X X X Rituximab 375 mg/m2 X

Doxorubicin 75 mg/m2 X Cyclophosphamide 1200 mg/m2 X

Vindesine 2 mg/m2 X X Bleomycine 10 mg (total dose) X X

G-CSF support is not planned in this group. In case of severe neutropenia sub-cutaneous G-CSF (Filgrastim) is recommended from day 6 to day 13 or until neutrophils ≥ 1.0 G/l.

! Consolidation (in case of >50% tumour response [PR, uCR, CR] following induction). 8 cycles spaced out 14 days, beginning 4 weeks after day 1 of the 3rd cycle of induction:

" 2 cycles high-dose Methotrexate with folinic acid rescue: 3 g/m2 " 4 cycles Ifosfamide-Etoposide (1,5 g/m2 and 300 mg/m2 respectively, at day

1). No rituximab at this phase. " 2 cycles Cytarabine : 100mg/m2/d sub-cutaneous, during 4 days

Ethic Committee Approval

Approved by Ethic Committee Haute-Normandie on 18/09/2003

Planned start/end of recruitment

2003 / 2007

GELA LNH03B Program

Edition date: 06/11/2003 - 3 -

SYNOPSIS – LNH 03-2B STUDY

Title LNH 03-2B study : RANDOMIZED STUDY OF ACVBP PLUS RITUXIMAB VERSUS CHOP PLUS RITUXIMAB IN NON PREVIOUSLY TREATED PATIENTS AGED FROM 18 TO 59 YEARS WITH CD20+ DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA AND AN AGE-AJUSTED IPI OF 1.



Chairmen Christian RECHER and Hervé TILLY

Investigators GELA (Groupe d�Etude des Lymphomes de l�Adulte) centres in France, Belgium and Switzerland

Objective Evaluation of the efficacy and the safety of ACVBP plus rituximab (R-ACVBP) in comparison with CHOP plus rituximab (R-CHOP) in patients aged from 18 to 59 years with non previously treated CD20+ large B-cell lymphoma with an age-adjusted IPI of 1, as measured by the event free survival (EFS).

- Primary endpoint - Efficacy measured by event free survival (EFS), events being death from any cause, relapse for complete responders, progression and changes of therapy.

- Secondary endpoints - Efficacy and safety measured as complete response rate, progression rate, relapse rate, disease-free survival for complete responders, overall survival, neuro-meningeal relapse rate and additional toxicities. - Analysis on blood samples and on tumor biopsy of biological factors of the patients and their tumours that influence treatment response and prognosis.

Study design Phase III, multicentric, open-label, randomized study

Number of subjects 380 patients over 4 years

Study Population

- Inclusion criteria

- Patient with histologically proven CD20+ diffuse large B cell lymphoma (WHO Classification). DLBCL with some small cell infiltration in bone marrow or lymph node may be included. - Aged from 18 to 59 years. - Age adjusted International Prognostic Index equal to 1 - Patient not previously treated. - With a minimum life expectancy of 3 months. - Negative HIV, HBV and HCV serologies ≤ 4 weeks (except after

vaccination). - Having previously signed a written informed consent.

- Exclusion criteria - Any other histological type of lymphoma.

- Any history of treated or non-treated indolent lymphoma.

- Central nervous system or meningeal involvement by lymphoma. - Contra-indication to any drug contained in the chemotherapy regimens. - Any serious active disease (according to the investigator�s decision). - Poor renal function (creatinin level>150µmol/l), poor hepatic function

GELA LNH03B Program

Edition date: 06/11/2003 - 4 -

(total bilirubin level>30mmol/l, transaminases>2.5 maximum normal level) unless these abnormalities are related to the lymphoma. - Poor bone marrow reserve as defined by neutrophils<1.5G/l or

platelets<100G/l, unless related to bone marrow infiltration. - Any history of cancer during the last 5 years, with the exception of non-

melanoma skin tumors or stage 0 (in situ) cervical carcinoma. - Treatment with any investigational drug within 30 days before planned

first cycle of chemotherapy and during the study. - Pregnant or lactating women or women of childbearing potential not currently practicing an adequate method of contraception. - Adult patient under tutelage.

Statistical analysis

! Primary endpoint

Comparison of event-free survival, using the log-rank test. A Kaplan-Meier plot of time to first event for each treatment group will also produce. A 10% improvement of 2y-EFS is expected.

! Secondary endpoints Progression, overall survival and duration of response will be analyzed using the log rank test. Complete response rate will be analyzed using chi-square test.

Treatment

Treatments are allocated according to a central randomization procedure between ACVBP + rituximab and CHOP + rituximab.

- arm A (R-ACVBP) ! Induction. : 4 cycles of R-ACVBP, 2 weeks interval.

Chemotherapy regimen Dose D1 D2 D3 D4 D5 D6 to

D13 Prednisone 60 mg/m2 X X X X X

Rituximab 375 mg/m2 X

Doxorubicin 75 mg/m2 X

Cyclophosphamide 1200 mg/m2 X

Vindesine 2 mg/m2 X X

Bleomycine 10 mg (total dose) X X

Methotrexate (IT) 15 mg (total dose) X

G-CSF (SC) 5 µg/kg/day X

! Consolidation :

" High-dose methotrexate with folinic acid rescue: 3g/m2; 2 cycles spaced out 14 days.

" Rituximab-Ifosfamide-Etoposide : 4 cycles spaced out 14 days.

Dose D1 Rituximab 375 mg/m² X Ifosfamide 1,5 mg/m² X Etoposide 300 mg/m² X " Cytarabine : 100mg/m2 sub-cutaneous, during 4 days; 2 cycles

spaced out 14 days.

GELA LNH03B Program

Edition date: 06/11/2003 - 5 -

- arm B (R-CHOP) ! Induction. : 4 cycles of R-CHOP, 3 weeks interval. Chemotherapy regimen Dose D1 D2 D3 D4 D5



Vincristine 1.4 mg/m2 X Methotrexate (IT) 15 mg (total dose) X


! Consolidation : 4 cycles of R-CHOP, 3-weeks interval Chemotherapy regimen Dose D1 D2 D3 D4 D5



Vincristine 1.4 mg/m2 X

Ethic Committee Approval Approved by Ethic Committee Haute-Normandie on 18/09/2003.


2003 / 2007

GELA LNH03B Program

Edition date: 06/11/2003 - 6 -

SYNOPSIS – LNH 03-3B STUDY Title LNH 03-3B study : STUDY OF ACVBP PLUS RITUXIMAB IN PREVIOUSLY

UNTREATED PATIENTS AGED FROM 18 TO 59 YEARS WITH HIGH RISK CD20+ DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA (AGE-ADJUSTED IPI = 2-3)



Chairmen Olivier FITOUSSI and Christian GISSELBRECHT Investigators GELA (Groupe d�Etude des Lymphomes de l�Adulte) centres in France,

Belgium and Switzerland Objective Evaluation of the efficacy and the safety of ACVBP plus rituximab (R-ACVBP)

followed by autologous transplant in previously untreated patients aged from 18 to 59 years with high risk (aa-IPI=2-3) CD20+ diffuse large B-cell lymphoma.

- Primary endpoint To evaluate the complete remission rate (CR + uCR) after 4 cycles of R-ACVBP.

- Secondary endpoints To evaluate the overall response rate and safety after 4 cycles R-ACVBP.

To compare the complete response rate after 4 cycles of R-ACVBP of patients with aa-IPI score 2 or 3

To evaluate the overall response rate at the end of treatment and safety of autologous transplant.

To evaluate the event-free survival and overall survival of patients submitted to autologous transplant and of the entire population.

To evaluate PBSC harvest after R-ACVBP as measured by the number of CD34 positive cells.

To evaluate the number of patients who are eligible for autologous transplant and who receive it

Analysis on blood samples and on tumour biopsy of biological factors of the patients and their tumours that influence treatment response and prognosis.

Study design Phase II, multicentric, open-label, non-randomized study Number of subjects 120 patients over 2 years Study Population - Inclusion criteria

- Patient with histologically proven CD20+ diffuse large B cell lymphoma (WHO Classification). DLBCL with some small cell infiltration in bone marrow or lymph node may be included. - Aged from 18 to 59 years, eligible for transplant. - Patient not previously treated. - Age adjusted International Prognostic Index equal to 2 or 3. - With a minimum life expectancy of 3 months. - Negative HIV, HBV and HCV serologies ≤ 4 weeks (except after

vaccination). - Having previously signed a written informed consent.

- Exclusion criteria - Any other histological type of lymphoma. - Any history of treated or non-treated indolent lymphoma. - Central nervous system or meningeal involvement by lymphoma. - Contra-indication to any drug contained in the chemotherapy regimens. - Poor renal function (creatinin level>150µmol/l), poor hepatic function (total bilirubin level>30mmol/l, transaminases>2.5 maximum normal level) unless

GELA LNH03B Program

Edition date: 06/11/2003 - 7 -

these abnormalities are related to the lymphoma. - Poor bone marrow reserve as defined by neutrophils < 1.5 G/l or platelets <

100 G/l, unless related to bone marrow infiltration. - Any history of cancer during the last 5 years, with the exception of non-melanoma skin tumors or stage 0 (in situ) cervical carcinoma.

- Any serious active disease (according to the investigator�s decision). - Treatment with any investigational drug within 30 days before planned first cycle of chemotherapy and during the study.

- Pregnant or lactating women or women of childbearing potential not currently practicing an adequate method of contraception.

- Adult patient under tutelage.

Statistical analysis The primary endpoint is complete response rate (CR + UCR). A complete remission rate of 75% is expected. Event free survival and overall survival will be analyzed using a Kaplan-Meier plot of time.

Treatment

! Induction: 4 cycles of R-ACVBP at 2 weeks interval. Chemotherapy

regimen Doses D1 D2 D3 D4 D5 D6 to

D13

Prednisone 60 mg/m2 X X X X X






Methotrexate (IT) 15 mg X


After the 3rd cycle, collection of peripheral blood stem cell progenitors will be organized at the time of hematological recovery under support with G-CSF. If necessary, a second attempt will be realized after the fourth cycle.

The target dose of collected CD34+ cells is 2x106 cells/kg.

! Consolidation (in case of CR, uCR, PR > 50%) " 2 cycles high-dose Methotrexate with folinic acid rescue: 3g/m2 " High dose with BEAM conditioning regimen followed by autologous transplant

Chemotherapy regimen Dose D-6 D-5 D-4 D-3 D-2 D-1 D0

BCNU 300 mg/m2 X

Etoposide (1hour infusion) 100 mg/m2 x 2 X X X X

Aracytine (2 hours infusion) 200 mg/m2 / 12 hours XX XX XX XX

Melphalan 140 mg/m² X

G R A F T

Ethic Committee Approval

Approved by Ethic Committee Haute-Normandie on 06/11/2003.


2003 / 2005

GELA LNH03B Program

Edition date: 06/11/2003 - 8 -

SYNOPSIS – LNH 03-6B STUDY

Title LNH 03-6B study : Randomized study of intensified CHOP plus rituximab (R-CHOP given every 14 days : R-CHOP 14) versus CHOP plus rituximab given every 21 days (R-CHOP 21) and randomized study of frontline/prophylactic Darbepoetin alfa treatment versus usual symptomatic treatment of anemia in non previously treated patients aged from 66 to 80 years, with CD20+ diffuse large B-cell lymphoma.



Chairmen Richard DELARUE and André BOSLY

Investigators GELA (Groupe d�Etude des Lymphomes de l�Adulte) centres in France, Belgium and Switzerland

Objectives Evaluation of the efficacy and the safety of intensified R-CHOP (R-CHOP 14) versus R-CHOP 21 and evaluation of the efficacy of frontline/prophylactic Darbepoetin alfa treatment versus treatment of symptomatic anemia.

! Primary endpoint Efficacy of R-CHOP 14 versus R-CHOP 21 measured by event free survival (EFS), events being death from any cause, relapse for complete or undocumented complete responders, progression during and after treatment and changes of therapy.

! Secondary endpoints Efficacy of treatment with Darbepoetin alfa (ARANESP) to improve EFS.Efficacy and safety measured as response rate at the end of the treatment, progression rate, relapse rate, disease-free survival for complete responders, overall survival and additional toxicities with R-CHOP 14.Efficacy and safety measured as response rate, overall survival, disease-free survival for complete responders and predictive factors of haematological response with frontline/prophylactic Darbepoetin alfa (ARANESP) compared to treatment of symptomatic anemia (transfusion or Darbepoetin alfa).

- Analysis on blood samples and on tumor biopsy of biological factors of the patients and their tumours that influence treatment response and prognosis.

Study design Phase III, multicentric, open-label, randomized study

Number of subjects 600 patients over 4 years.

Study Population

! Inclusion criteria

- Patient with histologically proven CD20+ diffuse large B cell lymphoma (WHO Classification). DLBCL with some small cell infiltration in bone marrow or lymph node may be included

- Aged from 66 to 80 years. - Patient not previously treated.

GELA LNH03B Program

Edition date: 06/11/2003 - 9 -

- Ann Arbor stage II, III or IV - Age-adjusted IPI 1,2 or 3 - ECOG performance status 0 to 2. - With a minimum life expectancy of 3 months.

- Negative HIV, HBV and HCV serologies ≤ 4 weeks (except after vaccination).

- Having previously signed a written informed consent.

! Exclusion criteria - Any other histological type of lymphoma. - Any history of treated or non-treated indolent lymphoma. - Central nervous system or meningeal involvement by lymphoma. - Contra-indication to any drug contained in the chemotherapy regimens. - Any serious co-morbid active disease (according to the investigator�s

decision). - Poor renal function (creatinin level > 150 µmol/l), poor hepatic function

(total bilirubin level > 30 mmol/l, transaminases > 2.5 maximum normal level) unless these abnormalities are related to the lymphoma.

- Poor bone marrow reserve as defined by neutrophils < 1.5 G/l or platelets < 100 G/l, unless related to bone marrow infiltration.

- Any history of cancer during the last 5 years, with the exception of non-melanoma skin tumours or stage 0 (in situ) cervical carcinoma.

- Uncontrolled hypertension. - Known hypersensibility to erythropoietin. - Myocardial infarction during last 3 months or unstable coronary disease or

uncontrolled cardiac insufficiency. - Venous thrombosis or pulmonary embolism during last 3 months. - Treatment with any investigational drug within 30 days before planned first

cycle of chemotherapy and during the study. - Adult patient under tutelage.

Statistical analysis

! Primary endpoint

Comparison (R-CHOP-14 vs R-CHOP-21) of event-free survival, using the log-rank test. A Kaplan-Meier plot of time to first event of each treatment group will also produce. An improvement of 10 % in EFS at 3 years is expected by R-CHOP14.

! Secondary endpoints Comparison (frontline/prophylactic Darbepoetin alfa versus usual supportive care, stratified according to R-CHOP-14 or R-CHOP-21) of event-free survival, using the log-rank test. A Kaplan-Meier plot of time to first event for each treatment group will also produce. For the two randomizations, progression, overall survival and duration of response will be analysed using the log rank test and complete response rate will be analysed using chi-square test.

Treatment

Treatments are allocated according to a central randomization procedure between A arm (R-CHOP 14) and B arm (R-CHOP 21). In each group of treatment, patients were allocated by central randomization to receive frontline/prophylactic Darbepoetin alfa (ARANESP) or no prophylactic treatment.

GELA LNH03B Program

Edition date: 06/11/2003 - 10 -

- arms A(A1 or A2) R-CHOP-14

8 cycles of R-CHOP (with IT Methotrexate for the first 4 cycles), 2 weeks interval.

Chemotherapy regimen Dose D1 D2 D3 D4 D5Prednisone 40 mg/m2 X X X X X Rituximab 375 mg/m2 X


Vincristine 1.4 mg/m2 X Methotrexate (IT) First 4th cycles only 15 mg X


• A1 arm Darbepoetin alfa (ARANESP) 2.25 µg/kg once a week subcutaneously to maintain Hb level above 13 g/dl. If Hb level is below 13 g/dl at C3, dose will be increased to 4.5 µg/kg once a week. If Hb level is above 14 g/dl, dose will be decreased to 1.5 µg/kg once a week. If Hb level is above 15 g/dl, treatment will be suspended until Hb level falls below 14 g/dl and dose will be decreased to 1.5 µg/kg once a week. Treatment will be pursued until 4 weeks after completion of chemotherapy.

• A2 arm Patients with symptomatic anemia will be treated according to local practice including blood transfusions or erythropoietin (Darbepoetin alfa) but erythropoietin should be started only if Hb is inferior to 9 g/dl.

- arms B (B1 or B2) R-CHOP-21

8 cycles of R-CHOP (with IT Methotrexate for the first 4 cycles), 3 weeks interval.

Chemotherapy regimen Dose D1 D2 D3 D4 D5Prednisone 40 mg/m2 X X X X X Rituximab 375 mg/m2 X


Vincristine 1.4 mg/m2 X Methotrexate (IT) First 4th cycles only 15 mg X


• B1 arm Darbepoetin alfa (ARANESP) 2.25 µg/kg once a week subcutaneously to maintain Hb level above 13 g/dl. If Hb level is below 13 g/dl at C3, dose will be increased to 4.5 µg/kg once a week. If Hb level is above 14 g/dl, dose will be decreased to 1.5 µg/kg once a week. If Hb level is above 15 g/dl, treatment will be suspended until Hb level falls below 14 g/dl and dose will be decreased to 1.5 µg/kg once a week. Treatment will be pursued until 4 weeks after completion of chemotherapy.

• B2 arm Patients with symptomatic anemia will be treated according to local practice including blood transfusions or erythropoietin (Darbepoetin alfa) but erythropoietin should be started only if Hb is inferior to 9 g/dl.

Ethic Committee Approval Approved by Ethic Committee Haute-Normandie on 18/09/2003.

Planned start/end of recruitment 2003 / 2007.

GELA LNH03B Program

Edition date: 06/11/2003 - 11 -

TABLE OF CONTENTS

SYNOPSIS – LNH 03-1B STUDY...............................................................................................................................1




1 RESPONSABILITIES .......................................................................................................................................17

1.1 TITLE OF THE TRIAL ......................................................................................................................................17 1.2 SPONSOR AND PROGRAM COORDINATION CENTER.......................................................................................17

1.2.1 Sponsor .................................................................................................................................................17 1.2.2 Program coordination center ...............................................................................................................18

1.3 INVESTIGATORS ............................................................................................................................................19 1.4 LABORATORY SITES......................................................................................................................................19

2 RATIONALE......................................................................................................................................................19

3 LNH 03 - 1B STUDY .........................................................................................................................................20

3.1 RATIONALE ...................................................................................................................................................20 3.2 STUDY OBJECTIVES ......................................................................................................................................21

3.2.1 Primary Endpoints................................................................................................................................21 3.2.2 Secondary Endpoints ............................................................................................................................21

3.3 STUDY DESIGN ..............................................................................................................................................21 3.4 STUDY POPULATION......................................................................................................................................21

3.4.1 Inclusion criteria ..................................................................................................................................21 3.4.2 Exclusion criteria..................................................................................................................................22

3.5 STUDY FLOW CHART AND SCHEDULE OF ASSESSMENTS ..............................................................................22 3.5.1 Study flow chart ....................................................................................................................................22 3.5.2 Screening examination..........................................................................................................................22 3.5.3 Evaluation during each induction cycle ...............................................................................................23 3.5.4 Evaluation 3 weeks after the 3rd cycle of induction ..............................................................................23 3.5.5 Evaluation during each consolidation cycle.........................................................................................23 3.5.6 Evaluation 1 month after the last cycle of treatment ............................................................................23 3.5.7 Evaluation during the first 2 years .......................................................................................................24 3.5.8 Evaluation during next following 2 years.............................................................................................24 3.5.9 Evaluation after 4 years........................................................................................................................24

3.6 TREATMENTS ................................................................................................................................................24 3.6.1 Dosage regimen ....................................................................................................................................25

GELA LNH03B Program

Edition date: 06/11/2003 - 12 -

3.6.2 Arm A: ACVBP .....................................................................................................................................25 3.6.3 Arm B: ACVBP + rituximab (R-ACVBP) .............................................................................................25 3.6.4 Investigational products .......................................................................................................................26 3.6.5 Supplies.................................................................................................................................................26 3.6.6 Dose adjustment....................................................................................................................................26

3.7 STATISTICAL ANALYSIS................................................................................................................................26 3.7.1 Judgment criteria..................................................................................................................................26 3.7.2 Sample size calculation.........................................................................................................................27 3.7.3 Demographic analysis ..........................................................................................................................27 3.7.4 Efficacy analysis ...................................................................................................................................27 3.7.5 Safety analysis ......................................................................................................................................27

4 LNH 03 - 2B STUDY ..........................................................................................................................................28

4.1 RATIONALE ...................................................................................................................................................28 4.2 STUDY OBJECTIVES.......................................................................................................................................28

4.2.1 Primary endpoints ................................................................................................................................28 4.2.2 Secondary endpoints.............................................................................................................................28

4.3 STUDY DESIGN ..............................................................................................................................................28 4.4 STUDY POPULATION......................................................................................................................................29


4.5 STUDY FLOW CHART AND ASSESSMENTS......................................................................................................30 4.5.1 Study flow chart ....................................................................................................................................30 4.5.2 Screening examination and selection procedures ................................................................................30 4.5.3 Evaluation during each induction cycle ...............................................................................................30 4.5.4 Evaluation 3 weeks after the 4th cycle of induction...............................................................................30 4.5.5 Evaluation during each consolidation cycle.........................................................................................30 4.5.6 Evaluation 1 month after the last cycle of treatment ............................................................................31 4.5.7 Evaluation during the first 2 years .......................................................................................................31 4.5.8 Evaluation during next following 2 years.............................................................................................31

4.6 TREATMENT ..................................................................................................................................................31 4.6.1 Dosage regimen ....................................................................................................................................32 4.6.2 Arm A: ACVBP + rituximab .................................................................................................................32 4.6.3 Arm B: CHOP plus rituximab...............................................................................................................32 4.6.4 Investigational products .......................................................................................................................33 4.6.5 Supplies – Drug accountability ............................................................................................................33 4.6.6 Dose adjustment....................................................................................................................................34

4.7 STATISTICAL ANALYSIS................................................................................................................................34 4.7.1 Judgement criteria ................................................................................................................................34

GELA LNH03B Program

Edition date: 06/11/2003 - 13 -

4.7.2 Sample size calculation.........................................................................................................................34 4.7.3 Demographic analysis ..........................................................................................................................35 4.7.4 Efficacy analysis ...................................................................................................................................35 4.7.5 Safety analysis ......................................................................................................................................35

5 LNH 03-3B STUDY ............................................................................................................................................36

5.1 RATIONALE ...................................................................................................................................................36 5.2 STUDY OBJECTIVES ......................................................................................................................................36

5.2.1 Primary Endpoint .................................................................................................................................36 5.2.2 Secondary Endpoints ............................................................................................................................36

5.3 STUDY DESIGN..............................................................................................................................................37 5.4 STUDY POPULATION .....................................................................................................................................37


5.5 STUDY FLOW CHART AND SCHEDULE OF ASSESSMENTS ..............................................................................38 5.5.1 Study flow chart ....................................................................................................................................38 5.5.2 Screening examination..........................................................................................................................38 5.5.3 Evaluation during each induction cycle ...............................................................................................39 5.5.4 Evaluation 3 weeks after the 4th cycle of induction...............................................................................39 5.5.5 Evaluation during each consolidation cycle.........................................................................................39 5.5.6 Evaluation before ASCT .......................................................................................................................39 5.5.7 Evaluation 3 months after ASCT ..........................................................................................................39 5.5.8 Evaluation during the first 2 years .......................................................................................................39 5.5.9 Evaluations during next following 2 years ...........................................................................................40 5.5.10 Evaluation after 4 years........................................................................................................................40

5.6 TREATMENTS ................................................................................................................................................40 5.6.1 Induction treatment...............................................................................................................................40 5.6.2 Consolidation treatment .......................................................................................................................41 5.6.3 Investigational products .......................................................................................................................41 5.6.4 Supplies.................................................................................................................................................42 5.6.5 Dose adjustment....................................................................................................................................42

5.7 STATISTICAL ANALYSIS................................................................................................................................42 5.7.1 Judgment criteria..................................................................................................................................42 5.7.2 Sample size calculation.........................................................................................................................42 5.7.3 Demographic analysis ..........................................................................................................................43 5.7.4 Efficacy analysis ...................................................................................................................................43 5.7.5 Safety analysis ......................................................................................................................................43

GELA LNH03B Program

Edition date: 06/11/2003 - 14 -

6 LNH 03 - 6B STUDY ..........................................................................................................................................44

6.1 RATIONALE ...................................................................................................................................................44 6.1.1 Rationale for the use of R-CHOP 14 ....................................................................................................44 6.1.2 Rationale of the use of Darbepoetin alfa ..............................................................................................44

6.2 STUDY OBJECTIVES ......................................................................................................................................45 6.2.1 Primary endpoint ..................................................................................................................................45 6.2.2 Secondary endpoints.............................................................................................................................45

6.3 STUDY DESIGN..............................................................................................................................................46 6.4 STUDY POPULATION .....................................................................................................................................46


6.5 STUDY FLOW CHART AND SCHEDULE OF ASSESSMENTS ..............................................................................47 6.5.1 Study flow chart ....................................................................................................................................47 6.5.2 Screening examination and selection procedures ................................................................................47 6.5.3 Evaluation during each induction cycle ...............................................................................................48 6.5.4 Evaluation before the 5th cycle of treatment .........................................................................................48 6.5.5 Evaluation during each consolidation cycle.........................................................................................48 6.5.6 Evaluation 1 month after the last cycle of treatment ............................................................................48 6.5.7 Evaluation during the first 2 years .......................................................................................................48 6.5.8 Evaluation during next following 2 years.............................................................................................49

6.6 TREATMENTS ................................................................................................................................................49 6.6.1 Dosage regimen : Arm A R-CHOP 14 vs arm B R-CHOP 21 ..............................................................49 ! Arm A - R-CHOP 14 .....................................................................................................................................50 ! Arm B – R-CHOP 21 ....................................................................................................................................50 6.6.2 Dosage of Darbepoetin.........................................................................................................................50 ! Arm 1 – Darbepoetin alfa (ARANESP).......................................................................................................50 ! Arm 2 : usual management of anemia ..........................................................................................................51 6.6.3 Investigational products .......................................................................................................................51 6.6.4 Supplies.................................................................................................................................................51 6.6.5 Responsibilities .....................................................................................................................................51 6.6.6 Dose adjustment....................................................................................................................................51

6.7 STATISTICAL ANALYSIS................................................................................................................................52 6.7.1 Judgement criteria ................................................................................................................................52 6.7.2 Sample size calculation.........................................................................................................................52 6.7.3 Demographic analysis ..........................................................................................................................52 6.7.4 Efficacy analysis ...................................................................................................................................52 6.7.5 Safety analysis ......................................................................................................................................53

GELA LNH03B Program

Edition date: 06/11/2003 - 15 -

7 GLOBAL REGISTRATION PROCEDURES.................................................................................................53

7.1 INFORMED CONSENT .....................................................................................................................................53 7.2 RANDOMIZATION/INCLUSION PROCEDURE...................................................................................................53 7.3 PATHOLOGICAL REVIEW ...............................................................................................................................54

7.3.1 Practical aspects...................................................................................................................................54 7.3.2 Emergency advice on difficult cases for diagnosis ...............................................................................55

7.4 SUBJECT COMPLIANCE MONITORING ............................................................................................................55 7.5 CONCOMITANT TREATMENT RESTRICTIONS .................................................................................................55

8 ADVERSE EVENTS ..........................................................................................................................................55

8.1 GENERALITIES ..............................................................................................................................................55 8.2 SERIOUS ADVERSE EVENTS (SAE) ................................................................................................................56

8.2.1 Definition ..............................................................................................................................................56 8.2.2 Actions to be taken................................................................................................................................57

8.3 FOLLOW-UP OF ADVERSE EVENTS.................................................................................................................57

9 CRITERIA FOR PREMATURE DISCONTINUATION OF THE STUDY ................................................57

9.1 PREMATURE WITHDRAWAL OF A PATIENT....................................................................................................57 9.2 PREMATURE DISCONTINUATION OF THE STUDY ...........................................................................................58 9.3 DATA MONITORING / SAFETY COMMITTEE...................................................................................................58

10 ANALYSIS OF STUDY DATA : JUDGEMENT CRITERIA...................................................................58

10.1 EVENT-FREE SURVIVAL ................................................................................................................................58 10.2 OTHER ENDPOINTS........................................................................................................................................59

10.2.1 Progression rates..................................................................................................................................59 10.2.2 Disease-free survival (DFS) for CR/uCR patients................................................................................59 10.2.3 Overall survival ....................................................................................................................................59 10.2.4 Response rate at the end of treatment...................................................................................................59 10.2.5 Central nervous system (CNS) progression or relapse rate .................................................................60 10.2.6 Safety ....................................................................................................................................................60

11 STUDY MONITORING ................................................................................................................................60

11.1 RESPONSABILITIES OF INVESTIGATORS ........................................................................................................60 11.2 RESPONSABILITIES OF THE SPONSOR ............................................................................................................61 11.3 SOURCE DOCUMENT REQUIREMENTS............................................................................................................61 11.4 USE AND COMPLETION OF THE CASE REPORT FORMS (CRF) ........................................................................61

12 ETHICAL AND REGULATORY STANDARDS .......................................................................................61

12.1 ETHICAL PRINCIPLES.....................................................................................................................................61 12.2 LAWS AND REGULATIONS .............................................................................................................................61

GELA LNH03B Program

Edition date: 06/11/2003 - 16 -

12.3 INFORMED CONSENT .....................................................................................................................................62 12.4 ETHICS REVIEW COMMITTEE (ERC) ............................................................................................................62

13 ADMINISTRATIVE PROCEDURES..........................................................................................................62

13.1 CURRICULUM VITAE .....................................................................................................................................62 13.2 SECRECY AGREEMENT ..................................................................................................................................62 13.3 RECORD RETENTION IN INVESTIGATING CENTER(S) .....................................................................................63 13.4 OWNERSHIP OF DATA AND USE OF THE STUDY RESULTS ..............................................................................63 13.5 PUBLICATION ................................................................................................................................................63 13.6 INSURANCE COMPENSATION.........................................................................................................................63 13.7 COMPANY AUDITS AND INSPECTIONS BY REGULATORY AGENCIES..............................................................63 13.8 CLINICAL STUDY REPORT .............................................................................................................................64 13.9 STUDY AMENDMENTS ...................................................................................................................................64

14 REFERENCES ...............................................................................................................................................64

15 APPENDICES.................................................................................................................................................67

15.1 APPENDIX 1: LNH 03 - 1B STUDY FLOW CHART .........................................................................................67 15.2 APPENDIX 2 : LNH 03 – 2B STUDY FLOW CHART........................................................................................68 15.3 APPENDIX 3 : LNH 03 – 3B STUDY FLOW CHART........................................................................................69 15.4 APPENDIX 4 : LNH 03 – 6B STUDY FLOW CHART........................................................................................70 15.5 APPENDIX 5 : ANN ARBOR STAGING.............................................................................................................71 15.6 APPENDIX 6 : WHO PERFORMANCE STATUS ................................................................................................71 15.7 APPENDIX 7 : AGE-ADJUSTED INTERNATIONAL PROGNOSTIC INDEX (AA-IPI) ............................................72 15.8 APPENDIX 8 : BIOLOGICAL SAMPLES ............................................................................................................72

15.8.1 Tumor sample .......................................................................................................................................72 15.8.2 Serum sample........................................................................................................................................72 15.8.3 Samples for DNA genomic analysis of polymorphisms ........................................................................72

15.9 APPENDIX 9 : STUDY DRUGS.........................................................................................................................73 15.9.1 Study Drugs Administration .................................................................................................................73 15.9.2 Study Drugs Information (Vidal) ..........................................................................................................77

GELA LNH03B Programm

Edition date: 06/11/2003 - 17 -

1 RESPONSABILITIES

1.1 Title of the trial

LNH 03B PROGRAM : Fifth multicentric GELA program for aggressive lymphomas.

1.2 Sponsor and program coordination center

1.2.1 Sponsor

Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte (GELA)

# : CHU Saint Louis � Centre Hayem - 75475 Paris cedex 10 $ : +33 (0) 1 42 49 98 11 Fax : +33 (0) 1 42 49 99 72

• Coordinator Investigators

Pr Hervé TILLY Pr Corinne HAIOUN Service d�Hématologie Service d�Hématologie Centre Henri Becquerel � F76038 ROUEN Centre Henri Mondor - F94010 CRETEIL $ : +33 (0) 2 32 08 22 23 $ : +33 (0) 1 49 81 20 51 Fax : +33 (0) 2 32 08 22 83 Fax : +33 (0) 1 49 81 20 67 [email protected] [email protected]

• Pathological Coordinators

Pr Philippe GAULARD Pr Josette BRIERE Pr Thierry MOLINA Service d�Anatomie Pathologique Service d�Anatomie Pathologique Service d�Anatomie Pathologique

Centre Henri Mondor - F94010 CRETEIL Hôpital St Louis � F75475 PARIS Hôpital Hôtel Dieu � F75181 PARIS

$ : +33 (0) 1 49 81 27 43 $ : +33 (0) 1 42 49 99 32 $ : +33 (0) 1 42 34 82 82

Fax : +33 (0) 1 49 81 27 33 Fax : +33 (0) 1 42 49 49 22 Fax : +33 (0) 1 42 34 86 41

[email protected] [email protected] [email protected]

• Data analysis, Statistical center:

Dr Nicolas MOUNIER Pr Eric LEPAGE Département de biostatistique et d�informatique hospitalière

Département de biostatistique et d�informatique hospitalière

Centre Henri Mondor - F94010 CRETEIL Centre Henri Mondor - F94010 CRETEIL $: +33 (0) 1 49 81 23 82 $: +33 (0) 1 49 81 23 82 Fax : +33 (0) 1 49 81 29 32 Fax : +33 (0) 1 49 81 29 32 [email protected] [email protected]


Edition date: 06/11/2003 - 18 -

• Chairmen LNH 03-1B :

Dr Nicolas KETTERER Pr Félix REYESService d�Hématologie Service d�HématologieCHU Vaudois � CH 1011 LAUSANNE Suisse Centre Henri Mondor � F94010 CRETEIL$ : +41 21 314 01 66 $ : +33 (0) 1 49 81 20 51 Fax : +41 21 314 07 37 Fax : +33 (0) 1 49 81 20 67 [email protected] [email protected]


Dr Christian RECHER Pr Hervé TILLYService d�Hématologie Service d�HématologieCHU Purpan � F31059 TOULOUSE Centre Henri Becquerel � F76038 ROUEN$ : +33 (0) 5 61 77 20 78 $ : +33 (0) 2 32 08 22 23 Fax : +33 (0) 5 61 77 75 41 Fax : +33 (0) 2 32 08 22 83 [email protected] [email protected]

• Chairmen LNH 03-3B:

Dr Olivier FITOUSSI Pr Christian GISSELBRECHT Service de Radiothérapie Service d�HématologiePolyclinique Bordeaux Nord � F33300 BORDEAUX Hôpital Saint Louis � F PARIS $ : +33 (0) 5 56 43 73 54 $ : +33 (0) 1 42 49 92 96 Fax : +33 (0) 5 56 43 70 32 Fax : +33 (0) 1 42 49 96 41 [email protected] [email protected]


Dr Richard DELARUE Pr André BOSLYService d�Hématologie Adultes Service d�HématologieHôpital Necker � F75743 PARIS Cedex 15 UCL Mont Godinne � B5530 YVOIR Belgique

$ : +33 (0) 1 44 49 54 62 $ : +32 81 42 38 31Fax : +33 (0) 1 44 49 52 80 Fax : +32 81 42 38 [email protected] [email protected]

1.2.2 Program coordination center

Groupe d’Etude des Lymphomes de l’Adulte – Recherche Clinique (GELARC)

# : Centre Hospitalier Lyon Sud

Secteur Sainte Eugénie � Bâtiment 4 I

Chemin du Grand Revoyet - 69310 Pierre Bénite

$ : +33 (0) 4 72 66 93 33

Fax : +33 (0) 4 72 66 93 71


Edition date: 06/11/2003 - 19 -

1.3 Investigators

All participating GELA centers from France, Belgium and Switzerland may include patients in this study. Before any inclusion, each center must have been declared to the CCPPRB / Ethical Committee and government according to each country procedures and have had the initiation visit. To be declared as a participating center, the principal investigator must have sent to the GELARC his curriculum vitae with the local number affiliation to the Conseil de l�Ordre des Médecins for french centers.

1.4 Laboratory sites

Laboratory (ies) used by the individual study center for hematological and biochemical tests and assays. All the laboratories must provide their normal values and an updated accreditation for quality control.

2 RATIONALE The LNH 03-B is the fifth multicentric program designed by the GELA for aggressive lymphomas and as such integrates therapeutic strategies derived from previous GELA studies (LNH 84, 87, 93, 98).

The LNH 03-B program comprises several new studies of patients with aggressive B-cell lymphoma stratified according to age and number of age-adjusted prognostic factors [1]: 03-1B, 03-2B and 03-3B studies in adult patients under 60 or 65 year old; 03-6B in patients 65-80 year old. In addition, the 03-B program will incorporate the 01-5B study of patients 60-65 year old activated since 2001. Finally, a 03-7B study of patients older than 80 years will be added before the end of this year.

Although the specific rationale of each study of the 03-B program is detailed below, the following points deserve to be emphasized:

• localized low-risk forms in the 03-1B study will not receive radiotherapy but will be treated by chemotherapy alone, as a result of the previous 93-1 and 93-4 studies [2, 3].

• in 03-1B, 03-2B and 03-3B studies of patients under 60 or 65 year old, ACVBP will be the reference chemotherapy regimen as a result of the previous 93-5 study which demonstrated its superiority over standard CHOP [ 4].

• considering the results of the previous 98-5 study which demonstrated the superiority of R-CHOP [5], rituximab will be combined to chemotherapy in both ACVBP and CHOP arms of all 03-B studies (except in the reference treatment arm of 03-1B).

• in the 03-3B study of patients under 60 year old and presenting with 2-3 factors of the age-adjusted IPI, a full inductive phase will be followed by consolidative high-dose therapy rescued by autologous stem cell infusion, in accordance with the GELA policy based on the results of previous 87-2 and 93-3 studies [6, 7].

• in the 03-6B study, patients aged 65-80 years in which ACVBP was found to be too toxic by the previous 93-5 study [4] will be allocated to either R-CHOP 21 or 14, following the results of the German High Grade non Hodgkin Lymphoma Study Group [8]; the study will also explore the benefit of prophylactic erythropoietin (darbepoietin) treatment.

The LNH 03-B program gives the opportunity of developing large scale tissue collections with the objective to explore biological parameters possibly affecting outcome of patients treated with a combination of rituximab and chemotherapy. Gene profiling studies, phenotyping of tumoral tissue and determination of genetic polymorphisms are major ancillary objectives of the present 03-B program.

GELA LNH03-1B

Edition date: 06/11/2003 - 20 -

3 LNH 03 - 1B STUDY

3.1 Rationale Approximately 30 to 40% of the totality of diffuse large B cell lymphoma are localized at diagnosis (stage I-II). Until the seventies, radiotherapy was used as the single modality to treat these localized stages but no more than half of the patients were cured [9,10]. From the eighties, anthracycline-based regimens combined or not with radiotherapy gave superior results in term of relapse free survival compared with radiotherapy alone [11]. Later on Miller et al. published a randomized study showing that 3 cycles of CHOP combined with radiotherapy gave superior results in term of overall survival compared with 8 cycles of CHOP [12]. However, one of the problem was that this trial did not consider the International Prognostic Index [1], 20% of the patients included having elevated LDH, and 50% being older than 60. This study was recently updated with a follow up of more than 8 years and shows no more difference between the two arms, due to an excess of late mortality after the combined treatment.

Recently, two trials were conduced by the GELA to compare chemotherapy alone to a combined chemo-radiotherapy approach in patients with low risk localized diffuse large cell lymphoma (age-adjusted IPI = 0). Patients were stratified in these studies according to the tumor bulk (≥ 10cm):

• The objective of the LNH 93-1 study was to compare in patients aged from 18 to 60 years 3 cycles of CHOP followed by radiotherapy with chemotherapy alone consisting in 3 cycles of ACVBP [3]. The ACVBP regimen includes a more intensive induction followed by a sequential consolidation with different drugs from those used during the induction phase. It is the reference regimen for the GELA since more than 15 years [13]. About 600 patients have been included, and with a median follow up of 55 months, the results have shown a superiority of the ACVBP arm for both the 5 year event free (83±5% vs. 74±5%, p = 0.004) and overall survival (89±4% vs. 80±5%, p = 0.02). The difference was also statistically significant for the large tumor masses (≥ 10cm).

• The LNH 93-4 study compared in patients >60 years the association of 4 cycles of CHOP + radiotherapy to the same regimen without irradiation [3]. This study fails to demonstrate any benefit of the combined chemo-radiotherapy in term of survival, but indicates that chemotherapy alone is probably less toxic in patients older than 69 years.

Considering these two trials, we may first conclude that radiotherapy given after chemotherapy doesn�t give any benefit to elderly patients treated for a low risk localized diffuse large cell lymphoma, and that ACVBP regimen is superior to 3 CHOP + radiotherapy in patients <60 years, and has to be considered as the treatment of reference in these patients.

Two other GELA trials contributed recently to improve the treatments of diffuse large B-cell lymphoma and have to be considered for the elaboration of future studies:

• The objective of the LNH 98-5 study was to compare the association of CHOP + rituximab (R-CHOP) to the CHOP regimen alone in elderly patients with previously untreated large B-cell lymphoma [5]. The analysis shows with a median follow up of 2 years a significant superiority of the association CHOP + rituximab in terms of complete response rate (p = 0.005), event-free survival (p < 0.001) and overall survival (p = 0.007). There was no significant difference between the two arms in terms of toxicity.

• The LNH 93-5 study compared the ACVBP regimen to the CHOP in patients aged from 61 to 69 years with aggressive lymphoma and at least one adverse prognostic factor according to the International Prognostic Index [4]. Out of 703 patients included in this study, the results have shown the same

GELA LNH03-1B

Edition date: 06/11/2003 - 21 -

complete response rate in the two arms, but a significantly better 3-year event free survival and overall survival in the ACVBP arm than in the CHOP arm (39% versus 29%, p=0.005 and 46% vs. 38%, p = 0.036 respectively). However, the benefit seems to be greater in patients <66 years, due to higher toxicity with the ACVBP regimen in elderly patients..

All the above-mentioned results led us to propose a randomized trial comparing ACVBP to ACVBP + rituximab (R-ACVBP) in previously untreated patients with low risk localized CD20+ diffuse large B-cell lymphoma (age-adjusted IPI = 0), and to extend the upper age limit from 60 to 65 years.

3.2 Study Objectives

3.2.1 Primary Endpoints

To evaluate the efficacy of R-ACVBP in comparison with ACVBP in previously untreated patients aged from 18 to 65 years with low risk localized (age-adjusted IPI = 0) CD20+ diffuse large B-cell lymphoma measured by the event-free survival (EFS), events defined as death from any cause, relapse for complete responders (CR) and undocumented complete responders (uCR), progression during and after treatment and changes of therapy.

3.2.2 Secondary Endpoints

- Efficacy and safety measured by response rate at the end of the treatment, disease-free survival for complete responders, overall survival and additional toxicities with R-ACVBP. - Analysis on blood samples and on tumour biopsy of biological factors of the patients and their tumours that influence treatment response and prognosis.

3.3 Study design This study is a multicentric, phase III open-label, randomized trial evaluating the efficacy of R-ACVBP compared with ACVBP in previously untreated patients aged from 18 to 65 years with low risk localized CD20+ diffuse large B-cell lymphoma (age-adjusted IPI =0).

The anticipated study dates (start / end) are: 2003 � 2007.

The study will evaluate a cohort of 400 patients (200 in each arm).

Patients will be recruited over 4 years and followed until death.

The duration of the treatment period for ACVBP (A arm) and ACVBP + rituximab (B arm) is approximately 26 weeks.

3.4 Study population

Adult previously untreated patients aged from 18 to 65 years with low risk localized (age-adjusted IPI = 0) CD20+ diffuse large B-cell lymphoma, with Ann Arbor stage I or II, normal LDH level, a good performance status (ECOG PS < 2) and no contra-indication to any drug included in chemotherapy regimens.

3.4.1 Inclusion criteria

" Patient with histologically proven CD20+ diffuse large B-cell lymphoma (WHO classification). DLBCL with some small cell infiltration in bone marrow or lymph node may be included.

" Aged from 18 to 65 years.

" Patient not previously treated.

GELA LNH03-1B

Edition date: 06/11/2003 - 22 -

" Ann Arbor stage I or II.

" ECOG performance status < 2.

" Normal LDH.

" Negative HIV, HBV and HCV serologies ≤ 4 weeks (except after vaccination).

" Having previously signed a written informed consent.

3.4.2 Exclusion criteria

" Any other histological type of lymphoma.

" Any history of treated or non-treated indolent lymphoma.

" Central nervous system or meningeal involvement by lymphoma.

" Contra-indication to any drug contained in the chemotherapy regimens.

" Poor renal function (creatinin level >150 µmol/l), poor hepatic function (total bilirubin level >30 mmol/l, transaminases >2.5 maximum normal level) unless these abnormalities are related to the lymphoma.

" Poor bone marrow reserve as defined by neutrophils < 1.5 G/l or platelets < 100 G/l, unless related to bone marrow infiltration.

" Any history of cancer during the last 5 years with the exception of non-melanoma skin tumors or stage 0 (in situ) cervical carcinoma.

" Any serious active disease (according to the investigator�s decision).

" Treatment with any investigational drug within 30 days before planned first cycle of chemotherapy and during the study.

" Pregnant or lactating women or women of childbearing potential not currently practicing an adequate method of contraception.

" Adult patient under tutelage.

3.5 Study flow chart and Schedule of assessments

3.5.1 Study flow chart

See on Appendix 1.

3.5.2 Screening examination

The subject�s eligibility has to be evaluated during the baseline period (BL) prior to administration of the first cycle of chemotherapy. The laboratory assessments are to be conducted within 1 week before administration of the study drug and within 1 month for the other following assessments:

• Age, gender, weight, height

• Relevant medical history

• History of the NHL

• Clinical examination

• Complete blood cell count, CRP

GELA LNH03-1B

Edition date: 06/11/2003 - 23 -

• Biochemical tests: blood ionogram, serum creatinin, ASAT, ALAT, total bilirubin and alkaline phosphatases

• Lactate deshydrogenase (LDH) and β2 microglobulin levels

• Serum electrophoresis

• HIV, HBV and HCV serologies

• Thoracic and abdominal CT scan

• PET scan will be performed whenever possible (optional)

• Bone marrow biopsy

• Exploratory lumbar puncture

• Samples for genetic analyses (cf. Appendix 8)

• ECG

• Echocardiography or isotopic method to determine resting ejection fraction

• Cerebral CT scan if clinically indicated

• Cryopreservation of sperm should be offered

3.5.3 Evaluation during each induction cycle

• Clinical examination prior administration of the cycle • Blood cell counts prior treatment administration and on days 7 and 10 of the cycle • Adverse events (cf. Chapter 8)

3.5.4 Evaluation 3 weeks after the 3rd cycle of induction

• Clinical examination • Thoracic and abdominal CT scan • PET scan will be performed whenever possible (optional)

• Blood cell counts • LDH • Bone marrow biopsy if initially involved • Adverse events (cf. Chapter 8)

3.5.5 Evaluation during each consolidation cycle

• Clinical examination prior administration of the cycle • Blood cell counts prior administration • Blood methotrexate sample, 24 hours after each methotrexate�s infusion • Adverse events (cf. Chapter 8)

3.5.6 Evaluation 1 month after the last cycle of treatment

• Clinical examination • Thoracic and abdominal CT scan • Blood cell counts • LDH

GELA LNH03-1B

Edition date: 06/11/2003 - 24 -

• Bone marrow biopsy if initially involved • Adverse events (cf. Chapter 8)

3.5.7 Evaluation during the first 2 years

! Every 3 months

• Clinical examination • Blood cell counts • LDH

! After 6, 12, 18 and 24 months


3.5.8 Evaluation during next following 2 years

! Every 6 months


! Annually


3.5.9 Evaluation after 4 years


3.6 Treatments

FUn

3 months C5

FU1 C1

1 2

R

MTX IV Cytarabine

RESPONSE

8 weeks CONSOLIDATION PHASE

18 weeks

ACVBP

RESPONSE

2 weeks

C2 C3 FU0

Ifosfamide + etoposide

INDUCTION PHASE

Arm A

Arm B

MTX IVRituximab + ACVBP

2 w 3 w C4

2 w 2 w 2 w 2 w 2 w 2 w 2 w 1 w 4 w

3 months FU1

2 weeks 2 w 2 w C6 C7 C8

2 w 2 w 2 w 2 w 2 w 2 w 2 w 1 w 4 w

Ifosfamide + etoposide Cytarabine

4TH RITUXIMAB

1 w

C6 C7 C8

C1 C2 C3 C9

C9 C10

C10

C11

C11C5 C4 FU 0

FU n

GELA LNH03-1B

Edition date: 06/11/2003 - 25 -

3.6.1 Dosage regimen

Treatment is randomly allocated between arm A (ACVBP) and arm B (ACVBP + rituximab: R-ACVBP).

Considering the localized stage and the low risk of the lymphoma treated in this study, it is not planned to administer intrathecal methotrexate during the induction phase by lumbar puncture. However, an exploratory lumbar puncture will be performed during the screening examination.

3.6.2 Arm A: ACVBP

! Induction

• Patients will be treated every 2 weeks for 3 cycles. • G-CSF support is not planned in this group. In case of severe neutropenia sub-cutaneous G-CSF

(Filgrastim) is recommended from day 6 to day 13 or until neutrophils ≥ 1.0 G/l.

! Consolidation : It will start 4 weeks after the first day of the third ACVBP cycle and only in case of ≥50% tumour response (PR, CR, uCR) following induction, as the following sequence:

" Methotrexate high dose: 3g/m2, 2 cycles spaced out 14 days with folinic acid rescue (cf. Appendix 9). " Ifosfamide and etoposide : 4 cycles spaced out 14 days.

" Cytarabine: 100 mg/m2/day sub-cutaneous during 4 days; 2 cycles spaced out 14 days.

3.6.3 Arm B: ACVBP + rituximab (R-ACVBP)

! Induction

• Patients will be treated every 2 weeks for 3 cycles. • Rituximab will be administered with the usual premedication (acetaminophen and diphenhydramin)

on day 1 before doxorubicin, cyclophosphamide, vindesine, bleomycine and after the prednisone. • G-CSF support is not planned in this group. In case of severe neutropenia sub-cutaneous G-CSF

(Filgrastim) is recommended from day 6 to day 13 or until neutrophils ≥ 1.0 G/l. • A fourth infusion of rituximab will be administered on day 15 of the third cycle.

Chemotherapy regimen Doses D1 D2 D3 D4 D5






Chemotherapy regimen Doses D1

Ifosfamide 1.5 g/m2 X

Etoposide 300 mg/m2 X

GELA LNH03-1B

Edition date: 06/11/2003 - 26 -

Chemotherapy regimen Doses D1 D2 D3 D4 D5 Prednisone 60 mg/m2 X X X X X Rituximab* 375 mg/m2 X Doxorubicin 75 mg/m2 X

Cyclophosphamide 1200 mg/m2 X Vindesine 2 mg/m2 X X


* + 4th infusion of rituximab 375 mg/m2 on D15 of C3 ! Consolidation : It will start 4 weeks after the first day of the third ACVBP cycle and only in case of

≥50% tumour response (PR, CR, uCR) following induction, as the following sequence: " Methotrexate high dose: 3g/m2, 2 cycles spaced out 14 days with folinic acid rescue (cf. Appendix 9). " Ifosfamide and etoposide : 4 cycles spaced out 14 days. No rituximab at this phase.


3.6.4 Investigational products

Details on chemotherapy products : see on appendix 9

3.6.5 Supplies

Drugs composing the ACVBP and the R-ACVBP regimen are registered and are available at the hospital pharmacy.

3.6.6 Dose adjustment

! Hematological toxicity

As usual with this treatment, there is no dose adjustment related to haematological toxicity. However, the next cycle of ACVBP will be postponed until neutrophil counts reach 1.0 G/l and platelet counts 100 G/l.

! Neurological toxicity In case of grade 1 neurological toxicity to vindesine (sensory or motor polyneuritis, constipation, visual or auditory changes), the dose will be decreased to 1 mg/m2 for both the days 1 and 5 of each cycle. If a grade 2 or more neurological toxicity appears or if neurological toxicity increases in spite of decreased dosage, vindesine will be stopped. In case of severe non haematological toxicity related to high-dose methotrexate, the second cycle will not be administrated.

3.7 Statistical Analysis

3.7.1 Judgment criteria

Cf. Chapter 10.

Chemotherapy regimen Doses D1

Ifosfamide 1.5 g/m2 X


GELA LNH03-1B

Edition date: 06/11/2003 - 27 -

3.7.2 Sample size calculation

The primary endpoint of event free survival (EFS) was used to assess sample size. In our previous LNH-98 and LNH93 studies trial including patients younger than 60 years we estimated a 2 year EFS of 83% for ACVBP arm. If we wish to detect a change in the 2 year event-free percentage from 83% to 93% in the R-ACVBP arm, 400 patients, randomized 1:1 between the two treatment groups recruited over 4 years and followed for a minimum of one year, will provide 90% power at the overall 5% (2-sided) significance level to detect the expected difference.

An interim analysis of the primary efficacy parameter is planned after 2 years of inclusion, necessitating an adjustment of the nominal significance (α-level) for the final analysis to maintain the overall global significance level. The O�Brien-Fleming adjustment will be used to partition the α-level with α=0.003 (25 observed events for 50 planned) at the first interim and α=0.05 at the final analysis.

3.7.3 Demographic analysis

Categorical variables will be compared using chi-square test or Fisher exact test. Continuous variables will be compared using T-test or Wilcoxon test.

3.7.4 Efficacy analysis

! Primary endpoint :

The event free survival according to treatment arm will be initially analyzed using the log rank test. A Kaplan-Meier plot of time to first event for each treatment group will also be produced.

The Cox proportional hazards model will be fitted adjusting for treatment and baseline prognostic factors. These being stage, number of extra-nodal localization, bone marrow involvement, ECOG score, albumin value, LDH value, β2 microglobulin value, international prognosis index. Terms for the interaction of each of these covariates with treatment will also be included in order to assess whether the treatment effect is consistent across different values of the covariates.

! Secondary endpoints :

The nominal significance level for the secondary endpoints will be 5% (2-sided).

The secondary endpoints will be analyzed using the log rank test, to provide a basic comparison of treatment groups without adjusting for potential prognostic factors and using the Cox model to adjust for prognostic factors.

The CR rate will be analyzed using chi-square test to provide a basic comparison of treatment groups without adjusting for potential prognostic factors and using logistic regression to adjust for prognostic factors.

3.7.5 Safety analysis

Adverse events will be described by individual listings and by summary tables broken by body system, intensity and relation to trial treatment. Laboratory test values will be presented by individual listings with flagging of values outside the normal ranges. Vital signs will be listed.

The expected toxic death rate in the reference treatment arm is 0% (see chapter 9.3).

GELA LNH03-2B

Edition date: 06/11/2003 - 28 -

4 LNH 03 - 2B STUDY

4.1 Rationale

This phase III multicentric open label randomized study is based on the results of previous LNH 93-5 [4] and LNH93-5 [5] studies.

The LNH83-5 study has shown that the ACVBP regimen gave a longer EFS (39% vs 29% at 5 years, p=0.005) and a longer overall survival (46% vs 38% at 5 years, p=0.036) than CHOP in patients aged between 61 and 69 with an IPI score ≥ 1. However ACVBP had a more important toxicity and a higher treatment related mortality (13% vs 7%, p<0.01). This mortality was related to age within this group, patients less than 65 having the same risk. In younger patients ACVBP is better tolerated (TRM rate < 5%) [13]. The addition of rituximab to standard CHOP (R-CHOP) has been shown in LNH98-5 study to improve complete remission rate (CR), event-free survival (EFS) and overall survival (OS) in elderly patients with B-DLCL [5]. Considering only patients with an aa-IPI score of 1, the 2 year EFS was 75% in the R-CHOP group as compared with 42% in the CHOP group. In this study, R-CHOP was demonstrated to overcome BCL-2 associated chemoresistance and improve CR rate, EFS and OS independently of the IPI score [14]. Thus, BCL-2 no longer appears to be associated with a poor prognosis when rituximab is used in the treatment. This findings allow a therapeutic de-escalation and autologous stem cell transplantation is no longer proposed in BCL-2 positive patients as it was the case in the previous LNH 98-2 study. Finally, considering that there is no current standard treatment for IPI 1 patients and that rituximab is now included in first line therapy of B-DLCL, this study is designed to demonstrate that adjunction of rituximab to ACVBP is better than R-CHOP in patients younger than 60. Primary endpoint is event-free survival, we expect a 2 years-EFS of 85% in R-ACVBP group versus 75% in R-CHOP group.

4.2 Study objectives

4.2.1 Primary endpoints

To evaluate the efficacy of ACVBP + rituximab in comparison to CHOP + rituximab in patients aged from 18 to 59 years with not previously treated CD20+ diffuse large B-cell lymphoma as measured by the event-free survival (EFS), events defined as death from any cause, relapse for complete responders and undocumented complete responders, progression during or after treatment, changes of therapy during allocated treatment.

4.2.2 Secondary endpoints

To evaluate the efficacy and the safety of ACVBP+rituximab in comparison to CHOP+rituximab as measured by the response rate at the end of the treatment, progression rate, relapse rate, disease-free survival for complete responders, overall survival, neuro-meningeal relapse rate and additional toxicities with ACVBP+rituximab association.

4.3 Study design

This study is a multicentric, phase III, open-label, randomized trial evaluating the efficacy of ACVBP+rituximab compared to CHOP+rituximab in patients aged from 18 to 59 years with non previously treated CD20+ diffuse large B-cell lymphoma and one factor of the age-adjusted international prognostic index (see Appendix 7).

GELA LNH03-2B

Edition date: 06/11/2003 - 29 -

The anticipated study dates (start / end) are: 2003 � 2007.



The duration of the treatment period for ACVBP+rituximab (A arm) is approximately 28 weeks and 25 weeks for CHOP+rituximab (B arm).

4.4 Study population

Adult patients aged from 18 to 59 years with not previously treated CD20+ diffuse large B-cell lymphoma, with an age-ajusted international prognostic index equal to 1 and no contra-indication to any drug included in chemotherapy regimens.




" Age-adjusted International Prognostic Index equal to 1 (elevated LDH level OR stage III-IV OR ECOG status 2-3-4).


" With a minimum life expectancy of 3 months.

" Negative HIV, HBV and HCV serologies test ≤ 4 weeks (except after vaccination).








" Poor renal function (creatinin level>150µmol/l), poor hepatic function (total bilirubin level>30mmol/l, transaminases>2.5 maximum normal level) unless these abnormalities are related to the lymphoma.

" Poor bone marrow reserve as defined by neutrophils <1.5 G/l or platelets <100 G/l, unless related to bone marrow infiltration.



" Pregnant or lactating women or women of childbearing potential not currently practicing an adequate method of contraception.


GELA LNH03-2B

Edition date: 06/11/2003 - 30 -

4.5 Study flow chart and assessments


See on Appendix 2

4.5.2 Screening examination and selection procedures


• Age, gender, weight, height • Relevant medical history • History of the NHL • Clinical examination • Stage and extent of the disease • Thoracic and abdominal CT scan • PET scan will be performed whenever possible (optional) • Bone marrow biopsy • Lumbar puncture • Lactate deshydrogenase (LDH) and β2 microglobulin levels • Biochemical tests: blood ionogram, serum creatinin, ASAT, ALAT, total bilirubin and alkaline

phosphatases • Serum electrophoresis • Complete blood cell counts, CRP • Samples for genetic analyses (Appendix 8.) • Echocardiography or isotopic method to determine resting ejection fraction • ECG • HIV, HBV and HCV serologies • Cerebral CT scan if clinically indicated • Cryopreservation of sperm should be offered

4.5.3 Evaluation during each induction cycle • Clinical examination prior administration of the cycle • Blood cell counts prior administration, on days 7, 10 and 14 of the cycle • Adverse events (cf. chapter 8)

4.5.4 Evaluation 3 weeks after the 4th cycle of induction • Clinical examination • Thoracic and abdominal CT scan • PET scan will be performed whenever possible (optional) • Blood cell counts • LDH • Bone marrow biopsy if initially involved • Adverse events (cf. chapter 8)

4.5.5 Evaluation during each consolidation cycle • Clinical examination prior administration of the cycle • Blood cell counts prior administration

GELA LNH03-2B

Edition date: 06/11/2003 - 31 -

• Blood methotrexate sample, 24 hours after each Methotrexate�s infusion (R-ACVBP Arm only). • Adverse events (cf. chapter 8)

4.5.6 Evaluation 1 month after the last cycle of treatment • Clinical examination • Thoracic and abdominal CT scan • Blood cell counts • LDH • Bone marrow biopsy if initially involved • Adverse events (cf. chapter 8)

4.5.7 Evaluation during the first 2 years ! Every 3 months


! After 6, 12, 18 and 24 months • Thoracic and abdominal CT scan

4.5.8 Evaluation during next following 2 years ! Every 6 months


! Annually • Thoracic and abdominal CT scan

4.6 Treatment

3 months

C5 FU1

12 weeks 13 weeks

C1 C2

3 weeks 3 w 3 months

C1

C3 C4 C5 C6 C7 C8

R

MTX IV Cytarabine

FU1

RESPONSE

INDUCTION PHASE CONSOLIDATION PHASE

10 weeks CONSOLIDATION PHASE

18 weeks

FU0

Rituximab -ACVBP + G-CSF + MTX IT

Rituximab �CHOP + MTX IT Rituximab -CHOP

3 w 4 w 3 w 3 w 3 w 3 w

RESPONSE

1w 3 w2 w 2 w 2 weeks 2 w 2 w 2 w 2 w 2 w

C2 C3 C4 C6 C7 C8 C9 FU0 2 w

C102w

C11 C12

Rituximab + Ifosfamide + vépéside

INDUCTION PHASE

Arm A

Arm B

GELA LNH03-2B

Edition date: 06/11/2003 - 32 -

4.6.1 Dosage regimen Treatment is randomly allocated between A arm (ACVBP plus rituximab: R-ACVBP) and B arm (CHOP plus rituximab: R-CHOP)

4.6.2 Arm A: ACVBP + rituximab

! Induction

• Patients will be treated every 2 weeks for 4 cycles. • Rituximab will be administrated on day 1, before doxorubicin, cyclophosphamide, vindesine,

bleomycine and after the prednisone. " Prevention of lysis syndrom by alcalinization or hypouricemic acid will be given if necessary.

Antiemetic therapy by the use of anti SHT3 is given at each cycle. Perfusion of Rituximab is associated with particular premedication (cf. Appendix 9).

• Intrathecal methotrexate will be administered at day 2. • A sub-cutaneous G-CSF (Filgrastim) support from day 6 to day 13 of each cycle is to be given.

! Consolidation : It will start 4 weeks after the first day of the fourth R-ACVBP cycle as the following

sequence: " Methotrexate high dose: 3g/m2, 2 cycles spaced out 14 days with folinic acid rescue (cf. Appendix 9). " Rituximab, ifosfamide and etoposide: 4 cycles spaced out 14 days.


4.6.3 Arm B: CHOP plus rituximab

! Induction

• Patients will be treated every 3 weeks for 4 cycles. • Rituximab will be administered on day 1 before doxorubicin, cyclophosphamide, vindesine,

bleomycine and after the prednisone.

Chemotherapy regimen Dose D1 D2 D3 D4 D5 D6 to D13






Bleomycine 10 mg X X



Chemotherapy regimen Dose D1


Ifosfamide 1500 mg/m2 X


GELA LNH03-2B

Edition date: 06/11/2003 - 33 -

• Prevention of lysis syndrom by alcalinization or hypouricemic acid will be given if necessary. Antiemetic therapy by the use of anti SHT3 is given at each cycle. Perfusion of rituximab is associated with particular premedication (cf. Appendix 9).

• Intrathecal methotrexate will be administered at day 2 • G-CSF support is not planned in this group. In case of severe neutropenia sub-cutaneous G-CSF

(Filgrastim) is recommended from day 6 to day 13 or until neutrophils ≥ 1.0 G/l.

! Consolidation

• Patients will be treated every 3 weeks for 4 cycles. • Rituximab will be administrered on the day 1 before doxorubicin, cyclophosphamide, vindesine,


Antiemetic therapy by the use of anti SHT3 is given at each cycle. Perfusion of rituximab is associated with particular premedication (cf. Appendix 9).

• G-CSF support is not planned in this group. In case of severe neutropenia sub-cutaneous G-CSF (Filgrastim) is recommended from day 6 to day 13 or until neutrophils ≥ 1.0 G/l.


Details on chemotherapy products: cf. Appendix 9.

4.6.5 Supplies – Drug accountability

Drugs composing the R-CHOP and the R-ACVBP regimen are available at the hospital pharmacy.

Chemotherapy regimen Dose D1 D2 D3 D4 D5







Chemotherapy regimen Dose D1 D2 D3 D4 D5






GELA LNH03-2B

Edition date: 06/11/2003 - 34 -


4.6.6.1 Arm A: ACVBP + rituximab


As usual with this treatment, there is no dosage adjustment related to hematological toxicity. However, the next cycle of R-ACVBP will be postponed until neutrophil counts reach 1.0 G/l and platelet counts 100 G/l.

! Neurological toxicity In case of grade 1 neurological toxicity to vindesine (sensory or motor polyneuritis, constipation, visual or auditory changes), the dose will be decreased to 1 mg/m2 for both the days 1 and 5 of each cycle. If a grade 2 or more neurological toxicity appears or the neurology toxicity increases in spite of dosage decreased, vindesine will be stopped. In case of severe non hematological toxicity related to high-dose methotrexate, the second cycle will not be administrated.

4.6.6.2 Arm B: CHOP + rituximab


In case of grade 4 neutropenia or any febrile neutropenia (defined as neutrophils < 1.0 G/l and fever ≥ 38,5°C) following any R-CHOP cycle, all following cycles will be given with G-CSF support (day 6 to 13). There is no dosage adjustment related to hematological toxicity. However, the next cycle of R-CHOP will be postponed until neutrophil counts reach 1.0 G/l and platelet counts 100 G/l.

! Neurological toxicity In case of grade 1 neurological toxicity to vincristine (sensory or motor polyneuritis, constipation, visual or auditory changes) the dose will be decreased to 1 mg by cycle. If the neurological toxicity increases in spite of dosage decreased, vincristine will be definitely stopped.


4.7.1 Judgement criteria Cf. Chapter 10


The primary endpoint of event free survival (EFS) was used to assess sample size. In our previous LNH-98-5 study we estimated a 2 year EFS of 75% for R-CHOP arm in the population of patients with 1 factor of the age-adjusted IPI. If we wish to detect a change in the 2 year event-free percentage from 75% to 85% in the R-ACVBP arm, 380 patients, randomized 1:1 between the two treatment groups recruited over 4 years and followed for a minimum of one year, will provide 80% power at the overall 5% (2-sided) significance level to detect the expected difference.

An interim analysis of the primary efficacy parameter is planned after 2 years of inclusion and a minimum of one year follow-up, necessitating an adjustment of the nominal significance (α-level) for the final analysis to maintain the overall global significance level. The O�Brien-Fleming adjustment will be used to partition the α-level with α=0.0008 (40 observed events for 100 planned) at the first interim and α=0.05 at the final analysis.

GELA LNH03-2B

Edition date: 06/11/2003 - 35 -




! Primary endpoint: The event free survival according to treatment arm will be initially analyzed using the log rank test. A Kaplan-Meier plot of time to first event for each treatment group will also be produced.

The Cox proportional hazards model will be fitted adjusting for treatment and baseline prognostic factors. These being stage, number of extra-nodal localization, bone marrow involvement, ECOG score, albumin value, LDH value, β2 microglobulin value, international prognosis index. Terms for the interaction of each of these covariates with treatment will also be included in order to assess whether the treatment effect is consistent across different values of the covariates.

! Secondary endpoints:






The expected toxic death rate in the reference treatment arm is 2% (see chapter 9.3).

GELA LNH03-3B

Edition date: 06/11/2003 - 36 -

5 LNH 03-3B STUDY

5.1 Rationale

This phase II non randomized study is based on the results of the LNH 98-5, LNH 87-2, LNH 93-3 and LNH 98-3B studies.

Induction of a complete response

To date, the ACVBP regimen is considered as the reference induction treatment in patients with 2-3 adverse prognostic factors. Indeed neither NCVBP regimen (LNH87-2) nor ECVBP (LNH93-3) led to increase the complete remission rate. More recently, the addition of etoposide to doxorubicin and cyclophosphamide (LNH98-3B) did not enhance the complete remission rate with more toxicity. In patients < 60 years with 2-3 adverse prognostic factors the complete remission rate remained less than 65% in all these studies. Consequently, increasing the quality of response remains a major goal in this group of young patients with adverse prognostic factors.

It has been shown that the addition of rituximab to CHOP regimen significantly improved the CR rate in elderly patients with previously untreated large B-cell lymphoma when compared with CHOP alone [5] without additional toxicities. Moreover, event-free survival and overall survival were found to be longer in the R-CHOP group.

The present trial will evaluate the response rate obtained after four cycles of ACVBP combined to rituximab (R-ACVBP) before high dose therapy consolidative treatment in this group of higher risk patients.

Consolidation phase

The LNH87-2 study has shown that intensive consolidation treatment with autologous stem cell support was beneficial to high risk patients in good response after a full induction phase. The long-term results of this randomized study prompted us to consider high dose therapy as the best consolidative option for these patients.


5.2.1 Primary Endpoint

To evaluate the complete remission rate (CR + uCR) after 4 cycles of R-ACVBP in patients aged from 18 to 59 years with not previously treated CD20+ diffuse large B- cell lymphoma with 2-3 adverse prognostic factors of the age-adjusted IPI.

5.2.2 Secondary Endpoints

Evaluate the overall response rate and safety after 4 cycles R-ACVBP.

Compare the complete response rate after 4 cycles of R-ACVBP of patients with aa-IPI score 2 or 3.

Evaluate the overall response rate at the end of treatment and safety of autologous transplant.

Evaluate the event-free survival and overall survival of patients submitted to autologous transplant and of the entire population.

Evaluate PBSC harvest after R-ACVBP as measured by the number of CD34 positive cells.

Evaluate the number of patients who are eligible for autologous transplant and who receive it.

GELA LNH03-3B

Edition date: 06/11/2003 - 37 -

Analysis on blood samples and on tumour biopsy of biological factors of the patients and their tumours that influence treatment response and prognosis.

5.3 Study Design

This study is a multicentric, phase II trial evaluating the efficacy of R-ACVBP in previously untreated patients aged from 18 to 59 years with high risk CD20+ diffuse large B-cell lymphoma (age-adjusted IPI = 2-3).

The anticipated study dates (start / end) are : 2003 � 2005.

The study will evaluate a cohort of 120 patients.


The duration of the treatment period for R-ACVBP followed by ASCT is approximately 30 weeks.

5.4 Study Population

Adult previously untreated patients aged from 18 to 59 years with high-risk (IPI = 2-3) CD20+ diffuse large B-cell lymphoma, and no contra-indication to any drug included in chemotherapy regimens.



" Aged from18 to 59 years, eligible for transplant.


" Index prognostic factors (IPI) 2 or 3.


" Negative HIV, HBV and HCV serologies ≤ 4 weeks (except after vaccination).







" Poor renal function (creatinin level >150 µmol/l), poor hepatic function (total bilirubin level >30 mmol/l, transaminases >2.5 maximum normal level) unless these abnormalities are related to the lymphoma.

" Poor bone marrow reserve as defined by neutrophils <1.5 G/l or platelets <100 G/l, unless related to bone marrow infiltration.

GELA LNH03-3B

Edition date: 06/11/2003 - 38 -




" Pregnant or lactating women or women of childbearing potential not currently practicing an adequate method of contraception


5.5 Study flow chart and Schedule of assessments


See on Appendix 3.

5.5.2 Screening examination


• Age, gender, weight, height

• Relevant medical history

• History of the NHL

• Clinical examination

• Complete blood cell count, CRP

• Biochemical tests: blood ionogram, serum creatinin, ASAT, ALAT, total bilirubin and alkaline phosphatases

• Lactate deshydrogenase (LDH) and β2 microglobulin levels

• Serum electrophoresis

• HIV, HBV and HCV serologies


• PET scan will be performed whenever possible (optional)

• Bone marrow biopsy and aspiration

• Samples for genetic analyses (cf. Appendix 7)

• ECG

• Echocardiography or isotopic method to determine resting ejection fraction

• Exploratory lumbar puncture

• Cerebral CT scan if clinically indicated

• Cryopreservation of sperm should be offered

GELA LNH03-3B

Edition date: 06/11/2003 - 39 -


• Clinical examination prior administration of the cycle

• Blood cell counts prior treatment administration and on days 7 and 10 of the cycle

• Adverse events (cf. Chapter 8)

5.5.4 Evaluation 3 weeks after the 4th cycle of induction

• Clinical examination • Thoracic and abdominal CT scan • PET scan whenever possible • Blood cell counts • LDH • Bone marrow biopsy (if involved in baseline) • Adverse events (cf. Chapter 8)


• Clinical examination prior administration of the cycle

• Blood cell counts prior administration

• Blood methotrexate sample, 24 hours after each methotrexate�s infusion

• Adverse events (cf. Chapter 8)

5.5.6 Evaluation before ASCT

• Clinical examination • Blood cell counts • LDH • Total CD34+ cells/kg collected • Adverse events (cf. Chapter 8)

5.5.7 Evaluation 3 months after ASCT

• Clinical examination • Thoracic and abdominal CT scan • Blood cell counts • LDH • Bone marrow biopsy (if involved in baseline) • Adverse events (cf. Chapter 8)


! Every 3 months • Clinical examination • Blood cell counts • LDH • Adverse events (cf. Chapter 8)



GELA LNH03-3B

Edition date: 06/11/2003 - 40 -

5.5.9 Evaluations during next following 2 years

! Every 6 months


! Annually


5.5.10 Evaluation after 4 years


5.6 Treatments

5.6.1 Induction treatment

! ACVBP + rituximab

" Patients will be treated every 2 weeks for 4 cycles. " Rituximab will be administrated on day 1, before doxorubicin, cyclophosphamide, vindesine,


Antiemetic therapy by the use of anti SHT3 is given at each cycle. Perfusion of rituximab is associated with particular premedication (cf. Appendix 9).

" Intrathecal methotrexate will be administrated at day 2

16 weeks

3 months 3 months FU1

C1

MTX IV

RESPONSE 3 weeks after the 4rd cycle

10 weeks

CONSOLIDATION PHASE

16 weeks

R-ACVBP + MTX IT + G-CSF

1 or 2 Collections of Stem Cells

4 w 2 w 2 w 2 weeks 2 w

C2 C3 C4FU0

BEAM + ASCT

INDUCTION PHASE

FUnI

2 w

RESPONSE

GELA LNH03-3B

Edition date: 06/11/2003 - 41 -

Chemotherapy regimen Dose D1 D2 D3 D4 D5 D6 to D13






Bleomycine 10 mg X X

Methotrexate 15 mg X


A sub-cutaneous G-CSF (Filgrastim) support from day 6 to day 13 of each cycle is to be given.

! Peripheral stem cell harvest

" In case of clinical response after the third cycle of chemotherapy, collection of peripheral blood stem cell progenitors will be organized at the time of hematological recovery under support with G-CSF (5 µg/kg SC by day). In case of failure to collect a sufficient number of CD34+ cells at this phase, a second attempt will be realized after the fourth cycle. CD34+ cells will be quantified to evaluate the graft and methods of determination will be performed according to each center policy and reported.

The target dose of collected CD34+ cells is 2x106 cells/kg.

In case of failure to harvest a sufficient number of CD34+ after these two attempts, the patient will be treated according to physician decision.

" Procedures Leukapheresis will be performed according to current recommended practice.

Procedures of harvest, freezing and storage will be performed according to each center policy. A clear written description of institutional standard operating procedures should be available and variations should be mentioned.

5.6.2 Consolidation treatment

It will start 4 weeks after the first day of the fourth R-ACVBP cycle as the following sequence:

" Methotrexate high dose: 3g/m2, 2 infusions spaced out 14 days with folinic acid rescue (cf. Appendix 9). The administration of only one cycle is not considered as a protocol violation.

" BEAM conditioning regimen should start 14 days after the second methotrexate course

Chemotherapy regimen Dose D-6 D-5 D-4 D-3 D-2 D-1 D0

BCNU 300 mg/m2 X

Etoposide (1 hour infusion) 100 mg/m2 x 2 X X X X

Aracytine (2 hours infusion) 200 mg/m2 / 12 hours XX XX XX XX

Melphalan 140 mg/m² X

G R A F T


Details on chemotherapy products : see on appendix 9

GELA LNH03-3B

Edition date: 06/11/2003 - 42 -

5.6.4 Supplies

Drugs composing the R-ACVBP regimen and the BEAM regimen are registered and are available at the hospital pharmacy.



As usual with this treatment, there is no dose adjustment related to hematological toxicity. However, the next cycle of ACVBP will be postponed until neutrophil counts reach 1.0 G/l and platelet counts 100 G/l.

! Neurological toxicity In case of grade 1 neurological toxicity to vindesine (sensory or motor polyneuritis, constipation, visual or auditory changes), the dose will be decreased to 1 mg/m2 for both the days 1 and 5 of each cycle. If a grade 2 or more neurological toxicity appears or if neurological toxicity increases in spite of decreased dosage, vindesine will be stopped. In case of severe non hematological toxicity related to high-dose methotrexate, the second cycle will not be administrated.


5.7.1 Judgment criteria

Cf. Chapter 10.

In addition to response and survival criteria, two situations should be defined:

" Eligibility to transplant: to be eligible for transplant, patients had to be in CR, uCR or PR after 4 cycles of R-ACVBP with at least 2x10 6 CD34+/kg collected. Number of patients eligible will be recorded even if transplant is not performed

" Mobilization: total amount of CD 34+ cell/kg collected and number of apheresis performed will be recorded. Patients with less than 2x10 6 CD34+ /kg collected will be considered as mobilization failure.


The primary end point is complete remission rate after 4 cycles of R-ACVBP before autologous

transplantation. In previous studies, the complete remission rate for this population of patients less than

60 years and with 2-3 adverse factors is between 60 and 65%. We expect that the complete remission

rate with R-ACVBP should be increased to 75%. Considering this hypothesis, a total of 120 patients

included over a two years period with a 90% power and a 5% significance level will detect a complete

remission rate superior to 60%.

An interim analysis will be planned after 60 patients having completed the treatment necessitating an adjustment of the nominal significance (α-level) for the final analysis to maintain the overall global significance level. The O�Brien-Fleming adjustment will be used to partition the α-level with α=0.003 at the first interim and α=0.05 at the final analysis.

GELA LNH03-3B

Edition date: 06/11/2003 - 43 -




! Primary endpoint : The primary endpoint is Complete Response Rate (CR + uCR).

! Secondary endpoints : The nominal significance level for the secondary endpoints will be 5% (2-sided).

The event free survival and overall survival will be analyzed using a Kaplan-Meier plot of time. The Cox proportional hazards model will be fitted adjusting for baseline prognostic factors. These being stage, number of extra-nodal localization, bone marrow involvement, ECOG score, albumin value, LDH value, β2 microglobulin value, international prognostic index (aa-IPI = 2 vs 3).



The expected toxic death rate is 3% (see chapter 9.3).

GELA LNH03-6B

Edition date: 06/11/2003 - 44 -

6 LNH 03 - 6B STUDY

6.1 Rationale

Diffuse large B-cell lymphoma represents the most frequent pathological entity in non-Hodgkin�s lymphoma in patients older than 66 years old. Results of the former study of the GELA (LNH 98-5) testing the role of rituximab in association with polychemotherapy with anthracyclin (CHOP) showed that this treatment is a new standard of treatment in patients from 60 to 80 years old. Eight cycles of CHOP with 8 perfusions with rituximab (R-CHOP) given every 3 weeks is superior to CHOP. At 3 years, the EFS is 57 % for R-CHOP versus 39 % for CHOP and overall survival is 62 % versus 49 % for CHOP [5].

6.1.1 Rationale for the use of R-CHOP 14

In patients from 60 to 75 years old suffering from diffuse large B-cell lymphoma, the administration of CHOP given every 2 weeks (CHOP14) in comparison with classical CHOP (CHOP21) given every 3 weeks was tested by the German High Grade Non-Hodgkin�s Lymphoma Study Group. This group has demonstrated that the shortening of interval between the two courses, obtaining thus an increase in the dose intensity, improves the complete response rate (77 % versus 63 %, p = 0.055) the progression free survival (53.4 % versus 42.5 %, p = 0,03) and also the overall survival (64.3 % versus 49 %, p = 0.04) with median follow-up of 40 months.

However, the patients�s population from the German study had different characteristics than patients from the GELA study. The majority of patients in the German study had low or low intermediate risk according to International Prognostic Index (IPI) [8] (76 % against 39 % in the LNH 98-5). Moreover the upper limit of age was 75 years old instead of 80 years old in the GELA study, thus no comparison could be done between the results of these two studies.

However, if the standard regimen is now the R-CHOP21, it will be of value to test in this population the increase of the dose intensity by shortening the interval between two courses of R-CHOP (R-CHOP14).

6.1.2 Rationale of the use of Darbepoetin alfa

Anemia is frequent at diagnosis and during the treatment of aggressive lymphoma. In the previous LNH 98-5 study, 72 % of the patients had, at the diagnosis, an hemoglobin level inferior to 13 g/dl. More over during the treatment, 92 % of the patients had an hemoglobin level inferior to 13 g/dl and 30 % were transfused for symptomatic anemia or low level of hemoglobin mostly inferior to 8 or 9 g/dl.

The presence of anemia at diagnosis is a poor prognosis even in multivariate analysis [16]. This prognosis impact could probably be explained at cellular level on the tumour. Tumoral hypoxia is increased by the presence of anemia [17]. Due to this hypoxia, the expression of tumor growth factor may be increased: e.a VEGF [18] and the induction of expression of multi drug resistance (MDR1) is observed [19]. This resistance to treatment is also due to the inhibition of genotoxic activity of free radicals induced by ionisated radiation and chemotherapy. Experimentally, the negative impact of hypoxia on the efficacy of chemotherapy has been demonstrated in sarcoma cell lines for adriamycine, vincristine and all most cyclophosphamide [20]. Finally, hypoxia induced over expression of apoptosis resistance genes and induced a growth advantage for apoptosis resistant tumoral lines [21].

Poor prognosis of patients in correlation with hypoxia in the tumour was demonstrated in a study on patients with epidermoid cervical cancer [22] or in patients with head and neck cancer [23].

Improvement of survival in patients receiving erythropoietin with chemotherapy or radiotherapy was suggested in a study on patients treated with a neoadjuvant radiochemotherapy for head and neck cancer [24].

GELA LNH03-6B

Edition date: 06/11/2003 - 45 -

For patients with lymphoma, several prospective randomized trials were performed with erythropoietin alfa or erythropoietin beta versus placebo. The response rate for anemia was observed in 50 % to 67 % in the erythropoietin group. Moreover improvement of quality of life was also observed in the erythropoietin arm. In the Littlewood study [25], a trend to better survival was also observed in patients treated with erythropoietin.

Finally, erythropoietin, behind his effect on erythropoiesis, acts in several models as tissue protector: retina [26], brain [27], spinal marrow [28]. Erythropoietin could act to protect several normal tissues during chemotherapy and thus could decrease treatment related morbidity.

Darbepoetin alfa (ARANESP®) is a new recombinant protein stimulating erythropoiesis. Its superior content in sialic acid in comparison to human recombinant erythropoietin could increase plasmatic half-life and thus decrease the frequency injections to maintain the same efficacy [29]. Doses and administration rate have been studied in patients treated with chemotherapy for solid tumors [30] and for patients treated with lymphoid malignancy [31]. Adverse events were minor in all studies. Thus, the use of darbepoetin alfa (ARANESP®), in association with chemotherapy, could increase response rate, even free survival and overall survival in patients treated for diffuse large B-cell lymphoma and supports the rationale for prospective trial testing the efficacy of maintenance of normal hemoglobin level and thus a satisfaying tumoral oxygenation in these patients.


6.2.1 Primary endpoint

To evaluate the efficacy of R-CHOP given every 14 days (R-CHOP 14) in comparison to R-CHOP given every 21 days (R-CHOP 21) in patients aged from 66 to 80 years with non previously treated CD20+ diffuse large B-cell lymphoma as measured by the event-free survival (EFS), events defined as death from any cause, relapse for complete responders and undocumented complete responders, progression during or after treatment and changes of therapy during allocated treatment.

6.2.2 Secondary endpoints

To evaluate the efficacy of Darbepoetin alfa (ARANESP) in association with chemotherapy (R-CHOP) as measured by the EFS.

To evaluate the efficacy and the toxicity of R-CHOP 14 in comparison to R-CHOP 21 as measured by the response rate at the end of the treatment, progression rate, relapse rate, disease-free survival for complete response overall survival, maintain of programmed dose intensity and additional toxicities with R-CHOP 14.

To evaluate the efficacy and the toxicity of Darbepoetin alfa (ARANESP) in association with R-CHOP as measured as response rate at the end of the treatment, progression rate, relapse rate, disease free-survival for complete response, overall-survival and toxicity of treatment.

Analysis on blood samples and on tumour biopsy of biological factors of the patients and their tumours

that influence treatment response and prognosis.

GELA LNH03-6B

Edition date: 06/11/2003 - 46 -

6.3 Study Design This study is a multicentric, phase III open-label, randomized trial evaluating the efficacy of R-CHOP given every 14 days compared to R-CHOP given every 21 days and in association or not with Darbepoetin alfa (ARANESP) in order to maintain hemoglobin above 13 g/dl, compared to classical symptomatic treatment of anemia in patients aged from 66 to 80 years with not previously treated CD20+ diffuse large B-cell lymphoma with at least one adverse prognostic factor of the age adjusted IPI.

The anticipated study dates (start / end) are : 2003 � 2007.


Patients will be recruited over four years and followed until death. The duration of the treatment period is approximately 18 weeks for R-CHOP 14 (arm A) and 25 weeks for R-CHOP 21 (arm B).

Laboratory(ies) used by the individual study center for hematological and biochemical tests and assays. All the laboratories must provide their normal values and an updated accreditation for quality control.

6.4 Study Population

Adult patients aged from 66 to 80 years with not previously treated CD20+ diffuse large B-cell lymphoma, with at least one adverse prognostic factor of the age-adjusted IPI and a good performance status (ECOG = 0 to 2) and no contra-indication to any drug included in chemotherapy regimens.


" Patient with histologically proven CD20+ diffuse large B cell lymphoma (WHO Classification). DLBCL with some small cell infiltration in bone marrow or lymph node may be included.



" Ann Arbor stage II, III, IV.

" ECOG performance status 0 to 2.

" Age-adjusted IPI equal to 1, 2 or 3.


" Negative HIV, HBV and HCV serologies test ≤ 4 weeks (except after vaccination for HBV).







For example : cardiac contra-indication to anthracyclins (alteration of left ventricular function defined by a LVEF inferior to 50 %), neurological contra-indication to vincristine (peripheral neuropathy of WHO grade ≥ 2).

GELA LNH03-6B

Edition date: 06/11/2003 - 47 -

" Any serious co-morbid active disease (according to the investigator�s decision).

" Poor renal function (creatinin level>150µmol/l), poor hepatic function (total bilirubin level>30mmol/l, transaminases>2.5 maximum normal level) unless these abnormalities are related to the lymphoma.

" Poor bone marrow reserve as defined by neutrophils<1.5 G/l or platelets<100 G/l, unless related to bone marrow infiltration.


" Uncontrolled hypertension.

" Known hypersensitivity to erythropoietin.

" Myocardial infarction during last 3 month or unstable coronary disease or uncontrolled cardiac insufficiency.

" Venous thrombosis or pulmonary embolism during last 3 months.



6.5 Study flow chart and Schedule of assessments 6.5.1 Study flow chart

See on: Appendix 4.

6.5.2 Screening examination and selection procedures


• Age, gender, weight, height • Relevant medical history • History of the NHL • Clinical examination • Stage and extent of the disease • Thoracic and abdominal CT scan • PET scan whenever possible (optional) • Bone marrow biopsy • Lactate deshydrogenase (LDH) and β2 microglobulin levels • Biochemical tests: blood ionogram, serum creatinin, ASAT, ALAT, total bilirubin and alkaline

phosphatases • Serum electrophoresis • Samples for genetic analyses (Appendix 8). • Complete blood cell counts, CRP • Echocardiography or isotopic method to determine resting ejection fraction • ECG • HIV, HBV and HCV serologies • Seric iron, transferrin, ferritin, transferrin saturation coefficient • TSH Level

GELA LNH03-6B

Edition date: 06/11/2003 - 48 -

• Lumbar puncture if clinically indicated • Cerebral CT scan if clinically indicated • Any other procedure if clinically relevant


• Clinical examination prior administration of the cycle • Blood cell counts prior administration, on days 7, 10 and 14 of the cycle • Adverse events (cf. chapter 8) • Seric iron, transferrin, ferritin, transferrin saturation coefficient • Any other procedure if clinically relevant

6.5.4 Evaluation before the 5th cycle of treatment

• Clinical examination • Thoracic and abdominal CT scan • Pet-Scan whenever possible (optional) • Blood cell counts • LDH • Bone marrow biopsy if initially involved • Adverse events (cf. chapter 8) • Seric iron, transferrin, ferritin, transferrin saturation coefficient


• Clinical examination prior administration of the cycle • Blood cell counts prior administration • Adverse events (cf. chapter 8) • Seric iron (each other cycle)

6.5.6 Evaluation 1 month after the last cycle of treatment

• Clinical examination • Thoracic and abdominal CT scan • Blood cell counts • LDH • Bone marrow biopsy if initially involved • Adverse events (cf. chapter 8) • Seric iron, transferrin, ferritin, transferrin saturation coefficient


! Every 3 months • Clinical examination • Blood cell counts • LDH


GELA LNH03-6B

Edition date: 06/11/2003 - 49 -


6.5.8 Evaluation during next following 2 years ! Every 6 months


! Annually • Thoracic and abdominal CT scan

6.6 Treatments

Darbepoetin alfa (ARANESP) : 1 sc injection / week only for Arms A1 and B1.

6.6.1 Dosage regimen : Arm A R-CHOP 14 vs arm B R-CHOP 21

Treatment is randomly allocated between arm A (R-CHOP 14 days) and arm B (R-CHOP 21 days). Patients will be treated every 2 weeks (arm A) or every 3 weeks (arm B).

Rituximab (Mabthera) is given at the dose of 375 mg/m2 before doxorubicin, cyclophosphamide, vincristine and after prednisone.

In order to prevent neuro-meningeal relapse, methotrexate will be administered during the induction phase by lumbar puncture.

Prevention of lysis syndrom by alcalinization or hypouricemic acid will be given if necessary. Antiemetic therapy by the use of anti SHT3 is given at each cycle. Perfusion of rituximab is associated with particular premedication (cf. Appendix 9).

3 months 3 months

3 months

C5 FU1

C1 C2 3 weeks 3 w 3 months

C3 C4 C5 C6 C7 C8

R

FU1

RESPONSE

INDUCTION PHASE CONSOLIDATION PHASE

FU0

Rituximab � CHOP14 + MTX IT

Rituximab �CHOP21

3 w 4 w 3 w 3 w 3 w 3 w

RESPONSE

2 w 2 w 2 w 2 w 2 weeks 2 w 2 w C2 C3 C4 C6 C7 C8 FU0

Rituximab � CHOP14

INDUCTION PHASE

Arms A1 or A2

4 w

FUn

FUn

Rituximab � CHOP21 + MTX IT

RESPONSE

Arms B1 or B2

8 weeks 10 weeks

12 weeks 13 weeks

CONSOLIDATION PHASE

GELA LNH03-6B

Edition date: 06/11/2003 - 50 -


Chemotherapy regimen Dose D1 D2 D3 D4 D5 Prednisone 40 mg/m2 X X X X X Rituximab 375 mg/m2 X


Vincristine 1.4 mg/m2 X Methotrexate (IT) 15 mg X

! Arm A - R-CHOP 14 • Patients will be treated every 2 weeks for 8 cycles. • Intrathecal methotrexate is given only during the first 4 cycles.

! Arm B – R-CHOP 21

• Patients will be treated every 3 weeks for 8 cycles. • Intrathecal methotrexate is given only during the first 4 cycles.

6.6.2 Dosage of Darbepoetin

Patients were allocated by randomization to arm 1: Darbepoetin alfa (ARANESP) or arm 2 : symptomatic treatment of anemia.

! Arm 1 – Darbepoetin alfa (ARANESP)

Treatment will be initiated at the dose of 2,25 µg/kg/week in once s-c.injection. Details on posology are given below, dose adjustments are summarized on 6.6.6. If hemoglobin is superior to 13 g/dl, treatment will be delayed until hemoglobin level reaches ≤ 13 g/dl. After initiation of treatment, if Hb level increases to ≥ 14 g/dl, dosage must be decreased to 1,5 µg/kg/week and if Hb level is superior to 15 g/dl, treatment must be stopped until Hb level < 14 g/dl and then Darbepoetin is again given at 1.5 µg/kg/week.

If, despite the treatment, after the first two cycles (Day 1 of the 3rd cycle), Hb level remains < 13 g/dl, Darbepoetin will be increased to 4.5 µg/kg/week.

Darbepoetin will be given until 4 weeks after the last cycle of CHOP.

Transfusion of packed red-cells is allowed if anemia is clinically poorly tolerated or if Hb is inferior to 8 g/dl. Treatment with Darbepoetin must be continued. Martial therapy will be given in case of iron deficiency (measured by transferrin saturation coefficient inferior to 15 %). In case of WHO grade 3 or 4 toxicity related to Darbepoetin, the treatment is stopped and adverse event must be declared to the principal investigator.

Weight Dose 1.5 µg/kg/week 2.25 µg/kg/week 4.5 µg/kg/week

< 60 kg 80 µg 100 µg 250 µg

60 to 80 kg 100 µg 150 µg 300 µg

> 80 kg 150 µg 200 µg 400 µg

GELA LNH03-6B

Edition date: 06/11/2003 - 51 -

! Arm 2 : usual management of anemia

Supportive treatment of anemia is given according local policy. This treatment could be transfusion of packed red-cells or treatment with erythropoietin (Darbepoetin alfa). In this case, the treatment is only initiated if Hb is < 9 g/dl and started at a dosage of 2.25 µg/kg/week.


Details on chemotherapy products : see on Appendix 9.

6.6.4 Supplies

Drugs composing the R-CHOP regimen are available at the hospital pharmacy.

Darbepoetin alfa (ARANESP) for arm 1 will be provided by Amgen, local distribution in France and Switzerland will be made by LC2 (A specialized pharmaceutical company for clinical trial supplies packaging).

Local Distribution in Belgium will be made directly by local agency of Amgen.

Clinical trials supplies are syringes dosing at 1.5µg.

Darbepoetin alfa will be send to the pharmacist of each center. According to the center, the pharmacy will have some clinical trials supplies in advance. After each randomization in arm 1 (arms A1 and B1), LC2 / Amgen will send another treatment to the local pharmacy (only after GELARC decision).

In accordance with the requirements of national regulatory agencies, the investigator or the pharmacist attached to the investigator�s department will sign a receipt for the syringes of drug and will be held accountable for proper storage, dispensation and disposal of the drug.

In case of premature withdrawal, all study medication should be returned by the patient to hospital.

6.6.5 Responsibilities

All drug supplies that will be used in the study must be maintained securely, under the responsibility of the hospital pharmacist, or the investigator, or other personnel allowed to store and dispense drugs, according to the national regulations.

All drugs will be dispensed in accordance with the investigator's prescription, and it is the investigator's responsibility to ensure that an accurate record of drugs issued and returned is maintained.

Under no circumstances will the investigator supply study drug to a third party, allow the study drug to be used other than as directed by this study, or destroy or dispose of drug in any other manner.



There is no dosage adjustment related to hematological toxicity. However, the next cycle of R-CHOP will be postponed until neutrophil counts reach 1.5 G /l and platelet counts 100 G/l.

! Neurological toxicity In case of grade 1 neurological toxicity to vincristine (sensory or motor polyneuritis, constipation, visual or auditory changes), the dose will be decreased to 1 mg by cycle. If the neurological toxicity increased in spite of dosage decreased, vincristine will be definitively stopped.

GELA LNH03-6B

Edition date: 06/11/2003 - 52 -

! Darbepoetin alfa (ARANESP) / Arms A1 and B1

Cycles Weeks of treatment Hemoglobin

Level Dose / Dose Adjustment

From C1 to C3 From week 0 to 4 or 6 X 2,5 µg/kg/week. No adjustment

< 13 g/dl Dose increase at 4,5 µg/kg/week At C3 At week 4 or 6

≥ 14 g/dl Dose decrease at 1,5 µg/kg/week

At every time after C3 After 4 or 6 weeks > 15 g/dl Stop Darbepoetin alfa

When Hb < 14 g/dl, restart at 1,5 µg/kg/week


6.7.1 Judgement criteria

cf. Chapter 10


The primary endpoint of event free survival (EFS) was used to assess sample size. In our previous LNH-98 and LNH-93 studies trial including patients older than 60 years we estimated a 3 year EFS of 55 % for R-CHOP 21 arm. If we wish to detect a change in the 3 year event-free rate from 55 % to 65 % in the R-CHOP 14 arm, 600 patients, randomized 1:1 between the two treatment groups recruited over 4 years and followed for a minimum of one year, will provide 80% power at the overall 5% (2-sided) significance level to detect the expected difference.

Note that the stratification on R-CHOP 14 vs R-CHOP 21 for the ARANESP® study lead to a loss of power of 8 % for this secondary endpoint.

An interim analysis of the primary efficacy parameter is planned after 2 years, necessitating an adjustment of the nominal significance (α-level) for the final analysis to maintain the overall global significance level. The O�Brien-Fleming adjustment will be used to partition the α-level with α=0.0001 (90 observed events for 300 planned) at the first interim and α=0.05 at the final analysis.




! Primary endpoint :

The event free survival according to CHOP arm will be initially analyzed using the log rank test. A Kaplan-Meier plot of time to first event for each treatment group will also be produced. The Cox proportional hazards model will be fitted adjusting for treatment and baseline prognostic factors. These being stage, number of extra-nodal localization, bone marrow involvement, ECOG score, albumin value, LDH value, β2 microglobulin value, international prognosis index. Terms for the interaction of each of these covariates with treatment will also be included in order to assess whether the treatment effect is consistent across different values of the covariates.


Edition date: 06/11/2003 - 53 -

! Secondary endpoints :






The expected toxic death rate in the reference arm is 4% (see chapter 9.3).

7 GLOBAL REGISTRATION PROCEDURES

7.1 Informed consent

Written informed consent in compliance with local regulatory authority will be obtained from each patient prior entering the trial or prior performing any unusual or non-routine procedure that involves any risk to the patient in the purpose of evaluating the purpose of the study.

The investigator shall provide a copy of the signed consent to the study patient, a copy shall be maintained in the investigator�s study file and a copy will be sent to the GELARC. The patient and the investigator will date and sign the informed consent form, and the GELA will be notified of the investigator�s request to register the patient for the study.

7.2 Randomization/Inclusion procedure The randomization / inclusion forms are specific by study (1B, 2B, 3B and 6B), are included in investigator study file and are available on GELA site (http://www.gela.org).

The randomization / inclusion forms will be faxed to GELA randomization center :

HOPITAL SAINT LOUIS Fax : + 33 (0) 1 42 49 99 72

The center will receive back, by fax, the inclusion number for the randomized / included patient.

! Stratification

Patients will be randomly assigned to treatment arms (A or B) for study 1B, 2B and 6B.

In these studies, randomization will be stratified according to the center and: - To the presence of a large tumour mass (≥ 10 cm) for LNH 03-1B


Edition date: 06/11/2003 - 54 -

- To the age-adjusted IPI for LNH 03-6B

7.3 Pathological review On the histopathological point of view, the LNH 2003 program has two major goals - To optimize histological review (including bone marrow biopsy) from patients included - To set up a genomic project (transcriptoma) from frozen tissue and tissue micro-arrays from paraffin

blocks from most patients. This step will allow us to evaluate biological prognostic factors, independent from IPI, linked to treatment response and survival, taking into account the biological heterogeneity of this disease. Molecular markers identified on frozen tissue will be evaluated at the proteomic level on tissue micro-arrays.

Histological review is required by the program. It should ideally concern all patients included in the LNH 2003. Histological criteria of inclusion and exclusion are detailed for each group. Histological review requires both morphology and immunohistochemistry. This review is centralized as it was for previous trials (LNH 87, 93, 98). However, tissue collection will be organized to allow confection of tissue-arrays and to optimize collection and conservation of frozen tissue for the genomic project.

7.3.1 Practical aspects

Inclusion of a patient in LNH 2003 requires from the investigator to join with the fax of inclusion/randomization form a copy of histopathological report where the name and address of the pathologist having diagnosed a diffuse large B-cell lymphoma will be easily identified. However, in the case where no histopathological report could be joined, the pathologist involved in the diagnosis should sign the randomization sheet. This procedure is set up to optimize traceability of the samples. The GELA randomization/inclusion center will fax to the Institut de Pathologie du GELA, the inclusion/randomization form and the histopathological report. As soon as the inclusion of the patient is effective, the pathologist will receive from the Institut de Pathologie du GELA :

• A copy of the inclusion/randomization form • an explanatory letter underlying the importance of genomic and tissue micro-arrays project • a request :

1. for sending the paraffin embedded block of the tumor. In case where the block does not contain tumor material anymore, stained slides could be sent to the Institut and will be returned as soon as the review is completed.

2. for a copy of histological report if it was not obtained before 3. for one H&E and 5 unstained slides of the bone marrow biopsy with pathological report. 4. to notify the presence of frozen tissue from this tumor.

All these requirements (excluding frozen tissue) will be sent in a prepaid envelope to the following address:

Institut de Pathologie du GELA, GELA-LNH 2003 Service d'Anatomie et de Cytologie Pathologique Hôpital Hôtel-Dieu-75181 Paris Cedex 04 - France


Edition date: 06/11/2003 - 55 -

The review panel of the LNH 2003 will send to the pathologist and to the GELA center its review conclusion, based on consensus diagnosis from three pathologists. The block will be returned to the pathologist with the answer. In some cases, it might be possible that the block could be returned in a partner center from the GELA, in agreement with the initial pathologist who could at any time ask for this block to be returned. When frozen tissue is available, procedure of collection of these samples will be organized by the GELA.

7.3.2 Emergency advice on difficult cases for diagnosis

An emergency procedure for diagnosis could be required by sending the slides with an explanatory letter to :

Professeur Thierry Molina, coordonnateur du LNH 2003 Institut de Pathologie du GELA, GELA-LNH 2003

Service d'Anatomie et de Cytologie Pathologique Hôpital Hôtel-Dieu-75181 Paris Cedex 04 - France

7.4 Subject compliance monitoring Patient compliance to the study treatment is under investigator�s responsibility and will be checked through site monitoring visits by a representative of the GELARC.

7.5 Concomitant treatment restrictions • Supportive treatments will be administered according to the standard use in each center regarding

hydratation, antiemetics�

• Concomitant administration of any other chemotherapy regimens during study treatment is not allowed.

• Concomitant treatment with any investigational drug within 30 days before planned first cycle of chemotherapy and during the study is not allowed.

8 ADVERSE EVENTS 8.1 Generalities

Definition : An adverse event (AE) is any untoward medical occurrence in a patient or clinical investigation subject administered a pharmaceutical product and which does not necessarily have to have a causal relationship with this treatment.

An adverse event can therefore be any unfavorable and unintended sign (including an abnormal laboratory finding, for example), symptom, or disease temporally associated with the use of a medicinal product, whether or not considered related to the medicinal product.

Only grade 3 and 4 toxicities (NCIC Common Toxicity Criteria grading system � version 2) or grade 2 for infections, and toxicities (grade 1 to 4) related to a Serious Adverse Event as described below, must be reported as �Adverse Event� in the appropriate CRF pages.

All �Alopecia� toxicity and hematological toxicities without fever will never be recorded as �Adverse Event�.

The intensity of this event will be graded according to the NCIC Common Toxicity Criteria grading system (see Investigator�s file) in the toxicity categories that have recommended gradings. Adverse events not listed on this grading system will be graded according to the four-point system below :


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! Mild (grade 1) Discomfort noticed but no disruption of normal daily activity

! Moderate (grade 2) Discomfort sufficient to reduce or affect normal daily activity

! Severe (grade 3) Incapacitating with inability to work or perform normal daily activity

! Life-threatening (grade 4) Self-explanatory.

The investigator should specify the date of onset, corrective therapies given, outcome of all adverse events and his opinion as to whether the adverse event can be related to study drug.

All adverse events (AE) occurring from the signing inform consent and until 3 month after the administration of the last cycle of study chemotherapy will be recorded on toxicity form and the AE page of the CRF.

8.2 Serious adverse events (SAE) 8.2.1 Definition

A serious adverse event (SAE) is any untoward medical occurrence that at any dose :

- Results in death or

- Is life-threatening or

Note : The term "life-threatening" in the definition of "serious" refers to an event in which the patient was at risk of death at the time of the event ; it does not refer to an event which hypothetically might have caused death if it were more severe.

- Requires in-patient hospitalization or prolongation of existing hospitalization or

- Results in persistent or significant disability/incapacity or

- Is a congenital anomaly/birth defect.

Medical and scientific judgment should be exercised in deciding whether expedited reporting is appropriate in situations, such as important medical events that may not be immediately life-threatening or result in death or hospitalization but may jeopardize the subject or may require intervention to prevent one of the outcomes listed in the definition above.

All such defined Serious Adverse Events encountered 3 month after the last cycle of study chemotherapy, whether or not ascribed to the study, will be recorded in the Serious Adverse Event form.

Adverse event (serious or not) will not be recorded after progression disease, premature withdrawal or new treatment administration. The term severe is a measure of intensity, thus a severe adverse event is not necessarily serious. For example, �nausea of several hours� duration may be severe but may not be clinically serious.

" Hospitalizations for previously planned procedure or convenience will not be considered as reportable SAE if reported at the randomization/inclusion in the patient’s medical record.

" A febrile aplasia with hospitalization below 8 days is not considered as a SAE but must be recorded as an adverse event (AE).

" Adverse event related to progression disease is not to be declared as a SAE.


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8.2.2 Actions to be taken

In the case of a serious adverse event, the investigator must :

• FILL IN immediately the "serious adverse event" form,

• TELEPHONE immediately (day of awareness, phone GELARC : +33 (0) 4 72 66 93 33) the project leader, in the case of death or life-threatening events,

• SEND immediately by fax and mail (within 24 hrs by fax to the GELARC : +33 (0) 4 72 66 93 71) the signed and dated "serious adverse event" form to GELARC,

8.3 Follow-up of adverse events Any additional information known after the event has been initially reported should be sent to the project leader using a new SAE report form. New information will be noted on the "serious adverse event" form, by ticking the box marked "follow-up" and sending to the GELARC as information becomes available.

Patients withdrawn from the study treatment due to any adverse event will be followed at least until the outcome is determined even if it implies that the follow-up continues after the patient has left the trial.

In the case of a serious adverse event, the patient must be followed-up until clinical recovery is complete and laboratory results have returned to normal, or until progression has been stabilized. It may imply that this follow-up will continue after the patient has left the trial.

The GELARC is responsible for reporting serious adverse events within required timelines promptly to the health authorities of different countries except in those countries where it is the investigator's legal responsibility.

9 CRITERIA FOR PREMATURE DISCONTINUATION OF THE STUDY 9.1 Premature withdrawal of a patient

Circumstances that lead to premature withdrawal of a patient from the trial must be reported by the investigator on the appropriate CRF page.

Criteria for subject withdrawal include (but are not limited to) death, toxicity, lymphoma progression, concomitant disease, noncompliance (including loss of subject to follow-up), voluntary withdrawal, and major protocol violation.

Patients are free to withdraw from the study at any time without prejudice to their treatment. When a patient decides to withdraw from the study, he should always be contacted in order to obtain information about the reason for withdrawal and to record any adverse events. When possible, the patient should return for a study visit at the time of, or soon after withdrawal, and the relevant assessments should be performed.

Every effort will be made to contact patients who fail to return for scheduled visits. A patient is considered lost to follow-up if no information has been obtained when the last patient has completed the clinical phase of the study. During this time there must be documented attempts to contact the patient either by phone or letter.


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9.2 Premature discontinuation of the study The sponsor reserves the right to stop the trial at any time. The investigators will be informed of this decision in writing.

The same applies to any investigator wanting to discontinue his/her participation to the trial. The investigator must immediately inform the sponsor in writing of this decision.

9.3 Data monitoring / Safety Committee

A data monitoring / safety committee (DMSC), including at least two external members (one clinician, one statistician), the chairmen of the study and the program coordinators will meet to review the safety data from the trial and consider the results of the formal interim analysis of efficacy. Following the meeting the DMSC will report to the Scientific Committee and the Steering Committee and may recommend changes in the conduct of the trial. The DMSC will review the safety data coded in such a way that the treatment groups cannot be identified. For the adverse event review, the coding will be different for each toxicity to maintain blindness. In the presence of any unexpected life-threatening toxicity, the DMSC will consider recommending stopping the trial. Unblinding of the data presentations may be requested prior to making the recommendation. All new reports of adverse events (including deaths) will also be reviewed at each meeting, as will outstanding unresolved reports from previous meetings. The reasons for stopping randomized treatment will be regularly monitored. The toxic death rate will be evaluated every 6 months, at the end of treatment in patients who have received the entire treatment or who died of toxicity before the end of the planned treatment. If the lower limit of 95% confidence interval is superior to the toxic death rate (see paragraphs 3.7.5, 4.7.5, 5.7.5 and 6.7.5), the results will be submitted to the DMSC, that may recommend the closure of the trial. The DSMC may call additional meetings if at any time there is concern about any aspect of the trial. All data presented at the meeting will be considered confidential and returned to the trial statistician at the closure of the DMSC meeting.

10 ANALYSIS OF STUDY DATA : JUDGEMENT CRITERIA

10.1 Event-free survival Events are defined as follows:

− Progression of the lymphoma during or after treatment for patients who achieved a response qualified as stable disease or PR, or whose response is unknown,

− Relapse for CR and uCR patients, − Introduction of a new treatment for the lymphoma (radiotherapy will be considered as an event), − Death from any cause, without progression.

Event-free survival will be calculated as the duration from randomization/inclusion to the date of first event. Patients who have not experienced an event at the time of analysis will be censored at the most recent date of disease assessment.


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10.2 Other endpoints

10.2.1 Progression rates

Two definitions will be taken into account:

• A progression is defined as either a progression of the lymphoma in non-responding patients or PR patients, a relapse for CR/uCR patients, or death from any cause without progression. Progression-free survival (PFSa) will be calculated as the duration from randomization/inclusion to the date of first progression. The difference between EFS and PFSa is that institution of a new treatment is not counted as progression.

• A progression is defined as either a progression of the lymphoma in non-responding patients or PR patients, a relapse for CR/uCR patients, or death from lymphoma. Progression-free survival (PFSb) will be calculated as the duration from randomization/inclusion to the date of first progression. The difference between EFS and PFSb is that institution of a new treatment and unrelated deaths are not counted as progression. Any unrelated deaths prior to progression will be censored at the date of death.

10.2.2 Disease-free survival (DFS) for CR/uCR patients

DFS will be calculated as the duration from the date of CR/uCR to the date of first event. Patients who have not experienced an event at the time of analysis will be censored at the most recent date of disease assessment.

Events are relapse after a CR/uCR. Death from a secondary cancer will be considered as an event. Death from unknown cause will be considered as an event. Unrelated death in a CR/uCR patient will not be considered as an event and the patient will be censored at the time of death for this analysis. Unrelated death is defined as death from a cause not related to the lymphoma, any examination done for the lymphoma, or any treatment of the lymphoma.

10.2.3 Overall survival

Overall survival is measured from the date of randomization/inclusion to the date of death, irrespective of the cause. Patients who have not died at the time of analysis will be censored at the most recent date they were known to be alive or at the stopping date if the most recent date is later.

10.2.4 Response rate at the end of treatment The responses are defined, according to Cheson et al [32], as:

! Complete response (CR): complete disappearance of all detectable clinical and radiological evidence of disease: all lymph nodes and nodal masses must have regressed to normal size (< 1.5 cm in their greatest transverse diameter for nodes > 1.5 cm before therapy). Previously involved nodes that were 1.1 to 1.5 cm in their greatest transverse diameter before treatment must have decreased to < 1 cm in their greatest transverse diameter after treatment, or by more than 75% in the sum of the products of the greatest diameters (SPD)., Also normalization of biological abnormalities assignable to lymphoma seen at diagnosis and no new lesion is required. The spleen, if considered to be enlarged before therapy on the basis of a CT scan, must have regressed in size and must not be palpable on physical examination. If the bone marrow was involved before treatment, the infiltrate must be cleared on repeat biopsy.

! Unconfirmed CR (uCR): as above but with one or more of the following features: A residual lymph node mass greater than 1.5 cm in greatest transverse diameter that has regressed by more than 75%


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in the SPD and or indeterminate bone marrow with normalization of all biologic abnormalities and normalization of the PS.

In case of demonstration of persistent lymphoma cells in any puncture or biopsy analysis, these patients will be classified as PR.

! Partial response (PR): regression of more than 50% (in the sum of the products of the greatest diameters) of all measurable lesions and disappearance of non-measurable lesions and no new lesion.

! Stable disease (SD): no response to the treatment; regression of less than 50% (in the sum of the products of the greatest diameters) of any measurable lesion; regression of more than 50% but with the persistence of clinical symptoms; or no change for the non-measurable lesions; and without any growth for the existing lesions, unless lower than 50%, or any new lesion. Stable disease is considered as treatment failure.

! Progressive disease (PD) for PR and non-responding patients: appearance of any new lesion or any growth (or regrowth from nadir) of more than 50% (in the sum of the products of the greatest diameters) of a measurable lesion.

! Relapsed disease for patients in CR or UCR: appearance of any new lesion or increase by more than 50% (in the sum of the products of the greatest diameters) of any residual site or node that was considered "normal" by the IWG guidelines and definitions of normal lymph node size.

10.2.5 Central nervous system (CNS) progression or relapse rate

Patients with initial CNS involvement are not included in the program. A CNS progression/relapse is defined by the presence, at any time after inclusion in the program of:

• Lymphoma of the CNS

• Lymphoma cells in the cerebrospinal fluid

10.2.6 Safety

Summary of adverse events will be presented.

11 STUDY MONITORING 11.1 Responsabilities of investigators

The investigator(s) undertake(s) to perform the study in accordance with Good Clinical Practice and specifically either good clinical practice for trials on medicinal products in the European Community (ISBN 92 - 825-9563-3) or 21 CFR - Part 312 subpart D and guidelines for the monitoring of clinical investigations.

The investigators are required to ensure compliance with respect to the investigational drug schedule, visit schedule and procedures required by the study. The investigators agree to provide all information requested in the case report form in an accurate and legible manner according to instructions provided.


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11.2 Responsabilities of the sponsor The sponsor (GELA) of this study has responsibilities to health authorities to take all reasonable steps to ensure the proper conduct of the study as regards ethics, study adherence, integrity and validity of the data recorded on the case report forms. Thus, the main duty of the project leader and of his clinical research support team (GELARC) is to help the investigator maintain a high level of ethical, scientific, technical and regulatory quality in all aspects of the study.

At regular intervals during the study, the center will be contacted, through site visits, letters or telephone calls, by a representative of the monitoring team (GELARC) to review study progress, investigator and subject adherence to study requirements and any emergent problems.

During monitoring visits, the following points will be scrutinized with the investigator: subject informed consent, subject recruitment and follow-up, study drug allocation, subject compliance to the study treatment, study treatment accountability (if applicable), concomitant therapy use, adverse event documentation and reporting, and quality of data. Sections of Case Report Forms may be collected on a visit per visit basis.

11.3 Source document requirements According to the guidelines on Good Clinical Practice, the study monitor has to check the case report form entries against the source documents. The consent form will include a statement by which the patients allow the sponsor's duly authorized personnel (trial monitoring team) to have direct access to source data which supports data on the case report forms (e.g. patient's medical file, appointment books, original laboratory records, etc.). These personnel, bound by professional secrecy, will not disclose any personal identity or personal medical information.

11.4 Use and completion of the case report forms (CRF) It is the responsibility of the investigator to prepare and maintain adequate and accurate CRF which have been designed by the sponsor to record all observations and other pertinent data to the clinical investigation. All CRF should be completed in their entirety in a neat, legible manner to ensure accurate interpretation of data.

A black ball point pen should be used to ensure the clarity of reproduced copy of all CRF.

Should a correction be made, the information to be modified must not be overwritten. The corrected information will be transcribed next to the previous value with the reason for the correction, initialed and dated by the authorized person.

12 ETHICAL AND REGULATORY STANDARDS 12.1 Ethical principles

This study is in accordance with the principles laid down by the 18th World Medical Assembly (Helsinki, 1964) and amendments laid down by the 29th (Tokyo, 1975), the 35th (Venice, 1983) and the 41st (Hong Kong, 1989) World Medical Assemblies.

12.2 Laws and regulations

This study is also in accordance with laws and regulations of the country(ies) in which the trial is performed, as well as any applicable guidelines.


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12.3 Informed consent It is the responsibility of the investigator to obtain informed consent in compliance with national requirements from each subject prior to entering the trial or, where relevant, prior to evaluating the patient's suitability for the study.

The informed consent document used by the investigator for obtaining subject's informed consent must be reviewed and approved by GELARC prior to Ethics Review Committee or similar body (IRB, CCPPRB...) submission.

The investigator must explain to potential patient the aims, methods, reasonable anticipated benefits and potential hazards of the trial and any discomfort it may entail. Patients will be informed that they are free not to participate in the trial and that they may withdraw consent to participate at any time. They will be told which alternative treatments are available if they refuse to take part and that such refusal will not prejudice future treatment.

The patient should receive a signed and dated copy of the informed consent form and patient information leaflet. The randomization/inclusion process will be documented in each patient�s medical records.

12.4 Ethics Review Committee (ERC) The investigator must submit this study to an Ethics Review Committee (ERC) or a similar body (IRB, CCPPRB, etc.), and he is required to forward a copy of the written approval / advice signed by the chairman to the sponsor.

On the approval / advice sheet, the trial (title, study number and version), the documents studied (study, informed consent material, advertisement when applicable) and the date of the review should be clearly stated.

Drug supplies will not be released and the trial will not start until a copy of this written approval / advice has been received by the GELARC.

13 ADMINISTRATIVE PROCEDURES 13.1 Curriculum vitae

An updated copy of the curriculum vitae of each investigator and co-investigator will be provided to the GELARC prior to the beginning of the study.

13.2 Secrecy agreement All goods, materials, information (oral or written) and unpublished documentation provided to the investigators (or any company acting on their behalf), inclusive of this study, the patient case report forms are the exclusive property of GELA.

They may not be given or disclosed by the investigator or by any person within his authority either in part or in totality to any unauthorized person without the prior written formal consent of GELA.

It is specified that the submission of this study and other necessary documentation to the Ethics Review Committee or a like body (IRB, CCPPRB...) is expressly permitted, the Ethics Committee members having the same obligation of confidentiality.

The investigator shall consider as confidential and shall take all necessary measures to ensure that there is no breach of confidentiality in respect of all information accumulated, acquired or deduced in the course of the trial, other than that information to be disclosed by law.


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13.3 Record retention in investigating center(s) The investigator must maintain all study records, patient files and other source data for the maximum period of time permitted by the hospital, institution or private practice.

However national regulations should be taken into account, the longest time having to be considered.

For trials performed in the European Community, the investigator is required to arrange for the retention of the patient identification codes for at least 15 years after the completion or discontinuation of the trial.

Any center will notify the sponsor before destroying any data or records.

13.4 Ownership of data and use of the study results The sponsor has the ownership of all data and results collected during this study. In consequence the sponsor reserves the right to use the data of the present study, either in the form of case report forms (or copies of these), or in the form of a report, with or without comments and with or without analysis, in order to submit them to the health authorities of any country.

13.5 Publication The results of the trial will be published after complete data collection and evaluation. Partial or preliminary results can be published beforehand. Publication is to be initiated by the two chairmen in charge of the study with approval of coordinators.

Any publication in the form of a lecture, poster or article must be basically approved by the Scientific Committee of the GELA..

The authors will be proposed (according to the updated GELA publication rules) by the chairmen in charge of the study, approved by coordinators and finally decided Steering Committee of the GELA.

All study data and publications are the property of the GELA.

13.6 Insurance compensation The sponsor certifies having taken out a liability insurance policy which covers the investigator and his co-workers and which is in accordance with the local laws and requirements. Specific statements will be contained in appendix where is needed.

A certificate of insurance will be provided to the investigator in countries in which this document is required.

13.7 Company audits and inspections by regulatory agencies For the purpose of ensuring compliance with good clinical practice and regulatory agency guidelines it may be necessary to conduct a site audit or an inspection.

By signing this study, the investigator agrees to allow GELA and its representative, and drug regulatory agencies to have direct access to his study records for review. These personnel, bound by professional secrecy, will not disclose any personal identity or personal medical information.

These audits involve review of source documents supporting the adequacy and accuracy of data gathered in CRF, review of documentation required to be maintained, and checks on drug accountability.

GELA will in all cases help the investigator prepare for an inspection by any regulatory agency.


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13.8 Clinical study report A Clinical Study Report will be prepared under the responsibility of the GELA.

13.9 Study amendments It is specified that the appendices attached to this study and referred to in the main text of this study, form an integral part of the study.

No changes or amendments to this study may be made by the investigator or by the sponsor after the study has been agreed to and signed by both parties unless such change(s) or amendment(s) have been fully discussed and agreed upon by the investigator and the GELA.

Any change agreed upon will be recorded in writing, the written amendment will be signed by the investigator and by the sponsor and the signed amendment will be appended to this study.

Approval / advice of amendments by Ethics Review Committee or similar body (IRB, CCPPRB...) is required prior to their implementation, unless there are overriding safety reasons.

If the change or deviation increases risk to the study population, or adversely affects the validity of the clinical investigation or the subject's rights, full approval / advice must be obtained prior to implementation. For changes that do not involve increased risk or affect the validity of the investigation or the subject's rights, approval / advice may be obtained by expedited review, where applicable.

In some instances, an amendment may require a change to a consent form. The investigator must receive approval / advice of the revised consent form prior to implementation of the change. In addition, changes to the case report forms, if required, will be incorporated in the amendment.

Prior to initiating the changes, study amendment must be submitted to regulatory agencies, where applicable, except under emerging conditions.

14 REFERENCES 1- The International Non-Hodgkin�s Lymphoma Prognostic Factors Project: A predictive model for aggressive non-Hodgkin�s lymphoma. N Engl J Med 1993; 329:987-94.

2- Reyes F, Lepage E, Munck JN et al. Superiority of the ACVBP regimen over a combined treatment with three cycles of CHOP followed by involved field radiotherapy in low risk localized aggressive non-hodgkin�s lymphoma: the LNH-93-1 study. Ann Oncol 2002; 13 (Suppl 2), 27.

3- Bonnet C, Fillet G, Mounier N et al. Radiotherapy is unnecessary in elderly patients with localized aggressive non-hodgkin�s lymphoma: results of the LNH-93-4 study. Ann Oncol 2002; 13 (Suppl 2), 27.

4- Tilly H, Coiffier B, Casasnovas O et al. Survival advantage of ACVBP regimen over standard CHOP in the treatment of advanced aggressive non-hodgkin�s lymphoma (NHL): the LNH 93-5 study. Blood 2003, in press.

5- Coiffier B, Lepage E, Brière J et al. CHOP chemotherapy plus Rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma. N Engl J Med 2002; 346 : 235-242.

6- Haioun C, Lepage E, Gisselbrecht C et al. Survival benefit of high-dose therapy in poor-risk aggressive non-Hodgkin's lymphoma: final analysis of the prospective LNH87-2 protocol--a groupe d'Etude des lymphomes de l'Adulte study. J Clin Oncol 2000 Aug;18(16):3025-30.

7- Gisselbrecht C, Lepage E, Molina T et al. Groupe d'Etude des Lymphomes de l'Adulte. Shortened first-line high-dose chemotherapy for patients with poor-prognosis aggressive lymphoma. J Clin Oncol 2002 May 15;20(10):2472-9.


Edition date: 06/11/2003 - 65 -

8- Pfreundschuh M, Trümper L, Kloess M et al. Two weekly CHOP (CHOP14) : the new standard regimen for patients with aggressive non-Hodgkin�s lymphoma (NHL) > 60 years of age. Blood 2001; 11 : 725 a (abstract 2027).

9- Kaminski MS, Coleman CN, Colby TV et al. Factors predicitng survival in adults with stage I and II large-cell lymphoma treated with primary radiation therapy. Ann Intern Med 1986; 104:747-56.

10- Sweet DL, Kinzie J, Gacke MF et al. Survival of patients with localized diffuse histiocytic lymphoma. Blood 1981; 58:1218-23.

11- Connors JM, Klimo P, Fairey RN et al. Brief chemotherapy and involved field radiation therapy for limited-stage, histologically aggressive lymphoma. Ann Intern Med 1987; 107:25-30.

12- Miller TP, Dahlberg S, Cassady JR et al. Chemotherapy alone compared with chemotherapy plus radiotherapy for localized intermediate- and high-grade non-hodgkin�s lymphoma. N Engl J Med 1998; 339:21-6.

13- Coiffier B, Gisselbrecht C, Herbrecht R et al. LNH-84 regimen: a multicenter study of intensive chemotherapy in 737 patients with aggressive malignant lymphoma. J Clin Oncol 1989; 7:1018-26.

14- Mounier N, Briere J, Gisselbrecht C et al. Rituximab plus CHOP (R-CHOP) overcomes bcl-2�associated resistance to chemotherapy in elderly patients with diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL). Blood, 1 June 2003, Vol. 101, No. 11, pp. 4279-4284. 15- Milpied NJ, Deconinck E, Colombat P et al. Frontline High-Dose chemotherapy (HDC) with Autologous Stem Cell Transplantation vs Standard CHOP Regimen for Patients (PTS) (< 60 years) with Non IPI High-Risk Intermediate or High-Grade Lymphomas (NHL). Final Results of a Randomized Trial by the GOELAMS. Blood 2002, abstract 675.

16- Moullet I, Salles G, Ketterer N et al. Frequency and significance of anaemia in non-Hodgkin�s lymphoma patients. Ann.Oncol. 1998; 9 : 1109-1115.

17- Kelleher DK, Mattheinsen U, Thews O et al. Blood flow, oxygenation and bioenergetic status of tumors after erythropoietin treatment in normal and anemic rats. Cancer Research 1996; 56 (20) : 4728-4734.

18- Harris NL, Jaffe ES, Stein H et al. A revised European-American classification of lymphoid neoplasm. A proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994; 84 : 1361-1392.

19- Comerford KM, Wallace TJ, Karhausen J et al. Hypoxia-inducible factor-1-dependent regulation of the multidrug resistance (MDR1) gene. Cancer Research 2002; 62 : 3387-3394 .

20- Teicher BA, Holden SA, al-Achi A et al. Classification of antineoplastic treatments by their differential toxicity toward putative oxygenated and hypoxic tumor subpopulations in vivo in the FSaIIC murine fibrosarcoma. Cancer ressearch 1990; 50 : 3339-3344.

21- Vaupel P, Thews O, Hoeckel M. Treatment resistance of solid tumors : role of hypoxia and anemia. Med. Oncol. 2001; 18 : 243-259.

22- Hockel M, Schlenger K, Aral B et al. Association between tumor hypoxia and malignant progression in advanced cancer of the uterine cervix. Cancer Ressearch 1996; 56 (19) : 4509-4515.

23- Brizel DM, Sibley GS, Prosnitz LR et al. Tumor hypoxia adversely affects the prognosis of carcinoma of the head and neck. Int.J.Radiat.Oncol. Biol. Phys.1997; 38 : 285-289.

24- Glaser CM, Millesi W, Kornek GV et al. Impact of hemoglobin level and use of recombinant erythropoietin on efficacy of peoperative chemoradiation therapy for squamous cell carcinoma of the oral cavity and oropharynx. Int.J.Radiat.Oncol.Biol.Phys. 2001; 50 : 705-715.

25- Littlewood TJ, Bajetta E, Nortier JWR et al. Effect of epoietin alfa on hematologic parameters and quality of life in cancer patients receiving non platinum chemotherapy : results of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. J.Clin.Oncol. 2001 ; 19 : 2865-2874.


Edition date: 06/11/2003 - 66 -

26- Grimm C, Wenzel A, Groszer M et al. HIF-1-induced erythropoietin in the hypoxic retina protects against light-induced retinal degeneration. Nat. Med. 2002; 8 : 718-724.

27- Cerami A, Brines M, Ghezzi P et al. Neuroprotective properties of epoetin alfa. Nephrol. Dial. Transplant. 2002; 17 (suppl.1): 8-12.

28- Celik M, Gokmen N, Erbayraktar S et al. Erythropoietin prevents motor neuron apoptosis and neurologic disability in experimental spinal cord ischemic injury. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2002; 99 : 2258-2263.

29- Locatelli F, Olivares J, Walker R et al. Novel erythropoiesis stimulating protein for treatment of anemia in chronic renal insufficiency. Kidney Int. 2001; 60 : 721-747.

30- Vansteenkiste J, Pirker R, Massuti B et al. Double-blind, placebo-controlled, randomized phase III trial of darbopoietin alfa in lung cancer patients receiving chemotherapy. J.Natl.Cancer Inst. 2002; 94 : 1211-1220.

31- Hedenus M, hansen S, Taylor K et al. Randomized, dose-finding study of darbopoietin alfa in anaemic patients with lymphoproliferative malignancies. Br.J.Haematol.2002; 119 : 79-86.

32- Cheson BD, Horning JS, Coiffier B et al. Report of an international workshop to standardize response criteria for non-Hodgkin�s lymphomas. J Clin Oncol 1999; 17:1244-53.

33- Mills W, Chopra R, Goldstone AH et al. BEAM chemotherapy and autologous bone marrow transplantation for patients with relapsed or refractory non-Hodgkin�s lymphoma. J Clin Oncol 1995; 13:588-595.

GELA LNH03B Program

Edition date: 06/11/2003 - 67 -

15 APPENDICES

15.1 Appendix 1: LNH 03 - 1B Study Flow Chart

Treatment Follow-up

LNH 03-1B Baseline

Induction treatment

(each cycle)

Evaluation

after induction

Consolidation treatment

(each cycle)

Evaluation

after consolidation

(FU 0)

FU1 FU2 FU3 FU4 FU5 FU6 FU7 FU8 FU9 FU10 FU11 FU n FU n+1

Date (weeks or months) 0 Week 7 Week 26 +M3 +M6 +M9 +M12 +M15 +M18 +M21 +M24 +M30 +M36 +M42 +M48

Written informed consent x

Patient characteristics (a) x

Clinical examination x x x x x x x x x x x x x x x x x x

ECG x

Echocardiography or Isotopic method (b)

x

VIH, VHB, VHC serologies x

Blood cell counts (c) x x x x x x x x x x x x x x x x x x

Samples for genetic analyses (2x10 ml) see appendix 8

x

Biochemical tests (d) x

CRP x

LDH x x x x x x x x x x x x x x x x

β2-microglobulin x

Serum electrophoresis x

Thoracic and abdominal CT x x x x x x x x x

PET scan (optional) x x

Bone marrow biopsy x X(e) X(e)

Lumbar puncture x x

Blood Methotrexate sample x (f)

Adverse events Continuous report (during 3 months after the last chemotherapy cycle) (a) Age, weight, height, medical history, history of the NHL, stage and extent of the disease (d) Blood Ionogram, serum creatinin, ASAT, ALAT, total bilirubin, alkaline phosphatases (b) Determine resting ejection fraction (e) If involved in baseline (c) Hemoglobin, leucocytes, neutrophils, platelets (during the induction phase: on days 0, 7 and 10) (f) 24 hours after each methotrexate�s infusion

GELA LNH03-1B

Edition date: 06/11/2003 - 68 -

15.2 Appendix 2 : LNH 03 – 2B Study Flow Chart

Treatment Follow-up

LNH 03-2B Baseline

Induction treatment C1 to C4

(each cycle)

Evaluation

after induction


(each cycle)

Evaluation

after consolidation

(FU 0)


Date (weeks or months) 0 3 weeks after 4th cycle

4 weeks after last cycle +M3 +M6 +M9 +M12 +M15 +M18 +M21 +M24 +M30 +M36 +M42 +M48




ECG x


x


Blood cell counts (c) x x x x x x x x x x x x x x x x x x Samples for genetic analyses (2 x 10 ml) see appendix 8 x


CRP x


β2-microglobulin x



PET scan (optional) x x

Bone marrow biopsy x x (e) x (e)

Lumbar puncture x x


Adverse events Continuous report (during 3 months after the last chemotherapy cycle) (a) Age, gender, weight, height, medical history, history of the NHL, stage and extent of the disease (b) Determine resting ejection fraction (c) Hemoglobin, leucocytes, neutrophils, platelets (during the induction phase: on days 0, 7, 10, 14 and only on day 0 during the consolidation phase) (d) Blood ionogram, serum creatinin, ASAT, ALAT, total bilirubin, alkaline phosphatases (e) If involved in baseline (f) 24 hours after each methotrexate�s infusion (R-ACVBP Arm only)

GELA LNH03-1B

Edition date: 06/11/2003 - 69 -


Treatment Follow-up

LNH 03-3B Baseline


(each cycle)

Evaluation

after induction


(each cycle)

Evaluation Before ASCT

Evaluation after

ASCT FU1 FU2 FU3 FU4 FU5 FU6 FU7 FU8 FU9 FU10 FU11 FU n FU n+1

Date (weeks or months) 0 3 weeks after 4th cycle

3 months after

ASCT +M3 +M6 +M9 +M12 +M15 +M18 +M21 +M24 +M30 +M36 +M42 +M48



Clinical examination x x x x x x x x x x x x x x x x x x x

ECG x


x


Blood cell counts (c) x x x x x x x x x x x x x x x x x x x

Samples for genetic analyses (2x10 ml) see appendix 8

x


CRP x

LDH x x x x x x x x x x x x x x x x x

β2-microglobulin x



PET Scan (optional) x x


Lumbar puncture x

Total CD 34+ cells/kg collected

x


Adverse events Continuous report (during 3 months after ASCT)

(a) Age, gender, weight, height, medical history, history of the NHL, stage and extent of the disease (e) If involved in baseline (b) Determine resting ejection fraction (f) 24 hours after each methotrexate�s infusion (R-ACVBP Arm only) (c) Hemoglobin, leucocytes, neutrophils, platelets (during the induction phase: on days 0, 7, 10 and only on day 0 during the consolidation phase) (d) Blood ionogram, Serum creatinin, ASAT, ALAT, total bilirubin, alkaline phosphatases

GELA LNH03-1B

Edition date: 06/11/2003 - 70 -


Treatment Follow-up

LNH 03-6B Baseline


(each cycle)

Evaluation

after induction

Consolidation treatment C5 to C8

(each cycle)

Evaluation

after consolidation

(FU 0)


CHOP 14 0 Week 0 to 6 Week 8 Week 8 to 14 Week 18 Date (weeks or months) CHOP 21 0 Week 0 to 9 Week 12 Week 12 to 21 Week 25

+M3 +M6 +M9 +M12 +M15 +M18 +M21 +M24 +M30 +M36 +M42 +M48




ECG x


x


Blood cell counts (c) x x x x x x x x x x x x x x x x x x

Samples for genetic analyses (2x10 ml) see appendix 8 x


CRP x


β2-microglobulin x



PET Scan (optional) x x


Lumbar puncture x x

TSH x

Seric Iron, transferrin, ferritin, transferrin saturation coefficient

x x x x x

Adverse events Continuous report (during 3 months after the last chemotherapy cycle)

(a) Age, weight, height, medical history, history of the NHL, stage and extent of the disease (e) if involved in baseline (b) Determine resting ejection fraction (c) Hemoglobin, leucocytes, neutrophils, platelets (during the induction phase: on days 0, 7, 10, 14) (d) Blood ionogram, serum creatinin, ASAT, ALAT, total bilirubin, alkaline phosphatases

GELA LNH03B Program

Edition date: 06/11/2003 - 71 -

15.5 Appendix 5 : Ann Arbor staging " Stage I : - I :Involvement of a single lymph node region.

- IE : Localized involvement of a single extralymphatic organ or site.

" Stage II : - II Involvement of 2 or lymph node regions on the same side of the diaphragm.

- IIE : Localized involvement of a single associated extralymphatic organ or site and its regional lymph nodes with or without other lymph node regions on the same side of the diaphragm.

" Stage III : - III : Involvement of lymph node regions on both sides of the diaphragm.

- IIIE : Involvement of lymph node regions on both sides of the diaphragm accompanied by

localized involvement of an extralymphatic organ or site.

- IIIS : Involvement of lymph node regions on both sides of the diaphragm accompanied by

involvement of the spleen.

- IIIS+E : Both IIIS+IIIE.

" Stage IV : - IV : Disseminated (multifocal) involvement of 1 or more extralymphatic sites with or

without associated lymph node involvement or isolated extralymphatic organ involvement with distant

( non regional) nodal involvement.

- IVE : Extranodal lymphoid malignancies arise in tissues separate from, but near, the

major lymphatic aggregates.

15.6 Appendix 6 : WHO performance status

GRADE PERFORMANCE STATUS – WHO CLASSIFICATION

0 Able to carry out all normal activity without restriction

1 Restricted in physically strenuous activity but ambulatory and able to carry out light work

2 Ambulatory and capable of all self-care but unable to carry out any work; up and about more 50% of waking hours

3 Capable of only limited self-care confined to bed or chair more than 50% of waking hours.

4 Completely disabled; cannot carry out any self-care; totally confined to bed and chair.

GELA LNH03B Program

Edition date: 06/11/2003 - 72 -

15.7 Appendix 7 : Age-adjusted International Prognostic Index (aa-IPI)

The international Non Hodgkin Lymphoma prognostic factor project. A predictive model for aggressive

non Hodgkin lymphoma. New England Journal of Medicine. 1993, 329:987-994.

PRONOSTIC FACTORS :

• Lactate deshydrogenase (LDH) level Normal seric level versus elevated seric level

• Ann Arbor stage I-II versus III-IV

• Performance status (PS) 0-1 versus 2-4

All are independent prognostic factors.

15.8 Appendix 8 : Biological samples

15.8.1 Tumor sample

It is highly important to consider at diagnosis all the possibilities to froze the tumour sample for the analysis of biological prognostic factors:

• fresh sample to send immediately after biopsy to the nearest tumor library • systematic freezing of part of the biopsy • new surgical nodal biopsy or true-cut biopsy if none of these conditions have been fulfilled and

if possible This sample will be placed at the GELA tumor library�s network disposal. It will be useful for gene expression (transcriptoma) or protein expression analysis (proteoma).

15.8.2 Serum sample

It is highly recommended to take and to freeze a serum sample before any treatment (included corticosteroids). Practically, it is needed to take 10 ml of blood on EDTA. Sample will be managed:

• by the referent biologist in each center • it will be centrifuged within 3 hours (3500 revolutions a minute for 10 minutes) • the plasma will be taken for 1 ml aliquots • the aliquots will be stored at �80°C and will be then collected all together in the different

laboratories for protein expression analysis

15.8.3 Samples for DNA genomic analysis of polymorphisms

It is highly recommended to collect blood samples (10 ml on EDTA) at diagnosis in all patients of each centers participating to the study. Patients with circulating lymphoma cells (detected by cytology in peripheral blood) will be excluded because of possible modifications of polymorphism analysis by some genetic alterations present in tumor cells.

GELA LNH 03B Program

Edition date: 06/11/2003 - 73 -

Two options are available :

1) either preparation of a white blood cells dry pellet as described below, to be stored at �70°C (or any appropriate cell purification technique enabling further DNA isolation)

2) or sending the blood tube directly to Lyon-Sud hospital. Centre Hospitalier Lyon Sud

Laboratoire d’Hématologie – Biologie Moléculaire A l’attention du Pr Gilles SALLES

Chemin du Grand Revoyet – 69310 PIERRE-BENITE - FRANCE

• To prepare dry pellet, the 10 ml peripheral blood sample is centrifuged at 2500 rpm (3000 g) for 15 minutes. The plasma layer is removed from the top portion of the interphase using a pipette and discarded. The white blood cells interface is then removed, and re-suspended in a new tube using a RBC (Red blood cell) lysis solution (for instance 0.15 M NH4CL, 10mM KHCO3). The tube is incubated for 15 to 20 minutes at room temperature, with gentle agitation every 5 minutes, then spun down at 1000g for 10 minutes to pellet white blood cells. A second wash can be eventually performed in a ml tube to adjust the volume for the storage tube. The supernatant is carefully aspirated and the dry pellet is snap frozen in liquid nitrogen or at �70°C until sample collection.

• a clinical department which cannot take advantage of this organization will have the opportunity to send the samples to the Lyon-Sud hospital. The special isolation tubes will be provided and have to be send on the day of collection by regular mail at room temperature.

A specific fax will be sent after each inclusion in the program and will be filled in by the laboratory that have received the sample and sent back to the coordination center in Lyon. The coordination center will be informed on real time about all biopsies taken and about the place of samples storage. This strategy has been validated through the Hodgkin/Cytokines study with a wide participation of clinical centers. All the samples will be gathered in Lyon following a collect organized one or twice a year (special carrier respecting cold storage). They will be stored at �70°C until DNA extraction. After extraction, the DNA will be stored at �20°C and will be then delivered to the other laboratories participating to the project (Lyon-Sud, Villejuif, Rouen). After the end of the study, all the remaining samples will be destroyed. All the samples will be immediately coded after they have been taken (first 3 letters of last name, number of inclusion in the study). The complete procedure will remain anonymous all along the biological analysis. Observations will be linked with the GELA clinical database (registered to the CNIL) only after the end of the study. This database contains the main informations about patients participating to the study including demographic data, baseline clinical evaluation, treatment, response to treatment and follow-up (relapse, death). Beyond the period of study monitoring, the database will be actualized every year.

15.9 Appendix 9 : Study drugs

15.9.1 Study Drugs Administration

! Mabthera

1. La dose administrée est de 375 mg/m² délivré avant la chimiothérapie.

2. Le rituximab doit être conservé à 2�8°C. Il ne doit pas être congelé ou gardé à la température de la pièce. Ce produit est une protéine, à manipuler doucement sans formation de bulles. Ne pas avoir la


Edition date: 06/11/2003 - 74 -

formation de bulles durant la manipulation, la préparation et l�administration est important car la formation de bulles peut entraîner une dénaturation du produit.

3. La préparation doit être réalisée de manière aseptique de préférence sous hotte à flux laminaire.

4. La préparation de la solution de rituximab infusion se fait de la manière suivante :

− Garder au froid (2�8°C) toutes les solutions avant l�utilisation.

− Utiliser des seringues, aiguilles, cathéters, et flacons à usage unique stériles, non�pyrogéniques.

− Le transfert du rituximab de l�ampoule en verre doit être réalisé avec une seringue graduée et une aiguille de large calibre stériles. Les ampoules vides doivent être remises au pharmacien de l�hôpital.

− Transférer le volume approprié de rituximab depuis la seringue graduée dans un pack pour perfusion partiellement rempli contenant une solution stérile pyrogen�free à 0.9% de sodium chloride. La concentration finale du rituximab dans la solution salée doit être au maximum de 4 mg/ml. Mélanger en retournant doucement le flacon. NE PAS UTILISER DE SYSTÈME À VIDE pour transférer le produit de la seringue dans le flacon de perfusion.

− Placer un cathéter pour administration IV au niveau du port de sortie du flacon de perfusion.

− NOTE : NE PAS UTILISER des flacons en verre qui requièrent une arrivée d�air car cela entraîne la formation de bulles.

5. L�administration du rituximab sera réalisée par une perfusion IV lente. ATTENTION: NE PAS ADMINISTRER EN BOLUS OU EN IV RAPIDE.

6. Des pompes à administration IV peuvent être utilisées. NE PAS INFUSER DE MANIÈRE CONCOMITANTE AVEC une autre solution IV ou d�autres médicaments IV. Remplir le cathéter avec la solution de rituximab, approximativement 30 ml.

7. Administration du rituximab :

Attention: Ne pas administrer en bolus ou en IV rapide.

Le rituximab sera administré en IV avant la chimiothérapie. et le jour de la chimiothérapie. Il sera administré après une hydratation de 100 ml et après injection du Solumédrol® (40 mg/m²). Une prémédication orale supplémentaire doit être utilisée (2 comprimés de acétaminophen [Paracétamol®] et 1 comprimé de Polaramine Retard®) et alors administrée 30�60 minutes avant de commencer la perfusion de rituximab. Un cathéter périphérique ou central sera utilisé. Avant de commencer la première perfusion, une ampoule d�épinéphrine (Adrénaline®) devra être disponible à côté du malade pour injection sous-cutanée rapide, ainsi que deux ampoules de Polaramine® pour injection IV. Le matériel de réanimation (obligatoire dans les services hospitaliers) sera vérifié pour utilisation rapide en cas de choc anaphylactique.

La perfusion de rituximab sera commencée avec un débit initial de 50 mg/heure pendant la première heure. Pendant cette perfusion, les constantes vitales du malade (tension artérielle, pou, état respiratoire et température) seront suivies toutes les 15 minutes pendant la première heure puis une fois par heure jusqu'à la fin de la perfusion. Si aucune toxicité n�apparaît durant la première heure, la vitesse de perfusion sera augmentée de manière progressive (par paliers de 50 mg/heure toutes les 30 minutes) jusqu�à un maximum de 400 mg/heure. Si la première perfusion de rituximab est bien tolérée, Le débit des perfusions ultérieures sera augmenté en commençant avec un débit de 100 mg/heure et une augmentation de 100 mg/heure toutes les 30 minutes, sans dépasser 400 mg/heure.


Edition date: 06/11/2003 - 75 -

Les malades peuvent présenter durant la perfusion une fièvre transitoire et des frissons. Si l�un des inconvénients listés ci-dessous est présent, la perfusion de rituximab doit être temporairement arrêtée, le malade mis sous surveillance, et lorsque les symptômes présentés disparaissent, la perfusion peut reprendre mais à un débit de 50% inférieur à celui qui existait lors de l�apparition des symptômes. La surveillance après l’incident doit reprendre toutes les 15 minutes pour la première heure puis toutes les heures.

Débit Fièvre Frissons Congestion muqueuse Oedème

Chute de la PA

systolique Diminuer le débit de 50 % en cas d’apparition de l’un des symptômes > 38.5°C modéré modéré > 30 mm Hg

A la fin de la perfusion de rituximab la voie veineuse doit être gardée pour débuter la chimiothérapie

8. Exemples de vitesse de perfusion pour un malade ayant une surface corporelle de 1.7 m2 : Dose de médicament : Pour 375 mg/m2 x 1.7 m2 = 637.5 mg soit 638 mg. Une ampoule de 50 ml (500 mg) et deux ampoules de 10 ml (2*100 mg) sont nécessaires. La concentration de l’administration doit toujours être de moins de 4 mg/ml. Pour cet exemple, le volume doit rester inférieur à 800 ml.

Première perfusion de rituximab à 375 mg/m2 dans 800 ml (638 mg dans 800 ml) :

Temps Vitesse de perfusion

Dose délivrée

Dose cumulative délivrée

Minutes Heures mg/h ml/h mg ml % dose

0�60 1 50 63 50 63 8

61�90 1.5 100 125 100 125 16

91�120 2 150 188 175 219 27

121�150 2.5 200 250 275 344 43

151�180 3 250 313 400 501 63

181�210 3.5 300 375 550 689 86

211�240 <4 350 375 638 800 100

Cela n�est pas valable en cas de réduction de la vitesse pour toxicité.

Seconde perfusion et suivantes de rituximab à 375 mg/m2 (638 mg dans 800 ml) :

Temps Vitesse de perfusion

Dose délivrée

Dose cumulative délivrée

Minutes Heures mg/h ml/h mg ml % dose

0�60 1 100 125 100 125 16

61�90 1.5 200 250 200 248 31

91�120 2 300 375 350 440 55

121�150 2.5 400 500 550 688 86

151�180 <3 400 500 638 800 100


Edition date: 06/11/2003 - 76 -

! Induction ACVBP

L'Adriblastine est diluée dans 125 ml de sérum glucosé à 5% et est passée soit en une courte perfusion de 1/4 h, soit directement dans la tubulure.

L'Endoxan est dilué dans 125 ml de sérum glucosé à 5% et est passé en 1h.

L'Eldisine est administrée intra-tubulaire lentement.

La Bléomycine est administrée intra-tubulaire.

! Consolidation (du LNH84, « modifiée »)

Le Méthotrexate (3 g/m²) est donné en perfusion brève de 1/2 h. Une hyperdiurèse alcaline est commencée la veille per os. Au minimum le schéma suivant est respectée : 1 l de sérum bicarbonaté isotonique en 2 h, puis 2 l de sérum glucosé à 5% en 6 h. Le sauvetage par l'acide folinique per os 25 mg/m² toutes les 6 heures pendant 3 jours est commencé 24 h après l'injection.

Il est administré per os sauf en cas de vomissements. La créatinine et le méthotrexate sont dosés 24 h après l'injection pour décider de la durée du sauvetage : si la concentration est supérieure à 5 x 106M et/ou la créatinine augmente au-dessus du taux normal, il faut poursuivre l'hyperdiurèse jusqu'à normalisation et doubler la dose d'acide folinique.

L'Holoxan est administré en une heure avec boissons abondantes.

Le Vépéside est administré en perfusion d'une heure avec une dilution minimum de 1 mg/ml.

L'Aracytine est donnée par voie sous-cutanée.

! CHOP

L'Adriblastine est diluée dans 125 ml de sérum glucosé à 5% et est passée soit en une courte perfusion de 1/4 h, soit directement dans la tubulure.

L'Endoxan est dilué dans 125 ml de sérum glucosé à 5% et est passé en 1 h.

L'Oncovin est administré lentement par voie intra-tubulaire.

! BEAM

Le BCNU, dilué dans 100 ml de glucosé à 5%, est administré en 1 h.

Le Vépéside, dilué dans 250 ml de glucosé à 5%, est administré en 1 h.

L’Aracytine, dilué dans 250 ml de glucosé à 5%, est administré en perfusion de 2 h, une perfusion toutes les 12 heures.

Le Melphalan est administrée IV en 5 minutes, diluée dans 50 ml de G5%.

La réinjection des cellules souches, se fait 2 jours pleins après la fin de la chimiothérapie.


Edition date: 06/11/2003 - 77 -

15.9.2 Study Drugs Information (Vidal)

VIDAL2003

* ALKÉRAN® 50 mg/10 ml

melphalan

. Formes et présentations. Composition. Indications. Posologie et mode d'administration. Contre-indications. Mises en garde et précautions d'emploi. Interactions. Grossesse et allaitement. Effets indésirables. Surdosage. Pharmacodynamie. Pharmacocinétique. Sécurité préclinique. Conditions de conservation. Modalités de manipulation. Administratif FORMES et PRÉSENTATIONS (début page) Lyophilisat et solution pour usage parentéral IV : Flacon de lyophilisat + flacon de solution de 10 ml. COMPOSITION (début page) Lyophilisat : p flacon Melphalan (DCI) 50 mg Excipients : acide chlorhydrique, povidone K 12. Solution : citrate de sodium, propylèneglycol, alcool, eau ppi. DC/INDICATIONS (début page) Intensification thérapeutique utilisé seul ou en association avec d'autres agents cytotoxiques et/ou irradiation corporelle étendue ou totale dans le traitement de :

• myélome multiple, • lymphomes malins (maladie de Hodgkin, lymphomes non hodgkiniens), • leucémies aiguës lymphoblastique et myéloblastique, • neuroblastome de l'enfant, • adénocarcinome ovarien, • adénocarcinome mammaire.

DC/POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page) Posologie :

• Myélome multiple, lymphomes malins (maladie de Hodgkin, lymphomes non hodgkiniens), leucémies aiguës lymphoblastique et myéloblastique, adénocarcinome mammaire, adénocarcinome ovarien en intensification thérapeutique : Le schéma posologique est le suivant : une dose de 100 à 200 mg/m2 de surface corporelle (environ 2,5 à 5 mg/kg de poids corporel). La dose peut être répartie sur deux ou trois jours consécutifs. Une autogreffe de cellules souches du sang est indispensable à partir d'une dose d'environ 140 mg/m2.

• Traitement du neuroblastome de l'enfant : Pour consolider une réponse obtenue avec le traitement conventionnel, à une dose comprise entre 100 et 240 mg/m2 de surface corporelle (parfois répartie en 3 jours consécutifs) avec autogreffe médullaire, la perfusion est utilisée soit seule, soit en association avec une radiothérapie et/ou d'autres produits cytostatiques.

Chez le sujet âgé : il n'existe pas de recommandation posologique pour l'utilisation d'Alkéran. Chez le sujet insuffisant rénal modéré ou sévère : la posologie doit dans tous les cas être réduite de moitié (cf Mises en garde/Précautions d'emploi). Mode d'administration : Alkéran ne doit être administré que par voie intraveineuse. Un risque d'extravasation est possible avec l'administration d'Alkéran par voie intraveineuse périphérique. L'administration sera interrompue immédiatement, en cas d'extravasation. Il est recommandé d'injecter la solution d'Alkéran lentement, habituellement dans une voie veineuse centrale. Pour l'administration de fortes doses, l'injection directe par voie centrale est recommandée. La solution d'Alkéran peut être aussi administrée diluée dans une poche de perfusion si l'administration directe n'est pas possible. La solution doit être diluée uniquement dans du chlorure de sodium à 0,9 % (m/v) et l'administration doit être terminée dans l'heure et demie suivant la reconstitution. Il est recommandé de faire passer la perfusion à une température ambiante proche de 25 °C. En cas d'apparition d'un trouble ou d'une cristallisation visibles dans la solution diluée, la préparation devra être jetée. La solution d'Alkéran a une stabilité réduite lorsqu'elle est diluée dans un soluté de perfusion et le taux de dégradation augmente rapidement avec l'élévation de la température. Modalités de manipulation :

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné, ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout celle du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger et de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et doivent éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout conteneur cassé doit être traité avec les mêmes précautions et sera considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98, no 98/188, du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises. DC/CONTRE-INDICATIONS (début page)

• Hypersensibilité au melphalan ou à l'un des constituants. • Femme enceinte ou qui allaite : cf Grossesse/Allaitement.

DC/MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page)


Edition date: 06/11/2003 - 78 -

Alkéran est un agent cytotoxique actif à n'utiliser que sous la surveillance d'un praticien expérimenté. Surveillance du traitement : En raison de l'effet myélosuppresseur d'Alkéran, une surveillance étroite de l'hémogramme s'impose et la posologie devra être adaptée si nécessaire, pour éviter les risques d'hypoplasie médullaire profonde ou d'aplasie médullaire irréversible. La cytopénie peut continuer à s'aggraver après l'arrêt du traitement. Le traitement sera temporairement interrompu dès la survenue d'une leucopénie ou d'une thrombopénie profonde. Alkéran doit être utilisé avec précaution chez les patients récemment traités par radiothérapie ou par chimiothérapie cytostatique (risque de majoration de l'effet cytopéniant). Il est recommandé d'associer une diurèse adéquate et d'administrer des traitements prophylactiques antibactériens. Des produits sanguins devront être administrés au besoin. Il est recommandé de vérifier l'état général et rénal de toutes les personnes devant recevoir de fortes doses d'Alkéran. Insuffisance rénale : Une insuffisance médullaire marquée pouvant être observée chez l'insuffisant rénal, une surveillance étroite de ces patients est donc nécessaire. DC/INTERACTIONS (début page) Interactions médicamenteuses : L'administration d'Alkéran, à fortes doses, par voie intraveineuse, et d'acide nalidixique chez l'enfant peut provoquer des entérocolites hémorragiques fatales. Déconseillées :

• Ciclosporine, tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine) : détérioration importante de la fonction rénale (synergie des effets néphrotoxiques des deux substances).

A prendre en compte : • Vaccins vivants atténués : risque de maladie généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la

maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

DC/GROSSESSE et ALLAITEMENT (début page) Comme pour toute chimiothérapie cytotoxique, des précautions contraceptives adéquates doivent être conseillées lors d'un traitement par Alkéran. L'utilisation d'Alkéran devra être autant que possible évitée durant la grossesse, en particulier pendant le premier trimestre. Le bénéfice du traitement devra, dans chaque cas, être évalué en fonction du risque potentiel encouru par le foetus. L'allaitement est déconseillé en cours de traitement. DC/EFFETS INDÉSIRABLES (début page)

• Effets hématologiques : L'effet secondaire le plus fréquent est l'hypoplasie médullaire avec leucopénie et thrombopénie. Quelques rares cas d'anémie hémolytique après traitement par Alkéran ont été rapportés.

• Effets gastro-intestinaux : Les effets le plus fréquemment rencontrés sont les nausées, vomissements, diarrhées et stomatites dont l'incidence augmente chez les patients recevant de fortes doses intraveineuses d'Alkéran. Il a été démontré qu'un prétraitement par du cyclophosphamide réduisait la sévérité des atteintes digestives.

• Réactions allergiques : De rares cas de réactions allergiques (urticaires, oedèmes, éruptions cutanées et chocs anaphylactiques) ont été rapportés chez des patients traités au long cours. Chez 2 patients, ces réactions ont été associées à la survenue d'un arrêt cardiaque d'évolution favorable. Des éruptions maculopapuleuses et prurit ont été notés de façon occasionnelle.

• Des atteintes hépatiques allant d'anomalies des tests biologiques hépatiques à des manifestations cliniques, dont l'ictère, ont été décrites. • Des cas isolés de pneumonie interstitielle et de fibrose pulmonaire, dont l'évolution peut être fatale, ont également été décrits. • Chez l'insuffisant rénal en début de traitement pour myélome, une dégradation transitoire des fonctions rénales a pu être observée (cf Posologie/Mode

d'administration). • Des cas d'alopécie réversible ont été rapportés. • Une sensation subjective et transitoire de chaleur, et/ou de picotements, a été décrite chez environ 2/3 des patients atteints de troubles hématologiques

graves, recevant de fortes doses d'Alkéran par voie centrale. • Possible modification de la fonction ovarienne chez la femme préménopausée avec possible induction d'aménorrhées, chez un nombre significatif de

patientes.

DC/SURDOSAGE (début page) Symptômes : Les effets gastro-intestinaux avec nausées et vomissements sont les signes immédiats d'un surdosage aigu par voie intraveineuse. Une atteinte de la muqueuse gastro-intestinale peut en résulter. Une diarrhée, parfois sanglante, a été rapportée après surdosage intraveineux. Le principal effet toxique est l'aplasie médullaire avec anémie, neutropénie et thrombopénie. Traitement : Il n'existe pas de traitement spécifique. L'hémogramme devra être surveillé étroitement pendant au moins quatre semaines après le surdosage. Le traitement sera symptomatique : transfusion sanguine, antibiothérapie, facteurs de croissance hématopoïétiques si nécessaire. PP/PHARMACODYNAMIE (début page) Classe pharmacothérapeutique : Antinéoplasique et immunomodulateur (code ATC : L01AA03). Alkéran est un agent alkylant du groupe des moutardes azotées. Mécanisme d'action : le melphalan, agent alkylant cytostatique bifonctionnel, empêche la séparation et la réplication de l'ADN. Par ses deux groupements alkylés, il établit des liaisons covalentes stables avec les groupements nucléophiles des deux brins d'ADN, empêchant la réplication cellulaire. PP/PHARMACOCINÉTIQUE (début page) Après administration IV, les concentrations plasmatiques de melphalan évoluent de façon bi-exponentielle. Les demi-vies d'élimination initiale et terminale sont d'environ 8 minutes et 90 minutes respectivement. Le melphalan est fortement métabolisé et subit probablement une dégradation spontanée, plutôt qu'un métabolisme enzymatique. Des produits de dégradation (monohydroxymelphalan et dihydroxymelphalan) ont été détectés dans le plasma des patients ; les pics plasmatiques se situent respectivement environ 60 minutes et 105 minutes après l'injection. Le melphalan se distribue dans la plupart des tissus de l'organisme. La fixation aux protéines plasmatiques varie de 30 à 60 %. L'élimination urinaire est la voie prépondérante. PP/SÉCURITE PRÉCLINIQUE (début page) Pouvoir mutagène : Alkéran est mutagène chez l'animal ; des aberrations chromosomiques ont été observées chez des patients traités par Alkéran injectable.


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Pouvoir cancérogène : Comme tout agent alkylant, le melphalan est potentiellement leucémogène chez l'homme. Des cas de leucémies aiguës survenant après traitement prolongé par le melphalan pour des maladies telles que l'amylose, le mélanome malin, la macroglobulinémie, la maladie des agglutinines froides et le cancer ovarien ont été rapportés. Le bénéfice du traitement devra être évalué en fonction du risque potentiel encouru. Pouvoir tératogène : Le potentiel tératogène d'Alkéran n'a pas été étudié. En raison de ses propriétés mutagènes et de sa similitude structurelle avec des produits tératogènes connus, le melphalan est susceptible de provoquer des malformations congénitales dans la descendance de patients traités par Alkéran (cf Grossesse/Allaitement). DP/INCOMPATIBILITÉS (début page) Alkéran est incompatible avec les solutions de perfusion à base de glucose. PP/CONDITIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION (début page) A conserver à une température inférieure à 30 °C et à l'abri de la lumière. Le délai maximal entre la reconstitution de la solution et la fin de la perfusion est de 1 heure 30 dans le chlorure de sodium. Ne pas congeler la solution reconstituée. DP/MODALITÉS DE MANIPULATION (début page) La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (cf Posologie/Mode d'administration). Préparation de la solution d'Alkéran : La préparation s'effectue à température ambiante, en reconstituant le lyophilisat avec 10 ml de solvant-diluant et en agitant vigoureusement jusqu'à dissolution complète. La solution obtenue contient 5 mg/ml de melphalan anhydre à un pH d'environ 6,5. La solution d'Alkéran a une stabilité limitée et devra être préparée extemporanément. Le délai maximal entre la reconstitution de la solution et la fin de la perfusion est de 1 h 30 dans le chlorure de sodium. Toute solution inutilisée devra être jetée. La solution reconstituée ne devra pas être réfrigérée en raison d'un risque de précipitation. En cas d'apparition d'un trouble ou d'une cristallisation visibles dans la solution reconstituée, la préparation devra être jetée. Manipulation et destruction : Alkéran ne doit pas être manipulé par des femmes enceintes. Les procédures de manipulation et de destruction appropriées doivent être respectées. Elles doivent se conformer aux recommandations en vigueur pour les médicaments cytotoxiques. Toute fraction de produit non utilisée doit être incinérée. Des précautions doivent être prises lors des manipulations et de la préparation de la solution d'Alkéran. Le port de gants en latex et de lunettes de sécurité est recommandé afin d'éviter une exposition au produit en cas de bris du flacon ou d'autre incident. En cas de contact accidentel avec la peau ou les muqueuses, laver soigneusement les zones avec de l'eau et du savon. En cas de projection accidentelle dans les yeux, rincer à l'eau. L'inhalation du produit doit être évitée. RENSEIGNEMENTS ADMINISTRATIFS (début page) LISTE I Réservé aux spécialistes en oncologie, cancérologie et hématologie. AMM 559 526.8 (1996 rév 10. 04. 2002).

Mis sur le marché en 1996. Réservé à l'usage hospitalier. Collect.

Laboratoire GlaxoSmithKline

100, route de Versailles. 78163 Marly-le-Roi cdx Tél : 01 39 17 80 00

Info médic : Tél : 01 39 17 84 44. Fax : 01 39 17 84 45 Pharmacovigilance : Tél : 01 39 17 80 16


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* ARACYTINE® 100 mg

cytarabine

. Formes et présentations. Composition. Indications. Posologie et mode d'administration. Contre-indications. Mises en garde et précautions d'emploi. Grossesse et allaitement. Effets indésirables. Surdosage. Pharmacodynamie. Pharmacocinétique. Conditions de conservation. Administratif

FORMES et PRÉSENTATIONS (début page)

Poudre et solvant pour solution injectable à 100 mg : Flacon de poudre de 6 ml + ampoule de solvant de 5 ml, boîte unitaire. COMPOSITION (début page) Poudre : p flacon Cytarabine (DCI) 100 mg Solvant : p ampoule Alcool benzylique 47,25 mg Eau pour préparation injectable qsp 5 ml DC/INDICATIONS (début page)

• Leucémie aiguë myéloblastique de l'adulte et de l'enfant. • Leucémie aiguë lymphoblastique et localisation méningée de la maladie. • Transformation aiguë des leucémies myéloïdes chroniques et de myélodysplasie.

DC/POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page) La posologie et le mode d'administration varient selon le protocole d'associations thérapeutiques utilisées. Posologie : Différents schémas thérapeutiques utilisant la cytarabine ont été proposés : Leucémies aiguës myéloblastiques et transformation aiguë de leucémie myéloïde chronique et de myélodysplasie : Les posologies données en mg/m2 de surface corporelle sont utilisables chez l'adulte et l'enfant.

• Traitement d'induction : Chimiothérapie d'association (toujours avec une anthracycline, parfois avec d'autres antinéoplasiques) : 100 mg/m2/j pendant 7 à 10 jours ou 200 mg/m2/j pendant 5 à 7 jours. Une deuxième cure peut être administrée en cas d'échec de la première.

• Traitement d'entretien et de consolidation : Une consolidation peut être faite avec le même protocole de chimiothérapie que celui qui a permis d'obtenir la rémission. La cytarabine peut être administrée à des doses inférieures, seule ou en association avec d'autres antinéoplasiques, par cures espacées de 4 à 6 semaines lors des traitements d'entretien. Dans les traitements d'entretien, la voie sous-cutanée peut être utilisée : 20 mg/m2/jour, administrés en 1 ou 2 injections pendant 5 à 10 jours.

Leucémies aiguës lymphoblastiques : • Traitement d'induction et d'entretien :

Les protocoles utilisés sont assez voisins de ceux du traitement des leucémies aiguës myéloïdes. Ils utilisent des associations comprenant principalement : cytarabine-vincristine-prednisolone.

• Traitement des localisations méningées par voie intrathécale : • A titre préventif, on propose la cytarabine : 20 mg/m2, parfois associée au méthotrexate et à l'hydrocortisone.

Pour l'enfant de moins de 3 ans, la dose de cytarabine est de 30 mg/m2. • A titre curatif, on utilise habituellement la dose de 20 mg/m2 une à deux fois par semaine.

Mode d'administration : La cytarabine peut être utilisée par différentes voies d'administration.

• Voie IV en injection directe ou en perfusion continue : lorsque la cytarabine est administrée rapidement, les doses injectées peuvent être plus importantes que celles qui le seraient par perfusion lente ; ceci est dû à l'inactivation rapide du produit et à sa durée de contact très courte avec les cellules néoplasiques et normales sensibles.

• Voie sous-cutanée : la cytarabine est particulièrement bien tolérée. On observe très rarement douleur et inflammation au point d'injection. • Voie intrathécale : la cytarabine est utilisée dans le traitement préventif et curatif des localisations méningées des leucémies aiguës lymphoblastiques de

l'enfant. La reconstitution se fait avec du LCR autologue ou avec une solution de chlorure de sodium isotonique ; l'utilisation doit être immédiate. Quelle que soit la voie d'administration, l'expérience clinique acquise suggère que les résultats obtenus par la cytarabine dépendent étroitement des modifications posologiques de façon à détruire le plus de cellules blastiques avec le moins d'effet toxique. Une association polychimiothérapique entraîne des modifications de posologie pour chacun des constituants du protocole. DC/CONTRE-INDICATIONS (début page)

• Hypersensibilité à la cytarabine. • Grossesse et allaitement.

DC/MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page)

• La cytarabine doit être administrée sous stricte surveillance médicale, en particulier au cours du traitement d'induction : on pratiquera de façon répétée numération de la formule sanguine, examens médullaires (myélogramme) afin d'apprécier les résultats thérapeutiques et la toxicité hématologique du traitement. Insuffisance médullaire préexistante : la cytarabine peut être administrée en cas de nécessité absolue.

• On surveillera les fonctions hépatiques et rénales. Les doses peuvent être diminuées en cas d'insuffisance hépatique. • Comme toute chimiothérapie antileucémique, la cytarabine induit une hyperuricémie secondaire à la lyse cellulaire : on surveillera le taux d'acide urique

pendant le traitement et on préviendra l'hyperuricémie. DC/GROSSESSE et ALLAITEMENT (début page) Contre-indiqués.


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DC/EFFETS INDÉSIRABLES (début page) Effets attendus sur le système hématopoïétique : La cytarabine est un agent antinéoplasique qui entraîne une myélodépression. Son administration entraîne donc une aplasie ou une hypoplasie médullaire responsable d'anémie, granulopénie, thrombopénie, mégaloblastose et chute du taux de réticulocytes. La sévérité de l'aplasie dépend de la dose administrée et du schéma thérapeutique utilisé. En relation avec l'aplasie, des complications hémorragiques ou infectieuses graves peuvent venir compliquer secondairement la cure de chimiothérapie. Autres effets secondaires fréquents :

• nausées, vomissements sont assez fréquents, surtout en cas d'intraveineuse rapide ; • toxicité neurocérébelleuse pour de fortes doses ; • anorexie, douleurs abdominales, diarrhées ; • ulcérations des muqueuses (buccales, anales) ; • rashs cutanés ; • poussées fébriles ; • modifications transitoires des fonctions hépatiques ; • aménorrhée, azoospermie.

Effets immuno-allergiques : Ils se caractérisent par : élévation thermique, myalgies, douleurs osseuses accompagnées dans certains cas par des douleurs thoraciques, rashs maculopapuleux, conjonctivite et sensation de malaise général. Ce syndrome survient 6 à 12 heures après l'administration du produit. Son traitement et sa prévention répondent aux corticoïdes. Effets secondaires et toxicité de la voie intrathécale :

• la cytarabine par voie intrathécale peut provoquer des signes de toxicité systémique (système hématopoïétique) et les mêmes effets secondaires de type nausées, vomissements ;

• des accidents de paraplégie ont été rapportés (exceptionnellement). Leucoencéphalite nécrosante au décours d'un traitement comprenant une association cytarabine-méthotrexate-corticoïde. Ces enfants avaient aussi reçu une irradiation encéphalique ;

• des cas isolés de neurotoxicité ont été rapportés. Deux cas de cécité ont été décrits chez des sujets mis en rémission après polychimiothérapie intraveineuse et traitement préventif des greffes méningées avec cytarabine intrathécale et radiothérapie de l'encéphale.

Autres effets secondaires rarement observés : Ulcérations cutanées, ictère, troubles urinaires (rétention, modification biologique), thrombophlébites et cellulite aux points d'injection. DC/SURDOSAGE (début page) Il n'existe pas d'antidote spécifique. PP/PHARMACODYNAMIE (début page) Analogue de la pyrimidine, antimétabolite (L : antinéoplasique et immunomodulateur). Antinéoplasique cytostatique du groupe des antimétabolites. La cytarabine agit essentiellement à la phase S de la multiplication cellulaire. Par son incorporation à l'ADN, la cytarabine entraîne des modifications structurales de ce dernier provoquant de fortes perturbations de la mitose et des métabolites cellulaires. La cytarabine inhibe aussi l'ADN-polymérase interférant ainsi avec la synthèse de l'ADN. PP/PHARMACOCINÉTIQUE (début page) La cytarabine est activée au niveau cellulaire en son métabolite actif triphosphaté : l'ARA-CTP. Par une rapide désamination, elle est transformée en son métabolite inactif : l'ARA-U (arabinoside uracile). Ce métabolisme rapide s'effectue essentiellement au niveau du foie et éventuellement au niveau rénal. DP/INCOMPATIBILITÉS (début page) Il existe une incompatibilité physicochimique de la cytarabine avec l'héparine, l'insuline, le méthotrexate, le 5-fluoro-uracile, la nafcilline, l'oxacilline, la pénicilline G, le solu-B (solution injectable de vitamines du groupe B, vitamines C et PP) et Solu-Médrol. PP/CONDITIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION (début page) Après reconstitution : conserver 48 heures à une température inférieure à 25 °C. Ne pas utiliser une solution dans laquelle un léger trouble serait apparu. RENSEIGNEMENTS ADMINISTRATIFS (début page) LISTE I AMM 302 672.1 (1976/97). Mis sur le marché en 1972. Prix : 5.44 euros (1 flacon + solvant). Remb Séc soc à 100 %. Collect.

PHARMACIA SAS Adresse postale :

BP 210. 78051 Saint-Quentin-en-Yvelines cdx Adresse visite :

1, rue Antoine-Lavoisier. 78280 Guyancourt Tél : 01 30 64 34 00 - Pharmacovigilance et info médic : Tél Vert : 08 00 07 98 27


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* ARANESP®

darbepoetin alfa . Formes et présentations. Composition. Indications. Posologie et mode d'administration. Contre-indications. Mises en garde et précautions d'emploi. Interactions.

Grossesse et allaitement. Conduite et utilisation de machines. Effets indésirables. Surdosage. Pharmacodynamie. Pharmacocinétique. Sécurité préclinique. Conditions de conservation. Modalités de manipulation. Administratif

FORMES et PRÉSENTATIONS (début page) Solution injectable SC ou IV à 10 µg (25 µg/ml) : Seringues préremplies de 0,4 ml + aiguilles 27G, boîtes de 1 et de 4. Solution injectable SC ou IV à 15 µg (40 µg/ml) : Seringues préremplies de 0,375 ml + aiguilles 27G, boîtes de 1 et de 4. Solution injectable SC ou IV à 20 µg (40 µg/ml) : Seringues préremplies de 0,5 ml + aiguilles 27G, boîtes de 1 et de 4. Solution injectable SC ou IV à 30 µg (100 µg/ml) : Seringues préremplies de 0,3 ml + aiguilles 27G, boîtes de 1 et de 4. Solution injectable SC ou IV à 40 µg (100 µg/ml) : Seringues préremplies de 0,4 ml + aiguilles 27G, boîtes de 1 et de 4. Solution injectable SC ou IV à 50 µg (100 µg/ml) : Seringues préremplies de 0,5 ml + aiguilles 27G, boîtes de 1 et de 4. Solution injectable SC ou IV à 60 µg (200 µg/ml) : Seringues préremplies de 0,3 ml + aiguilles 27G, boîtes de 1 et de 4. Solution injectable SC ou IV à 80 µg (200 µg/ml) : Seringues préremplies de 0,4 ml + aiguilles 27G, boîtes de 1 et de 4. Solution injectable SC ou IV à 100 µg (200 µg/ml) : Seringues préremplies de 0,5 ml + aiguilles 27G, boîtes de 1 et de 4. Solution injectable SC ou IV à 150 µg (500 µg/ml) : Seringues préremplies de 0,3 ml + aiguilles 27G, boîtes de 1 et de 4. Solution injectable SC ou IV à 300 µg (500 µg/ml) : Seringue préremplie de 0,6 ml + aiguille 27G, boîte unitaire. COMPOSITION (début page) Par seringue : Darbepoetin alfa* 10 µg ou 15 µg ou 20 µg ou 30 µg ou 40 µg ou 50 µg ou 60 µg ou 80 µg ou 100 µg ou 150 µg ou 300 µg Excipients : phosphate monosodique, phosphate disodique, chlorure de sodium, polysorbate 80, eau ppi. * produite par la technique de l'ADN recombinant, à partir de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO-K1). DC/INDICATIONS (début page) Traitement de l'anémie liée à l'insuffisance rénale chronique chez l'adulte et l'enfant à partir de 11 ans. Traitement de l'anémie chez des patients adultes atteints de tumeurs solides (pathologies malignes non hématologiques) et recevant une chimiothérapie. DC/POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page) Le traitement par Aranesp doit être instauré par des médecins ayant l'expérience dans les indications mentionnées ci-dessus. Aranesp est présenté en seringue préremplie prête à l'injection. Les instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination sont indiquées en Modalités de manipulation. Traitement de l'anémie chez les patients insuffisants rénaux chroniques : Aranesp peut être administré par voie sous-cutanée ou intraveineuse, en une seule injection une fois par semaine. Certains patients ont été traités avec succès avec une dose administrée toutes les 2 semaines. Le mode d'administration sous-cutanée est préférable chez les patients qui ne sont pas en hémodialyse afin de préserver les veines périphériques. Le but du traitement est d'augmenter le taux d'hémoglobine au-dessus de 11 g/dl (6,8 mmol/l). La valeur précise du taux d'hémoglobine à atteindre, au-dessus de 11 g/dl (6,8 mmol/l), doit être établie pour chaque patient. Il faut éviter une augmentation du taux d'hémoglobine supérieure à 2,0 g/dl (1,25 mmol/l) sur une période de 4 semaines ou un taux d'hémoglobine supérieur à 14 g/dl (8,7 mmol/l). Les études cliniques ont montré que les réponses au traitement sont variables pour chaque patient. Dans tous les cas, pour débuter le traitement, il est nécessaire de suivre les recommandations données ci-dessous chez l'adulte et l'enfant, puis de les adapter en fonction des circonstances cliniques. Le traitement avec Aranesp est divisé en deux phases : phase correctrice et phase d'entretien. Phase correctrice : La dose initiale est de 0,45 µg/kg de poids corporel, administrée par voie sous-cutanée ou intraveineuse, en une injection unique hebdomadaire. Si l'augmentation du taux d'hémoglobine est insuffisante [moins de 1 g/dl (0,6 mmol/l) en 4 semaines], la dose peut être augmentée d'environ 25 %. La posologie ne doit pas être augmentée plus d'une fois toutes les 4 semaines. Si l'augmentation du taux d'hémoglobine est supérieure à 2,5 g/dl (1,6 mmol/l) au cours des 4 semaines, réduire la dose de 25 à 50 % par rapport à la dose précédente en fonction du niveau d'augmentation. Si le taux d'hémoglobine est supérieur à 14 g/dl (8,7 mmol/l), interrompre le traitement jusqu'à ce que l'hémoglobine redescende en dessous de 13 g/dl (8,1 mmol/l) et reprendre ensuite le traitement à une dose inférieure d'environ 25 % par rapport à la dose précédente. Le taux d'hémoglobine doit être mesuré une fois par semaine ou toutes les 2 semaines jusqu'à ce qu'il se soit stabilisé. Ensuite, le taux d'hémoglobine peut être mesuré périodiquement. Phase d'entretien : La valeur précise du taux d'hémoglobine à atteindre, au-dessus de 11 g/dl (6,8 mmol/l), doit être établie pour chaque patient. Si une adaptation de dose est nécessaire pour maintenir l'hémoglobine au taux souhaité, il est recommandé d'augmenter ou de diminuer la dose d'environ 25 % par rapport à la dose précédente. Si le taux d'hémoglobine est supérieur à 14 g/dl (8,7 mmol/l), interrompre le traitement jusqu'à ce que l'hémoglobine redescende en dessous de 13 g/dl (8,1 mmol/l) et reprendre ensuite le traitement à une dose inférieure d'environ 25 % par rapport à la dose précédente. Après chaque adaptation de dose, le taux d'hémoglobine doit être contrôlé une fois par semaine ou toutes les 2 semaines. Pendant la phase d'entretien, la posologie ne doit pas être modifiée plus d'une fois toutes les 2 semaines. Lorsque la voie d'administration est modifiée, il faut utiliser la même dose et contrôler le taux d'hémoglobine une fois par semaine ou toutes les 2 semaines, de façon à adapter la dose pour maintenir le taux souhaité. L'expérience clinique a montré que les patients recevant de la r-HuEPO deux ou trois fois par semaine peuvent bénéficier d'une administration d'Aranesp une fois par semaine et que ceux recevant de la r-HuEPO une fois par semaine peuvent être traités par Aranesp une semaine sur deux. La dose initiale d'Aranesp (µg/semaine) peut être calculée en divisant la dose totale hebdomadaire de r-HuEPO (UI/semaine) par 200. En raison des variabilités individuelles, la recherche de la dose thérapeutique optimale doit être effectuée pour chaque patient. Lors de la substitution de la r-HuEPO par Aranesp, le taux d'hémoglobine doit être surveillé une fois par semaine ou toutes les 2 semaines et la même voie d'administration doit être utilisée. Traitement de l'anémie chez les patients cancéreux : Aranesp doit être administré par voie sous-cutanée à des patients présentant une anémie [par exemple, taux d'hémoglobine <= 11 g/dl (6,8 mmol/l)]. Le but du traitement est d'augmenter le taux d'hémoglobine au-dessus de 12 g/dl (7,5 mmol/l) et de réduire les besoins transfusionnels. La dose initiale recommandée est de 2,25 µg/kg de poids corporel, administrée une fois par semaine. Si l'augmentation du taux d'hémoglobine est insuffisante [moins de 1 g/dl (0,6 mmol/l) après 4 semaines], la dose doit être doublée. Le traitement doit être continué pendant environ quatre semaines après la fin de la chimiothérapie. La poursuite du traitement peut s'avérer inefficace si l'augmentation du taux d'hémoglobine demeure insuffisante 4 semaines après le doublement de la posologie. Si le taux d'hémoglobine est supérieur à 14 g/dl (8,7 mmol/l), l'administration de darbepoetin alfa doit être interrompue jusqu'à ce que le taux d'hémoglobine redescende à 13 g/dl (8,1 mmol/l), puis reprendre le traitement à une dose inférieure d'environ 50 % par rapport à la dose précédente. DC/CONTRE-INDICATIONS (début page) • Hypersensibilité connue à la darbepoetin alfa, à la r-HuEPO ou à l'un des excipients.


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• Hypertension artérielle mal contrôlée. DC/MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page) Généralités : Afin d'assurer une érythropoïèse efficace, le statut martial doit être contrôlé chez tous les patients, avant et pendant le traitement. Une supplémentation en fer peut être nécessaire. L'absence de réponse au traitement par Aranesp doit conduire rapidement à en rechercher les causes. Une carence en acide folique ou en vitamine B12 diminue l'efficacité des agents stimulant l'érythropoïèse et doit alors être corrigée. De la même façon, une intoxication grave par l'aluminium, des infections intercurrentes, des épisodes inflammatoires ou traumatiques, une perte de sang occulte, une hémolyse ou une myélofibrose peuvent aussi altérer la réponse érythropoïétique. L'existence d'une pathologie hépatique évolutive était un critère d'exclusion de toutes les études avec Aranesp. Par conséquent, aucune donnée n'est disponible chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Le foie étant considéré comme la voie principale d'élimination d'Aranesp et de la r-HuEPO, Aranesp doit être utilisé avec précaution chez les patients présentant une pathologie hépatique. Aranesp doit être également utilisé avec précaution chez les patients atteints d'anémie falciforme ou d'épilepsie. Un usage détourné d'Aranesp chez des sujets sains peut entraîner une augmentation excessive de l'hématocrite. Ceci peut être associé à des complications cardiovasculaires mettant en jeu le pronostic vital. Patients insuffisants rénaux chroniques : Une supplémentation en fer est recommandée chez tous les patients dont le taux de ferritine sérique est inférieur à 100 µg/l ou dont la saturation de la transferrine est inférieure à 20 %. La pression artérielle doit être surveillée chez tous les patients, en particulier pendant la phase d'initiation du traitement par Aranesp. Les patients doivent être informés de l'importance de l'observance du traitement antihypertenseur et des restrictions diététiques. Si la pression artérielle est difficile à contrôler après la mise en place de mesures appropriées, le taux d'hémoglobine peut être réduit en diminuant la posologie ou en espaçant les injections d'Aranesp (cf Posologie/Mode d'administration). Chez les patients insuffisants rénaux chroniques présentant des manifestations cliniques d'ischémie myocardique ou d'insuffisance cardiaque congestive, le taux d'hémoglobine à atteindre doit être déterminé individuellement. Chez ces patients, une limite supérieure de 12 g/dl est souhaitable, sauf si une symptomatologie sévère (exemple : angor) impose une autre approche. La kaliémie devra être surveillée régulièrement durant le traitement par Aranesp. Une élévation du taux de potassium a été rapportée chez quelques patients traités par Aranesp, bien que le lien de causalité n'ait pas été établi. En cas de taux élevé ou d'augmentation de la kaliémie, il faut envisager l'arrêt de l'administration d'Aranesp jusqu'à normalisation de la kaliémie. Patients cancéreux : En l'absence de données cliniques suffisantes, Aranesp ne doit pas être administré à des patients atteints de pathologies malignes lymphoprolifératives (par exemple, maladie de Hodgkin et lymphome non hodgkinien). Compte tenu de l'expérience limitée avec les agents stimulant l'érythropoïèse, Aranesp ne doit pas être utilisé chez les patients présentant une tumeur à un stade précoce et recevant une chimiothérapie adjuvante ou néo-adjuvante. La darbepoetin alfa est un facteur de croissance qui stimule principalement la production de globules rouges. Comme pour tout facteur de croissance, il existe un risque théorique que la darbepoetin agisse comme facteur de croissance de tout type de tumeur, en particulier des pathologies myéloïdes. Cependant, une surveillance à long terme de la progression tumorale et de la survie des patients cancéreux n'a pas montré d'effet délétère de la darbepoetin alfa comparée au placebo (cf Pharmacodynamie). DC/INTERACTIONS (début page) Interactions médicamenteuses : Les résultats cliniques disponibles à ce jour n'ont pas mis en évidence d'interaction entre Aranesp et d'autres substances. Cependant, il y a un risque potentiel d'interaction médicamenteuse avec les médicaments ayant une forte affinité de liaison avec les globules rouges, comme la ciclosporine et le tacrolimus. Si la darbepoetin alfa est administrée en même temps que l'un de ces produits, leurs taux sanguins devront être surveillés et un ajustement de leur posologie devra être effectué en fonction de l'augmentation du taux d'hémoglobine. DC/GROSSESSE et ALLAITEMENT (début page) Grossesse : Aucune donnée clinique n'est disponible chez la femme enceinte. Les études animales n'ont pas montré d'effet délétère sur la gestation, le développement embryo-foetal, la mise bas ou le développement postnatal. Des mesures de prudence sont requises en cas de prescription chez la femme enceinte. Allaitement : Comme il n'y a pas d'expérience clinique chez la femme en période d'allaitement, il est recommandé de ne pas administrer Aranesp chez la femme qui allaite. Quand le traitement par Aranesp est absolument indiqué, l'allaitement doit être interrompu. DC/CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES (début page) Aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été observé avec Aranesp. DC/EFFETS INDÉSIRABLES (début page) L'innocuité d'Aranesp a été évaluée à partir d'une base de données consolidée regroupant les informations de tolérance chez environ 1600 patients insuffisants rénaux chroniques traités par Aranesp durant une période s'étendant jusqu'à 24 mois, et chez 850 patients cancéreux traités par Aranesp durant une période s'étendant jusqu'à 4 mois. Patients insuffisants rénaux chroniques : Les données issues d'études contrôlées incluant 1578 patients traités par Aranesp et 591 patients traités par la r-HuEPO ont montré que le pourcentage global de patients ayant arrêté le traitement en raison d'effets indésirables a été de 2 % pour Aranesp et de 4 % pour la r-HuEPO. Les effets indésirables imputables au traitement par Aranesp sont l'hypertension artérielle et la thrombose vasculaire au point d'accès. Cependant, dans la base de données consolidée, aucune relation n'a été établie entre ces événements et le taux d'hémoglobine (< 12 g/dl versus > 12 g/dl) ou la vitesse d'augmentation de ce taux (< 1 g/dl, de 1 à < 2 g/dl, de 2 à < 3 g/dl et >= 3 g/dl d'hémoglobine sur une période de 4 semaines). Une douleur au point d'injection a été rapportée comme attribuable au traitement dans les études où Aranesp a été administré par voie sous-cutanée. Cette observation a été plus fréquente qu'avec la r-HuEPO. La gêne au point d'injection était généralement légère et transitoire, et survenait le plus souvent après la première injection. L'incidence des effets indésirables considérés comme étant reliés au traitement par Aranesp dans les études cliniques contrôlées est : Système organe classe Incidence Effets indésirables Système nerveux central/système nerveux périphérique Fréquente (> 1 %, <= 10 %) Céphalée Cardiovasculaire Fréquente (> 1 %, <= 10 %) Hypertension artérielle Troubles vasculaires Fréquente (> 1 %, <= 10 %) Thrombose vasculaire au point d'accès Site d'injection Fréquente (> 1 %, <= 10 %) Douleur au point d'injection Tous les autres effets indésirables liés au traitement ont été observés avec une incidence inférieure ou égale à 1 % (peu fréquente ou rare) ; la majorité d'entre eux étaient bénins à modérés et correspondaient aux pathologies associées connues dans cette population de patients. Patients cancéreux : Lors des études cliniques avec Aranesp administré par voie sous-cutanée, l'incidence de l'hypertension artérielle et d'évènements cardiovasculaires et thrombotiques a été comparable chez les patients cancéreux recevant du placebo, de la r-HuEPO ou Aranesp. Par ailleurs, aucune relation n'a été établie entre ces effets


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indésirables et le taux d'hémoglobine (< 13 versus > 13 g/dl) ou l'augmentation rapide de ce taux (> 2,0 g/dl en 4 semaines). En général, les effets indésirables, rapportés lors des essais cliniques avec Aranesp chez les patients cancéreux recevant une chimiothérapie concomitante, correspondaient à la pathologie sous-jacente et étaient cohérents avec ceux associés à la chimiothérapie. L'incidence des effets indésirables considérés comme étant reliés au traitement par Aranesp dans les études cliniques contrôlées est : Système organe classe Incidence Effets indésirables Manifestation ostéo-articulaire Fréquente

(> 1 %, <= 10 %) Arthralgies

Manifestation d'ordre général Fréquente (> 1 %, <= 10 %)

OEdème périphérique

Site d'injection Fréquente (> 1 %, <= 10 %)

Douleur au point d'injection

La douleur au point d'injection a été l'effet indésirable le plus fréquemment rapporté, considéré comme étant relié au traitement par Aranesp (< 5 %). La gêne au point d'injection était généralement légère et transitoire. DC/SURDOSAGE (début page) La marge thérapeutique d'Aranesp est très large. Même à des taux sériques très élevés, aucun symptôme de surdosage n'a été observé. En cas de polyglobulie, le traitement par Aranesp devra être temporairement interrompu (cf Posologie/Mode d'administration). Une saignée peut être réalisée en cas de nécessité clinique. PP/PHARMACODYNAMIE (début page) Classe pharmacothérapeutique : antianémique (code ATC : B03XA02). L'érythropoïétine humaine est une hormone glycoprotéique endogène ; elle constitue le principal régulateur de l'érythropoïèse par son interaction spécifique avec le récepteur de l'érythropoïétine sur les cellules souches de la lignée érythrocytaire de la moelle osseuse. L'érythropoïétine est sécrétée et régulée principalement par le rein en réponse à des modifications de l'oxygénation tissulaire. Chez les patients insuffisants rénaux chroniques, la production de l'érythropoïétine endogène est altérée et la cause principale de leur anémie est une déficience en érythropoïétine. Chez les patients cancéreux recevant une chimiothérapie, l'étiologie de l'anémie est multifactorielle. Chez ces patients, un déficit en érythropoïétine et une diminution de la réponse des cellules souches de la lignée érythrocytaire à l'érythropoïétine endogène contribuent tous deux significativement à leur anémie. La darbepoetin alfa stimule l'érythropoïèse selon le même mécanisme que celui de l'hormone endogène. La darbepoetin alfa possède cinq chaînes N-glucidiques alors que l'hormone endogène et l'érythropoïétine humaine recombinante (r-HuEPO) n'en ont que trois. Les résidus osidiques additionnels sont, d'un point de vue moléculaire, indistincts de ceux de l'hormone endogène. En raison de sa plus grande teneur glucidique, la darbepoetin alfa a une demi-vie terminale plus longue que celle de la r-HuEPO et, par conséquent, une plus grande activité in vivo. Malgré ces modifications moléculaires, la darbepoetin alfa et la r-HuEPO ont des modes d'action identiques et la darbepoetin alfa conserve la spécificité très étroite, que possède la r-HuEPO, pour le récepteur de l'érythropoïétine. Patients cancéreux recevant une chimiothérapie : Lors d'une étude prospective, randomisée, en double aveugle, contrôlée, contre placebo menée chez 314 patients atteints de cancer du poumon et recevant une chimiothérapie à base de sels de platine, une réduction significative des besoins transfusionnels a été observée (p < 0,001). Les études de recherche de dose ont montré une même efficacité de la darbepoetin alfa qu'elle soit administrée en une seule injection une fois par semaine ou en une injection d'une double dose une fois toutes les deux semaines, sans augmenter la quantité totale de produit. La surveillance à long terme des patients atteints de cancer du poumon traités lors de cette étude en double aveugle a également montré l'absence d'effet délétère sur la progression tumorale et sur la survie. PP/PHARMACOCINÉTIQUE (début page) En raison de sa plus grande teneur glucidique, la concentration de darbepoetin alfa dans le sang circulant reste supérieure à la concentration minimale nécessaire à l'érythropoïèse, pendant une durée plus longue que celle de la dose molaire équivalente de r-HuEPO, permettant ainsi une administration moins fréquente de la darbepoetin alfa afin d'obtenir une même activité biologique. Patients insuffisants rénaux chroniques : Les propriétés pharmacocinétiques de la darbepoetin alfa ont fait l'objet d'études cliniques chez des patients insuffisants rénaux chroniques après administration intraveineuse et sous-cutanée. La demi-vie d'élimination terminale de la darbepoetin alfa est d'environ 21 heures [Déviation Standard (DS) = 7,5] par voie intraveineuse et de 49 heures (DS = 15,2) par voie sous-cutanée. La clairance de la darbepoetin alfa est de 1,9 ml/h/kg (DS = 0,56) et le volume de distribution (Vd) est approximativement égal au volume plasmatique (50 ml/kg). La biodisponibilité est d'environ 37 % par voie sous-cutanée. Dans les études cliniques, une accumulation minimale a été observée quelle que soit la voie d'administration. Les études précliniques ont montré une clairance rénale minimale (jusqu'à 2 % de la clairance totale) qui n'affecte pas la demi-vie sérique. La darbepoetin alfa subit une métabolisation importante, vraisemblablement par l'action des sialidases avec élimination ultérieure de la forme désialidée par le foie. Les données provenant de 809 patients ayant reçu Aranesp dans les études cliniques européennes ont été analysées afin d'évaluer la dose requise pour maintenir le taux d'hémoglobine ; aucune différence n'a été observée entre les doses moyennes hebdomadaires administrées par voie intraveineuse ou sous-cutanée. Patients cancéreux recevant une chimiothérapie : Après l'administration sous-cutanée d'une dose de 2,25 µg/kg de darbepoetin alfa à des patients adultes cancéreux, un pic moyen de concentration de 10,6 ng/ml (DS = 5,9) a été atteint au temps moyen de 91 heures (DS = 19,7). Ces paramètres correspondaient à une pharmacocinétique dose-linéaire pour une large échelle de doses (de 0,5 à 8 µg/kg une fois par semaine et de 3 à 9 µg/kg toutes les deux semaines). Les paramètres pharmacocinétiques n'ont pas changé après administrations multiples pendant 12 semaines (administration toutes les semaines ou toutes les deux semaines). Une augmentation attendue et modérée (< 2 fois) de la concentration sérique a été observée à l'approche de l'état d'équilibre. Toutefois, il n'y a pas eu d'accumulation inattendue après administration répétée. PP/SÉCURITE PRÉCLINIQUE (début page) Dans toutes les études menées chez le rat et le chien, Aranesp a entraîné une augmentation significative de l'hémoglobine, de l'hématocrite, de la numération érythrocytaire et des réticulocytes correspondant aux effets pharmacologiques attendus. Les effets indésirables observés à de très hautes doses ont été considérés comme reliés à un effet pharmacologique majoré (diminution de la perfusion tissulaire due à une augmentation de la viscosité sanguine). Ceux-ci incluent la myélofibrose et l'hypertrophie splénique ainsi que l'élargissement du complexe QRS à l'électrocardiogramme chez les chiens, mais aucun trouble du rythme ni de modifications de l'intervalle QT n'ont été observés. L'utilisation d'Aranesp n'a pas permis de mettre en évidence une génotoxicité potentielle ni d'effet sur la prolifération des cellules non hématologiques in vitro ou in vivo. Lors des études de toxicité chronique, aucune réaction tumorigène ou mitogène inattendue n'a été observée quel que soit le type de tissu. Le potentiel carcinogène de la darbepoetin alfa n'a pas été évalué lors des études animales à long terme. Dans les études effectuées chez le rat et chez le lapin, aucun effet délétère cliniquement significatif sur la gestation, le développement embryofoetal, la mise bas ou le développement postnatal n'a pu être observé. Le passage transplacentaire a été faible. Aucune altération de la fertilité n'a été détectée. DP/INCOMPATIBILITÉS (début page) En l'absence d'études d'incompatibilités, Aranesp ne doit pas être mélangé ou administré par perfusion intraveineuse en association avec d'autres médicaments. PP/CONDITIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION (début page) A conserver entre + 2 °C et + 8 °C (au réfrigérateur). Ne pas congeler. Conserver le produit dans son emballage extérieur pour le protéger de la lumière. Pour l'usage ambulatoire, Aranesp peut être sorti de ces conditions de conservation une seule fois, pendant une période unique maximale de 7 jours à température ambiante (ne dépassant pas 25 °C). DP/MODALITÉS DE MANIPULATION (début page) Aranesp est une solution stérile sans conservateur. Ne pas administrer plus d'une dose par seringue. Tout produit restant dans la seringue préremplie doit être jeté. Avant administration, il faut vérifier l'absence de particules visibles dans la solution d'Aranesp. Seules les solutions incolores, transparentes ou légèrement opalescentes peuvent être utilisées. Ne pas agiter. Laisser la seringue préremplie atteindre la température ambiante avant l'injection. Alterner les sites d'injection et injecter lentement afin d'éviter une gêne au point d'injection. Tout produit non utilisé ou déchet devrait être éliminé conformément aux exigences locales.


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RENSEIGNEMENTS ADMINISTRATIFS (début page) LISTE I Médicament soumis à une prescription initiale hospitalière annuelle. La prescription initiale par un médecin exerçant dans un centre de dialyse à domicile est également autorisée. AMM EU/1/01/185/001 ; CIP 356 781.3 (1 ser 10 µg). EU/1/01/185/002 ; CIP 356 783.6 (4 ser 10 µg). EU/1/01/185/003 ; CIP 356 784.2 (1 ser 15 µg). EU/1/01/185/004 ; CIP 356 785.9 (4 ser 15 µg). EU/1/01/185/005 ; CIP 356 786.5 (1 ser 20 µg). EU/1/01/185/006 ; CIP 356 787.1 (1 ser 20 µg). EU/1/01/185/007 ; CIP 356 788.8 (1 ser 30 µg). EU/1/01/185/008 ; CIP 356 789.4 (4 ser 30 µg). EU/1/01/185/009 ; CIP 356 790.2 (1 ser 40 µg). EU/1/01/185/010 ; CIP 356 791.9 (4 ser 40 µg). EU/1/01/185/011 ; CIP 356 792.5 (1 ser 50 µg). EU/1/01/185/012 ; CIP 356 793.1 (4 ser 50 µg). EU/1/01/185/013 ; CIP 356 794.8 (1 ser 60 µg). EU/1/01/185/014 ; CIP 356 795.4 (4 ser 60 µg). EU/1/01/185/015 ; CIP 356 796.0 (1 ser 80 µg). EU/1/01/185/016 ; CIP 356 797.7 (4 ser 80 µg). EU/1/01/185/017 ; CIP 356 798.3 (1 ser 100 µg). EU/1/01/185/018 ; CIP 356 800.8 (4 ser 100 µg). EU/1/01/185/019 ; CIP 356 801.4 (1 ser 150 µg). EU/1/01/185/020 ; CIP 356 802.0 (4 ser 150 µg). EU/1/01/185/021 ; CIP 356 803.7 (1 ser 300 µg). AMM révisées le 22. 08. 2002. Collect.

AMGEN

192, av Charles-de-Gaulle 92200 Neuilly-sur-Seine

Tél : 01 40 88 27 00. Fax : 01 40 88 27 90


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VIDAL2003

* BICNU® carmustine

. Formes et présentations. Composition. Indications. Posologie et mode d'administration. Contre-indications. Mises en garde et précautions d'emploi. Grossesse et allaitement. Effets indésirables. Pharmacodynamie. Pharmacocinétique. Conditions de conservation. Modalités de manipulation. Administratif

FORMES et PRÉSENTATIONS (début page) Poudre et solvant pour solution injectable : Flacon de poudre + ampoule de solvant de 3 ml, boîte unitaire. COMPOSITION (début page) Poudre : p flacon Carmustine (DCI)

100 mg Solvant : p ampouleÉthanol 3 ml DC/INDICATIONS (début page) Conséquence de ses propriétés, le traitement des tumeurs du système nerveux central constitue son indication préférentielle. Bicnu est utilisé seul ou en association dans le traitement des :

• tumeurs cérébrales primitives ou secondaires, • myélomes multiples, • lymphomes hodgkiniens, • lymphomes non hodgkiniens, • mélanomes.

DC/POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page) Posologie : Dans toutes les modalités d'administration en monothérapie ou en polychimiothérapie, le délai entre les cures contenant du Bicnu ne devra pas être inférieur à 6 semaines. Dans la majorité des cas, Bicnu est prescrit en polychimiothérapie à la posologie moyenne de 150 mg/m2 toutes les 6 semaines. Le produit peut être administré en monothérapie (tumeurs cérébrales primitives). La posologie chez des sujets non antérieurement traités est de 200 mg/m2 par voie IV, toutes les 6 semaines. Cette dose est habituellement prescrite en une seule injection, mais elle peut être divisée en 2 injections de 100 mg/m2 administrées pendant 2 jours consécutifs. Mode d'administration : • Dissoudre le contenu du flacon de Bicnu à l'aide de l'ampoule de 3 ml de solvant alcoolique stérile. Puis diluer la solution obtenue avec 27 ml d'eau stérile

apyrogène. Bien agiter. Chaque millilitre de la solution reconstituée contient 3,3 mg de Bicnu dans une solution aqueuse à 10 % d'éthanol et possède un pH compris entre 5,6 et 6. La solution, ainsi reconstituée, est claire et incolore. Elle doit être à nouveau diluée dans du sérum salé isotonique à 9 °/oo ou glucosé isotonique à 5 %, pour l'administration en perfusion IV.

• La solution ainsi préparée ne devra être injectée que par voie IV, sous la forme d'une perfusion lente, d'une durée comprise entre 1 et 2 heures. • Bicnu se présente sous forme de poudre lyophilisée et ne contient pas de conservateur : il faudra donc préparer la solution extemporanément.

Remarque : Bicnu ayant un point de fusion de 30,5 °C à 32 °C, toute exposition à une température supérieure a pour conséquence de le liquéfier ; ceci se manifeste par la présence d'une pellicule huileuse dans le fond du flacon, signe de décomposition qui en écartera l'utilisation. En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement. Modalités de manipulation :

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L' élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 N° 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises. DC/CONTRE-INDICATIONS (début page)

• Ne pas administrer aux personnes qui ont déjà présenté une hypersensibilité à Bicnu, ni à celles ayant présenté une diminution du nombre de plaquettes, leucocytes ou érythrocytes lors d'une précédente chimiothérapie ou pour d'autres causes (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).

• Les thérapeutiques par les nitroso-urées ayant un potentiel carcinogénique, il a été noté des survenues de leucémies aiguës et de dysplasies de la moelle osseuse.

• Enfant de moins de 5 ans. • Femme enceinte : cf Grossesse/Allaitement.

DC/MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page) Les injections ne seront répétées que lorsque le nombre de plaquettes et de granulocytes sera redevenu acceptable, respectivement 100 000/mm3 et 2 000/mm3, habituellement après 6 semaines. Les numérations sanguines seront effectuées fréquemment et la cure suivante ne sera pas administrée avant 6 semaines du fait de la toxicité retardée. Les doses seront ajustées en fonction de la réponse hématologique du malade aux doses précédentes. Le schéma suivant peut servir de guide pour ajuster les doses.


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Après la 1re dose Leucocytes Plaquettes

% 1re dose à administrer

pour renouvellement > 4 000 > 100 000 100 %

3 000 - 3 999 75 000 - 99 999 100 % 2 000 - 2 999 25 000 - 74 999 70 %

< 2 000 < 25 000 50 % DC/GROSSESSE et ALLAITEMENT (début page) Grossesse : Bicnu s'est révélé embryotoxique et tératogène chez le rat et embryotoxique chez le lapin à des doses équivalentes à celles utilisées dans l'espèce humaine. Allaitement : DC/EFFETS INDÉSIRABLES (début page) • Principalement : toxicité hématologique retardée caractérisée par une thrombocytopénie et par une leucopénie survenant respectivement 4 à 5 semaines et 5 à 6 semaines après l'injection. La thrombopénie est en général plus sévère que la leucopénie. Une anémie peut également se produire mais elle est en général moins sévère. Cette toxicité est dose-dépendante et peut devenir cumulative lorsque les traitements se répètent. La survenue de leucémies aiguës ou de dysplasies médullaires a été signalée chez des malades recevant un traitement au long cours. • Fréquemment observés dans les 2 heures suivant l'injection : nausées et vomissements pouvant durer 4 à 6 heures et nécessitant l'utilisation d'antiémétiques. • Comme avec d'autres nitroso-urées, une toxicité pulmonaire à type d'infiltrats et/ou de fibrose survenant de 9 jours à 43 mois après l'administration de carmustine a été rapportée. La plupart des malades avaient reçu des doses totales de Bicnu supérieures à 1 400 mg/m2. Dans une étude à long terme portant sur 17 patients ayant été traités pour une tumeur cérébrale dans leur enfance, une toxicité pulmonaire très retardée survenant jusqu'à 15 ans après le traitement a été rapportée. L'âge des enfants traités était compris entre 2 et 16 ans. Les doses totales de Bicnu étaient égales ou supérieures à 800 mg/m2. Tous avaient reçu une radiothérapie cérébrale et la plupart une radiothérapie médullaire. La radiographie thoracique et le scanner ont révélé principalement mais inconstamment des modifications à type de fibrose des lobes supérieurs. Tous les enfants étudiés avaient une fonction respiratoire réduite. Il a été montré que cette toxicité très fréquente était évolutive et pouvait conduire au décès dans environ 50 % des cas. La sévérité est liée à l'âge au moment du traitement ; les 5 patients âgés de moins de 5 ans au moment du traitement sont décédés de cette fibrose pulmonaire. • Également notés :

• lors de l'administration de fortes doses de Bicnu, rares élévations transitoires des transaminases, des phosphatases alcalines et de la bilirubine ; • altérations rénales (diminution du volume rénal, azotémie, insuffisance rénale) après des doses élevées et prolongées. Ces altérations ont aussi été

notées chez les malades recevant des doses plus faibles ; • brûlures sur le trajet veineux ; • des perfusions rapides peuvent entraîner des rougeurs de la peau intenses et une suffusion de la conjonctive dans les 2 heures et durant environ

4 heures ; • aménorrhée, azoospermie ; • quelques cas de neurorétinite.

PP/PHARMACODYNAMIE (début page) Anticancéreux immunomodulateur. Agent alkylant, nitroso-urée. Bicnu est un antinéoplasique cytostatique alkylant appartenant au groupe des nitroso-urées. Il agit essentiellement par alkylation de l'ADN et de l'ARN ainsi que par carbamylation des protéines. L'intérêt particulier de Bicnu dans le domaine des cytostatiques est représenté notamment par sa grande solubilité dans les graisses qui favorise alors son passage à travers la barrière hémato-encéphalique. PP/PHARMACOCINÉTIQUE (début page) Administré par voie IV, Bicnu est rapidement métabolisé et, après 15 min, il n'est pas retrouvé dans le sang de produit non dégradé. Cependant après administration du produit marqué au C14, des taux prolongés de l'isotope sont retrouvés dans le plasma et les tissus. L'activité et la toxicité du produit sont vraisemblablement dues à ses métabolites. Environ 60 à 70 % de la dose totale est excrété dans les urines après 96 heures, et environ 10 % est éliminé par voie respiratoire sous forme de CO2. Du fait de sa grande solubilité dans les lipides et de son absence d'ionisation au pH physiologique, Bicnu traverse la barrière méningée. Les taux de radioactivité retrouvés dans le liquide céphalorachidien représentent 50 % ou plus des taux plasmatiques. PP/CONDITIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION (début page) Les flacons de poudre lyophilisée seront conservés à l'abri de la lumière et au réfrigérateur (température comprise entre + 2 °C et + 8 °C). Bicnu se présente sous forme de poudre lyophilisée et ne contient pas de conservateur : il faudra donc préparer la solution extemporanément. Bicnu ayant un point de fusion de 30,5 °C à 32 °C, toute exposition à une température supérieure a pour conséquence de le liquéfier ; ceci se manifeste par la présence d'une pellicule huileuse dans le fond du flacon, signe de décomposition qui en écartera l'utilisation. DP/MODALITÉS DE MANIPULATION (début page) La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (cf Posologie/Mode d'administration). • Dissoudre le contenu du flacon de Bicnu à l'aide du flacon de 3 ml de solvant alcoolique stérile. Puis diluer la solution obtenue avec 27 ml d'eau stérile

apyrogène. Bien agiter. Chaque millilitre de la solution reconstituée contient 3,3 mg de Bicnu dans une solution aqueuse à 10 % d'éthanol et possède un pH compris entre 5,6 et 6. La solution, ainsi reconstituée, est claire et incolore. Elle doit être à nouveau rediluée dans du sérum salé isotonique à 9 °/oo ou glucosé isotonique à 5 %, pour l'administration en perfusion IV.

• La solution ainsi préparée ne devra être injectée que par voie IV, sous la forme d'une perfusion lente, d'une durée comprise entre 1 et 2 heures.

RENSEIGNEMENTS ADMINISTRATIFS (début page) LISTE I AMM 561 991.6 (1981 rév 11. 02. 2000). Réservé à l'usage hospitalier. Collect.

BRISTOL-MYERS SQUIBB Division Oncologie

3, rue Joseph-Monier. 92506 Rueil-Malmaison cdx Tél : 01 58 83 60 00. Fax : 01 58 83 60 01

Info médic et pharma/pharmacovigilance : Tél : 01 58 83 66 99. Fax : 01 58 83 66 98 E-mail : [email protected]


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VIDAL2003

* BLÉOMYCINE BELLON . Formes et présentations. Composition. Indications. Posologie et mode d'administration. Contre-indications. Mises en garde et précautions d'emploi. Interactions.

Grossesse et allaitement. Effets indésirables. Pharmacodynamie. Pharmacocinétique. Conditions de conservation. Modalités de manipulation. Administratif FORMES et PRÉSENTATIONS (début page) Poudre pour solution injectable à 15 mg : Flacon à usage unique de poudre, boîte unitaire. COMPOSITION (début page)

p flaconBléomycine (DCI) sulfate exprimé en bléomycine 15 mg DC/INDICATIONS (début page)

• Carcinomes épidermoïdes. • Lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens. • Carcinomes testiculaires.

DC/POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page) La posologie moyenne est en général de 10 à 20 mg/m2 une à deux fois par semaine (cf Modalités de manipulation) par voie parentérale IV directe, en perfusion continue ou même sous-cutanée jusqu'à une dose cumulative totale de 300 mg qu'il est conseillé de ne pas dépasser. Les doses, de même que la voie d'administration et le rythme des injections, peuvent être modifiées en fonction du protocole décidé pour la tumeur considérée. Coût du traitement journalier : 29,56 euros. Insuffisant rénal : diminuer la posologie (cf Pharmacocinétique). DC/CONTRE-INDICATIONS (début page) Absolues :

• Insuffisance respiratoire sévère. • Grossesse et allaitement. • Phénytoïne à visée prophylactique, vaccin antiamarile : cf Interactions.

Relatives : • Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) : cf Interactions.

DC/MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page) Mises en garde : Une surveillance stricte de la fonction pulmonaire doit permettre de dépister d'éventuelles modifications toxiques (fibrose pulmonaire, cf Effets indésirables). Précautions d'emploi : En cas d'anesthésie nécessitant une assistance ventilatoire, il est recommandé d'éviter la ventilation par oxygène pur qui augmente le risque de toxicité pulmonaire (fibrose en particulier). Il est recommandé de vérifier régulièrement l'état du parenchyme pulmonaire pour dépister tout risque de lésions à type de fibrose. DC/INTERACTIONS (début page) Interactions médicamenteuses : Communes à tous les cytotoxiques :

• Anticoagulants oraux : en raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Contre-indiquées : • Phénytoïne à visée prophylactique : décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine,

méthotrexate : risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique. • Vaccin antiamarile : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle.

Déconseillées : • Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) : risque de maladie généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà

immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite). Nécessitant des précautions d'emploi :

• Phénytoïne, en cas de traitement antérieur à la chimiothérapie : décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate : risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique. Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.

A prendre en compte : • Ciclosporine (et, par extrapolation, tacrolimus) : décrit pour doxorubicine, étoposide : immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

Liées à la bléomycine : A prendre en compte : L'utilisation concomitante d'agent néphrotoxique comme le CDDP altère l'élimination de la bléomycine. DC/GROSSESSE et ALLAITEMENT (début page) Contre-indiqué. DC/EFFETS INDÉSIRABLES (début page)

• Réactions hyperthermiques atténuées par les antihistaminiques ; exceptionnellement, réactions anaphylactoïdes. • Lésions cutanéomuqueuses régressant spontanément après l'arrêt de la thérapeutique. • Alopécies réversibles (10 à 15 % des cas).


Edition date: 06/11/2003 - 89 -

• La fibrose pulmonaire est l'effet indésirable le plus important. Elle est cumulative et survient en général après une dose totale de 300 mg ou plus tôt chez les patients à risques : sujet de plus de 70 ans, antécédent de radiothérapie pulmonaire, fonction rénale altérée, pathologie pulmonaire préexistante, exposition à de l'O2 à forte concentration (anesthésie). Cette toxicité est symptomatique dans 10 % des cas et mortelle dans 1 % des cas. Le risque augmente avec certaines combinaisons de chimiothérapie : M-BACOD où la vincristine semble majorer la toxicité. La toxicité pulmonaire est moins importante avec la voie continue. La prévention de ces fibroses demande une surveillance régulière, tant clinique que fonctionnelle respiratoire. Elles peuvent exceptionnellement survenir pour des doses cumulatives faibles.

• Aménorrhée, azoospermie. • Syndrome de Raynaud.

Ce médicament a peu d'effet myélo ou immunosuppresseur. La toxicité pulmonaire est moins importante en perfusion IV continue. PP/PHARMACODYNAMIE (début page) Antibiotiques cytotoxiques (L : antinéoplasiques et immunomodulateurs). Antinéoplasique cytostatique de la famille des antibiotiques. Il est produit par une souche de Streptomyces verticillus. Le mécanisme d'action de ce médicament n'est toujours pas clairement élucidé. Il agit essentiellement par cassure simple du double brin de l'ADN. PP/PHARMACOCINÉTIQUE (début page) La demi-vie de distribution est d'environ 25 minutes et la demi-vie d'élimination d'environ 4 heures. Après administration intramusculaire, un pic plasmatique un peu plus bas est obtenu (environ 3 heures après l'injection). Les paramètres d'élimination du produit restent identiques à ceux de l'administration intraveineuse. Le médicament, dont le volume de distribution est d'environ 17,5 l/m2, se répartit rapidement dans tous les tissus de l'organisme où il est plus ou moins rapidement dégradé selon les tissus. Le produit est éliminé en grande partie par voie rénale, la clairance rénale étant d'environ 23 ml/min/m2. 50 à 70 % de la dose sont éliminés par voie urinaire. PP/CONDITIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION (début page) Avant reconstitution : à conserver à une température comprise entre 15 °C et 25 °C. Après reconstitution : 24 heures, à conserver à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. DP/MODALITÉS DE MANIPULATION (début page) Bléomycine Bellon 15 mg est un agent antinéoplasique ; il doit être manipulé et préparé avec précaution. L'emploi de gants, de lunettes de protection et de masque est recommandé. En cas de contact cutané avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, il convient d'éliminer soigneusement et immédiatement le produit à l'eau et au savon. En cas de contact d'une muqueuse avec la solution à diluer ou la solution à perfuser, celle-ci doit être lavée à grande eau. Préparation de la solution à perfuser : Dissoudre la bléomycine dans 8 ml de sérum physiologique puis administrer en perfusion veineuse lente (dans du sérum physiologique). Ne pas mélanger à d'autres médicaments. Élimination des déchets : tout matériel utilisé pour la dilution et l'administration doit être détruit conformément aux procédures classiques hospitalières de traitement des déchets cytotoxiques. RENSEIGNEMENTS ADMINISTRATIFS (début page) LISTE I AMM 301 319.6 (1975/97). Prix : 29.56 euros (1 flacon). Remb Séc soc à 100 %. Collect.

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Edition date: 06/11/2003 - 90 -

VIDAL2003

* CORTANCYL® 1 mg et 5 mg

prednisone

. Formes et présentations. Composition. Indications. Posologie et mode d'administration. Contre-indications. Mises en garde et précautions d'emploi. Interactions. Grossesse et allaitement. Effets indésirables. Pharmacodynamie. Pharmacocinétique. Administratif. R.M.O

FORMES et PRÉSENTATIONS (début page) Comprimé à 1 mg (blanc) : Boîte de 30, sous plaquette thermoformée. Comprimé sécable à 5 mg (blanc) : Boîte de 30, sous plaquette thermoformée. COMPOSITION (début page)

p cpPrednisone (DCI) 1 mg ou 5 mg Excipients (communs) : lactose, amidon de maïs, talc, stéarate de magnésium. DC/INDICATIONS (début page) Affections ou maladies : Collagénoses, connectivites :

• Poussées évolutives de maladies systémiques, notamment : lupus érythémateux disséminé, vascularite, polymyosite, sarcoïdose viscérale. Dermatologiques :

• Dermatoses bulleuses auto-immunes sévères, en particulier pemphigus et pemphigoïde bulleuse. • Formes graves des angiomes du nourrisson. • Certaines formes de lichen plan. • Certaines urticaires aiguës. • Formes graves de dermatoses neutrophiliques.

Digestives : • Poussées évolutives de la rectocolite hémorragique et de la maladie de Crohn. • Hépatite chronique active auto-immune (avec ou sans cirrhose). • Hépatite alcoolique aiguë sévère, histologiquement prouvée.

Endocriniennes : • Thyroïdite subaiguë de de Quervain sévère. • Certaines hypercalcémies.

Hématologiques : • Purpuras thrombopéniques immunologiques sévères. • Anémies hémolytiques auto-immunes. • En association avec diverses chimiothérapies dans le traitement d'hémopathies malignes lymphoïdes. • Érythroblastopénies chroniques acquises ou congénitales.

Infectieuses : • Péricardite tuberculeuse et formes graves de tuberculose mettant en jeu le pronostic vital. • Pneumopathie à Pneumocystis carinii avec hypoxie sévère.

Néoplasiques : • Traitement antiémétique au cours des chimiothérapies antinéoplasiques. • Poussée oedémateuse et inflammatoire associée aux traitements antinéoplasiques (radio et chimiothérapie).

Néphrologiques : • Syndrome néphrotique à lésions glomérulaires minimes. • Syndrome néphrotique des hyalinoses segmentaires et focales primitives. • Stade III et IV de la néphropathie lupique. • Sarcoïdose granulomateuse intrarénale. • Vascularites avec atteinte rénale. • Glomérulonéphrites extracapillaires primitives.

Neurologiques : • Myasthénie. • OEdème cérébral de cause tumorale. • Polyradiculonévrite chronique, idiopathique, inflammatoire. • Spasme infantile (syndrome de West), syndrome de Lennox-Gastaut. • Sclérose en plaques en poussée, en relais d'une corticothérapie intraveineuse.

Ophtalmologiques : • Uvéite antérieure et postérieure sévère. • Exophtalmies oedémateuses. • Certaines neuropathies optiques, en relais d'une corticothérapie intraveineuse (dans cette indication, la voie orale en première intention est déconseillée).

ORL : • Certaines otites séreuses. • Polypose nasosinusienne. • Certaines sinusites aiguës ou chroniques.


Edition date: 06/11/2003 - 91 -

• Rhinites allergiques saisonnières en cure courte. • Laryngite aiguë striduleuse (laryngite sous-glottique) chez l'enfant.

Respiratoires : • Asthme persistant, de préférence en cure courte, en cas d'échec du traitement par voie inhalée à fortes doses. • Exacerbations d'asthme, en particulier asthme aigu grave. • Bronchopneumopathie chronique obstructive en évaluation de la réversibilité du syndrome obstructif. • Sarcoïdose évolutive. • Fibroses pulmonaires interstitielles diffuses.

Rhumatologiques : • Polyarthrite rhumatoïde et certaines polyarthrites. • Pseudo-polyarthrite rhizomélique et maladie de Horton. • Rhumatisme articulaire aigu. • Névralgies cervicobrachiales sévères et rebelles.

Transplantation d'organe et de cellules souches hématopoïétiques allogéniques :

• Prophylaxie ou traitement du rejet de greffe. • Prophylaxie ou traitement de la réaction du greffon contre l'hôte.

DC/POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page) Posologie : Réservé à l'adulte et à l'enfant de plus de 6 ans. Chez l'enfant de moins de 6 ans, il existe des formes pharmaceutiques plus adaptées. Cortancyl 1 mg est plus particulièrement adapté aux traitements d'entretien. Pour les traitements d'attaque, il existe des dosages plus appropriés. Adulte : La posologie est variable en fonction du diagnostic, de la sévérité de l'affection, du pronostic, de la réponse du patient et de la tolérance au traitement.

• Traitement d'attaque : 0,35 à 1,2 mg/kg/jour. A titre indicatif : 4 à 14 comprimés à 5 mg chez un adulte de 60 kg. Au cours des maladies inflammatoires graves, la posologie varie de 0,75 à 1,2 mg/kg/jour. A titre indicatif : 9 à 14 comprimés à 5 mg par jour pour un adulte de 60 kg. Des situations très exceptionnelles peuvent requérir des doses plus élevées.

• Traitement d'entretien : 5 à 15 mg/jour, soit 5 à 15 comprimés à 1 mg ou 1 à 3 comprimés à 5 mg par jour. Enfant de plus de 6 ans (en raison de la forme pharmaceutique) : La posologie doit être adaptée à l'affection et au poids de l'enfant.

• Traitement d'attaque : 0,5 à 2 mg/kg/jour. A titre indicatif : 2,5 à 10 comprimés à 5 mg pour un enfant de 25 kg. • Traitement d'entretien : 0,25 à 0,5 mg/kg/jour. A titre indicatif : 6 à 12 comprimés à 1 mg ou 1 à 2,5 comprimés à 5 mg pour un enfant de 25 kg.

Coût du traitement journalier : 0,08 euros (cp à 1 mg) ; 0,13 euros (cp à 5 mg) ; 0,31 euros (cp à 20 mg). La prescription de la corticothérapie à jour alterné (un jour sans corticoïde et le deuxième jour avec une posologie double de la posologie quotidienne qui aurait été requise) s'utilise chez l'enfant pour tenter de limiter le retard de croissance. Ce schéma à jour alterné ne peut s'envisager qu'après le contrôle de la maladie inflammatoire par les fortes doses de corticoïdes et lorsqu'au cours de la décroissance aucun rebond n'est observé. En général : Le traitement à la dose d'attaque doit être poursuivi jusqu'au contrôle durable de la maladie. La décroissance doit être lente. L'obtention d'un sevrage est le but recherché. Le maintien d'une dose d'entretien (dose minimale efficace) est un compromis parfois nécessaire. Pour un traitement prolongé et à fortes doses, les premières doses peuvent être réparties en deux prises quotidiennes. Par la suite, la dose quotidienne peut être administrée en prise unique de préférence le matin au cours du repas. Arrêt du traitement : Le rythme du sevrage dépend principalement de la durée du traitement, de la dose de départ et de la maladie. Le traitement entraîne une mise au repos des sécrétions d'ACTH et de cortisol avec parfois une insuffisance surrénalienne durable. Lors du sevrage, l'arrêt doit se faire progressivement, par paliers en raison du risque de rechute : réduction de 10 % tous les 8 à 15 jours en moyenne. Pour les cures courtes de moins de 10 jours, l'arrêt du traitement ne nécessite pas de décroissance. Lors de la décroissance des doses (cure prolongée) : à la posologie de 5 à 7 mg d'équivalent prednisone, lorsque la maladie causale ne nécessite plus de corticothérapie, il est souhaitable de remplacer le corticoïde de synthèse par 20 mg/jour d'hydrocortisone jusqu'à la reprise de la fonction corticotrope. Si une corticothérapie doit être maintenue à une dose inférieure à 5 mg d'équivalent prednisone par jour, il est possible d'y adjoindre une petite dose d'hydrocortisone pour atteindre un équivalent d'hydrocortisone de 20 à 30 mg par jour. Lorsque le patient est seulement sous hydrocortisone, il est possible de tester l'axe corticotrope par des tests endocriniens. Ces tests n'éliminent pas à eux seuls la possibilité de survenue d'insuffisance surrénale au cours d'un stress. Sous hydrocortisone ou même à distance de l'arrêt, le patient doit être prévenu de la nécessité d'augmenter la posologie habituelle ou de reprendre un traitement substitutif (par exemple 100 mg d'hydrocortisone en intramusculaire toutes les 6 à 8 heures) en cas de stress : intervention chirurgicale, traumatisme, infection. Mode d'administration : Les comprimés seront avalés avec un peu d'eau au cours du repas. DC/CONTRE-INDICATIONS (début page) Absolues :

• Tout état infectieux, à l'exclusion des indications spécifiées. • Certaines viroses en évolution (notamment hépatites, herpès, varicelle, zona). • États psychotiques encore non contrôlés par un traitement. • Vaccins vivants. • Hypersensibilité à l'un des constituants.

Il n'existe toutefois aucune contre-indication absolue pour une corticothérapie d'indication vitale. Relatives :

• Sultopride (cf Interactions). DC/MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page) Mises en garde :

• En cas d'ulcère gastroduodénal, la corticothérapie n'est pas contre-indiquée si un traitement anti-ulcéreux est associé. En cas d'antécédents ulcéreux, la corticothérapie peut être prescrite, avec une surveillance clinique et, au besoin, après fibroscopie.

• La corticothérapie peut favoriser la survenue de diverses complications infectieuses dues notamment à des bactéries, des levures et des parasites. La survenue d'une anguillulose maligne est un risque important.


Edition date: 06/11/2003 - 92 -

Tous les sujets venant d'une zone d'endémie (régions tropicales, subtropicales, sud de l'Europe) doivent avoir un examen parasitologique des selles et un traitement éradicateur systématique avant la corticothérapie. Les signes évolutifs d'une infection peuvent être masqués par la corticothérapie. Il importe, avant la mise en route du traitement, d'écarter toute possibilité de foyer viscéral, notamment tuberculeux, et de surveiller, en cours de traitement, l'apparition de pathologies infectieuses. En cas de tuberculose ancienne, un traitement prophylactique antituberculeux est nécessaire, s'il existe des séquelles radiologiques importantes et si l'on ne peut s'assurer qu'un traitement bien conduit de 6 mois par la rifampicine a été donné.

• L'emploi des corticoïdes nécessite une surveillance particulièrement adaptée, notamment chez les sujets âgés et en cas de colites ulcéreuses (risque de perforation), anastomoses intestinales récentes, insuffisance rénale, insuffisance hépatique, ostéoporose, myasthénie grave.

• En raison de la présence de lactose, ce médicament est contre-indiqué en cas de galactosémie congénitale, de syndrome de malabsorption du glucose et du galactose, ou de déficit en lactase.

Précautions d'emploi : En cas de traitement par corticoïdes au long cours :

• Un régime pauvre en sucres d'absorption rapide et hyperprotidique doit être associé, en raison de l'effet hyperglycémiant et du catabolisme protidique avec négativation du bilan azoté. Une rétention hydrosodée est habituelle, responsable en partie d'une élévation éventuelle de la pression artérielle. L'apport sodé sera réduit pour des posologies quotidiennes supérieures à 15 ou 20 mg d'équivalent prednisone et modéré dans les traitements au long cours à doses faibles.

• La supplémentation potassique n'est justifiée que pour des traitements à fortes doses, prescrits pendant une longue durée ou en cas de risque de troubles du rythme ou d'associations à un traitement hypokaliémiant.

• Le patient doit avoir systématiquement un apport en calcium et vitamine D. • Lorsque la corticothérapie est indispensable, le diabète et l'hypertension artérielle ne sont pas des contre-indications mais le traitement peut entraîner leur

déséquilibre. Il convient de réévaluer leur prise en charge. • Les patients doivent éviter le contact avec des sujets atteints de varicelle ou de rougeole.

Sportifs : L'attention sera attirée sur le fait que cette spécialité contient un principe actif pouvant induire une réaction positive des tests pratiqués lors des contrôles antidopage. DC/INTERACTIONS (début page) Interactions médicamenteuses : Déconseillées :

• Sultopride : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire, notamment de torsades de pointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant). Nécessitant des précautions d'emploi :

• Acide acétylsalicylique (aspirine), voie générale : diminution de la salicylémie pendant le traitement par les corticoïdes et risque de surdosage salicylé après son arrêt (augmentation de l'élimination des salicylés par les corticoïdes). Adaptation les doses de salicylés pendant l'association et après l'arrêt du traitement par les corticoïdes.

• Anticoagulants oraux : impact éventuel de la corticothérapie sur le métabolisme de l'anticoagulant oral et sur celui des facteurs de la coagulation. Risque hémorragique propre à la corticothérapie (muqueuse digestive, fragilité vasculaire) à fortes doses ou en traitement prolongé supérieur à 10 jours. Lorsque l'association est justifiée, renforcer la surveillance : contrôle biologique au 8e jour, puis tous les 15 jours pendant la corticothérapie et après son arrêt.

• Autres hypokaliémiants : diurétiques hypokaliémiants seuls ou associés, laxatifs stimulants, amphotéricine B (voie IV), tétracosactide : risque acuCR d'hypokaliémie par effet additif. Surveillance de la kaliémie avec, si besoin, correction, à prendre particulièrement en compte en cas de thérapeutique digitalique. Utiliser des laxatifs non stimulants.

• Digitaliques : hypokaliémie favorisant les effets toxiques des digitaliques. Surveiller la kaliémie et, s'il y a lieu, ECG.

• Inducteurs enzymatiques : anticonvulsivants (carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne, primidone), rifabutine, rifampicine : diminution des concentrations plasmatiques et de l'efficacité des glucocorticoïdes par augmentation de leur métabolisme hépatique. Les conséquences sont particulièrement importantes chez les addisoniens et en cas de transplantation. Surveillance clinique et biologique, adaptation de la posologie des corticoïdes pendant l'association et après arrêt de l'inducteur enzymatique.

• Insuline, metformine, sulfamides hypoglycémiants, répaglinide et, par extrapolation, tétracosactide : élévation de la glycémie avec parfois cétose (diminution de la tolérance aux glucides par les corticoïdes). Prévenir le patient et renforcer l'autosurveillance sanguine et urinaire, surtout en début de traitement. Adapter éventuellement la posologie de l'antidiabétique pendant le traitement par les corticoïdes et après son arrêt.

• Isoniazide (décrit pour la prednisolone) : diminution des concentrations plasmatiques de l'isoniazide. Mécanisme invoqué : augmentation du métabolisme hépatique de l'isoniazide et diminution de celui des glucocorticoïdes. Surveillance clinique et biologique.

• Médicaments donnant des torsades de pointes (sauf sultopride) : antiarythmiques de classe Ia (quinidine, hydroquinidine, disopyramide) ; antiarythmiques de classe III (amiodarone, dofétilide, ibutilide, sotalol) ; certains neuroleptiques : phénothiaziniques (chlorpromazine, cyamémazine, lévomépromazine, thioridazine, trifluopérazine), benzamides (amisulpride, sulpiride, tiapride), butyrophénones (halopéridol, dropéridol), autres neuroleptiques (pimozide) ; autres : bépridil, cisapride, diphémanil, érythromycine IV, halofantrine, mizolastine, moxifloxacine, pentamidine, sparfloxacine, vincamine IV : risque majoré de troubles du rythme ventriculaire et notamment de torsades de pointes (l'hypokaliémie est un facteur favorisant). Corriger toute hypokaliémie avant d'administrer le produit et réaliser une surveillance clinique, électrolytique et électrocardiographique.

• Topiques gastro-intestinaux, décrit pour la prednisolone, la dexaméthasone : diminution de l'absorption digestive des glucocorticoïdes. Prendre les topiques gastro-intestinaux à distance des glucocorticoïdes (plus de 2 heures si possible).

A prendre en compte : • Antihypertenseurs : diminution de l'effet antihypertenseur (rétention hydrosodée des corticoïdes). • Vaccins vivants atténués et, par extrapolation, tétracosactide : risque de maladie généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les

sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. En particulier, utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

DC/GROSSESSE et ALLAITEMENT (début page) Grossesse : Chez l'animal, l'expérimentation met en évidence un effet tératogène variable selon les espèces. Dans l'espèce humaine, il existe un passage transplacentaire. Cependant, les études épidémiologiques n'ont décelé aucun risque malformatif lié à la prise de corticoïdes lors du 1er trimestre. Lors de maladies chroniques nécessitant un traitement tout au long de la grossesse, un léger retard de croissance intra-utérin est possible. Une insuffisance surrénale néonatale a été exceptionnellement observée après corticothérapie à doses élevées. Il est justifié d'observer une période de surveillance clinique (poids, diurèse) et biologique du nouveau-né. En conséquence, les corticoïdes peuvent être prescrits pendant la grossesse si besoin. Allaitement :


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En cas de traitement à doses importantes et de façon chronique, l'allaitement est déconseillé. DC/EFFETS INDÉSIRABLES (début page) Ils sont surtout à craindre à doses importantes ou lors d'un traitement prolongé sur plusieurs mois.

• Désordres hydroélectrolytiques : hypokaliémie, alcalose métabolique, rétention hydrosodée, hypertension artérielle, insuffisance cardiaque congestive. • Troubles endocriniens et métaboliques : syndrome de Cushing iatrogène, inertie de la sécrétion d'ACTH, atrophie corticosurrénalienne parfois définitive,

diminution de la tolérance au glucose, révélation d'un diabète latent, arrêt de la croissance chez l'enfant, irrégularités menstruelles. • Troubles musculosquelettiques : atrophie musculaire précédée par une faiblesse musculaire (augmentation du catabolisme protidique), ostéoporose,

fractures pathologiques en particulier tassements vertébraux, ostéonécrose aseptique des têtes fémorales. • Troubles digestifs : ulcères gastroduodénaux, ulcérations du grêle, perforations et hémorragie digestive, des pancréatites aiguës ont été signalées, surtout

chez l'enfant. • Troubles cutanés : acné, purpura, ecchymose, hypertrichose, retard de cicatrisation. • Troubles neuropsychiques :

• fréquemment : euphorie, insomnie, excitation ; • rarement : accès d'allure maniaque, états confusionnels ou confuso-oniriques, convulsions (voie générale ou intrathécale) ; • état dépressif à l'arrêt du traitement.

• Troubles oculaires : certaines formes de glaucome et de cataracte. PP/PHARMACODYNAMIE (début page) Glucocorticoïde, usage systémique (H : hormones non sexuelles). Les glucocorticoïdes physiologiques (cortisone et hydrocortisone) sont des hormones métaboliques essentielles. Les corticoïdes synthétiques, incluant cette spécialité, sont utilisés principalement pour leur effet anti-inflammatoire. A forte dose, ils diminuent la réponse immunitaire. Leur effet métabolique et de rétention sodée est moindre que celui de l'hydrocortisone. PP/PHARMACOCINÉTIQUE (début page) L'absorption orale de prednisone est rapide. Le pic de concentration plasmatique est atteint par voie orale en 1 à 2 heures. La demi-vie plasmatique est de 205 minutes (3,4 à 3,8 heures). Le métabolisme est hépatique. L'élimination est urinaire sous forme de métabolites conjugués (80 %) et de prednisolone non transformée (20 %). RENSEIGNEMENTS ADMINISTRATIFS (début page) LISTE I AMM 302 589.7 (1956/91 rév 05. 02. 1998) 1 mg. 302 590.5 (1955/91 rév 05. 02. 1998) 5 mg. Prix : 2.41 euros (30 cp 1 mg). 3.75 euros (30 cp 5 mg). Remb Séc soc à 65 %. Collect. AP de Paris.

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RÉFÉRENCES MÉDICALES OPPOSABLES (début page) - Thème 1 - Prescription des antiinflammatoires non stéroïdiens

01.11 - Il n'y a pas lieu d'associer un traitement AINS à la corticothérapie, sauf dans certaines maladies inflammmatoires systémiques évolutives (certaines polyarthrites rhumatoïdes, lupus érythémateux disséminé, angéites nécrosantes...).

- Thème 2 - Antibiotiques : prescription en pratique courante (infections ORL et respiratoires) Ces références s'appliquent aux infections des sphères ORL et respiratoires rencontrées en pratique quotidienne chez l'enfant ou l'adulte sans facteur de risque ni terrain particulier à l'exclusion des otites, sinusites, épiglottites, bronchiolites du nourrisson, dans leurs formes aiguës. Elles concernent : - les infections aiguës saisonnières présumées virales, rhinites, rhinopharyngites, bronchites aiguës, trachéites et laryngites lorsqu'elles sont justiciables d'une antibiothérapie ; - les angines non récidivantes ; - les pneumopathies aiguës chez l'adulte sain. 02.04 - Il n'y a pas lieu d'instaurer un traitement par corticoïdes en association à l'antibiothérapie générale, sauf urgence, dans les situations où un oedème inflammatoire peut mettre une fonction vitale en danger.


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VIDAL2003

* DOXORUBICINE BAXTER®

. Formes et présentations. Composition. Indications. Posologie et mode d'administration. Contre-indications. Mises en garde et précautions d'emploi. Interactions. Effets indésirables. Surdosage. Pharmacodynamie. Pharmacocinétique. Conditions de conservation. Administratif

FORMES et PRÉSENTATIONS (début page) Poudre pour solution injectable à 10 mg ou 50 mg : Flacons, boîtes unitaires. COMPOSITION (début page)

p flaconDoxorubicine (DCI) chlorhydrate

10 mg ou

50 mg Excipient (commun) : lactose. DC/INDICATIONS (début page)

• Carcinomes du sein. • Sarcomes des os et des parties molles. • Maladie de Hodgkin, lymphomes non hodgkiniens. • Tumeurs solides de l'enfant. • Cancers du poumon. • Leucémies aiguës et chroniques. • Cancers de la vessie, de l'ovaire, de l'estomac.

DC/POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page) Posologie : La posologie moyenne est de 40 à 75 mg/m2 par cycle. Chaque cycle est séparé du précédent par un intervalle de 3 à 4 semaines. Les cycles sont répétés jusqu'à une dose totale maximale de 550 mg/m2. Mode d'administration : Après avoir introduit le solvant dans le flacon contenant la doxorubicine, il est indispensable d'agiter le flacon jusqu'à l'obtention d'une solution parfaitement limpide. On administre la dose de doxorubicine en 3 à 5 minutes minimum dans la tubulure d'une perfusion veineuse de solution de chlorure de sodium isotonique ou de solution glucosée à 5 % :

• soit en une seule fois, • soit en 2 fois au cours de la journée, • soit répartie sur 2 ou 3 jours.

Il n'est pas nécessaire de procéder à une longue perfusion, celle-ci pouvant être installée peu de temps avant l'administration de la doxorubicine et arrêtée quelques minutes après.

Il est extrêmement important de s'assurer que l'administration est endoveineuse. Toute extravasation risquerait de produire une nécrose des tissus environnants. Dans ce cas, il convient d'interrompre immédiatement l'injection.

DC/CONTRE-INDICATIONS (début page) Absolues :

• Grossesse et allaitement. Relatives :

• Sujet présentant une cardiopathie avec insuffisance myocardique. DC/MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page) Mises en garde :

• Une surveillance hématologique et cardiaque stricte doit permettre de contrôler efficacement des éventuelles modifications toxiques. • La doxorubicine sous forme injectable s'administre par voie intraveineuse stricte. • Certaines leucémies secondaires aux agents anticancéreux (cf Effets indésirables) peuvent être curables à condition d'une prise en charge précoce et

adaptée. En conséquence, tout patient traité par la doxorubicine doit faire l'objet d'une surveillance hématologique. Précautions d'emploi :

• Il semble indispensable de diminuer les doses chez les sujets présentant une insuffisance hépatique sévère : chez ces sujets, en effet, les taux sanguins de doxorubicine et la demi-vie plasmatique de ce produit sont augmentés, d'où majoration des effets secondaires (administrer alors 15 à 30 mg/m2 toutes les 4 semaines).

• L'administration de la dose en une injection réduit considérablement l'incidence des stomatites. • L'espacement des cycles par un intervalle de 3 ou 4 semaines permet la réparation des cellules sanguines et des cellules immunocompétentes. • Le respect de la dose totale maximale de 550 mg/m2 limite l'apparition des myocardites congestives. • Il est évident qu'il faut néanmoins surveiller régulièrement, avant chaque cycle, la numération, la formule sanguine et l'électrocardiogramme (effectuer un

bilan cardiovasculaire avant l'administration du produit, surtout chez les sujets soumis à une radiothérapie thoracique). • La cytolyse entraîne une hyperuricémie qu'il convient de surveiller et de prévenir.

DC/INTERACTIONS (début page) Interactions médicamenteuses : Dans la majorité des cas, les cytotoxiques sont donnés en association, ce qui entraîne une majoration de l'efficacité, mais au prix d'une possible augmentation de la toxicité.


Edition date: 06/11/2003 - 95 -

• Anticoagulants oraux : en raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR.

Contre-indiquées : • Phénytoïne (à visée prophylactique) : décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine,

méthotrexate. Risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique.

• Vaccin antiamarile : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle. Déconseillées :

• Autres vaccins vivants atténués : risque de maladie généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Nécessitant des précautions d'emploi : • Phénytoïne (en cas de traitement antérieur à la chimiothérapie) : associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.

A prendre en compte : • Ciclosporine (et, par extrapolation, tacrolimus) : décrit pour doxorubicine, étoposide. Immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

DC/EFFETS INDÉSIRABLES (début page) • Stomatites. • Hypoplasie médullaire chez environ 2/3 des sujets. • Immunodépression, rapidement régressive. • Alopécie dans 90 % des cas, mais réversible à l'arrêt du traitement. • Aménorrhée, azoospermie.

On a également signalé l'apparition d'accès fébriles, de nausées, de vomissements, de douleurs abdominales et de diarrhées. Mais ces manifestations sont transitoires et ne posent pas de problème thérapeutique sérieux. Quelques modifications de l'ECG peuvent apparaître : troubles du rythme, allongement de l'espace QT en particulier ; des troubles aigus du rythme peuvent survenir dans les heures qui suivent l'injection. Des contrôles ECG fréquents, éventuellement complétés par un enregistrement sur 24 heures (méthodes de Holter) doivent permettre d'en préciser la signification. Des troubles électrolytiques associés éventuels (hypokaliémie, hyponatrémie) doivent être corrigés. Dans certains cas, une insuffisance cardiaque sévère, rebelle aux traitements habituels, peut survenir. Ces réactions sont rares chez les sujets ayant reçu une dose totale inférieure à 550 mg/m2 ; elles sont plus fréquentes au-delà de cette dose et peuvent dans ce cas atteindre 27 % des patients. Comme avec d'autres agents anticancéreux altérant l'ADN, des syndromes myélodysplasiques et des leucémies aiguës myéloïdes ont été observés après traitement combiné incluant la doxorubicine. Avec les inhibiteurs de la topo-isomérase II, il a été rapporté une incidence plus élevée qu'attendue de leucémies secondaires se présentant comme des leucémies de novo LAM2, LAM3, LAM4. De telles formes peuvent présenter une courte période de latence (de 1 à 3 ans). Ces formes, accessibles à un traitement curateur, nécessitent un diagnostic précoce et un traitement adapté à visée curative (cf Mises en garde/Précautions d'emploi). DC/SURDOSAGE (début page)

• L'hémodialyse est inutile, la doxorubicine étant excrétée en majorité par voies biliaire et intestinale. • En cas de surdosage, on doit s'attendre à ce que les effets secondaires soient exagérés. Il faut donc surveiller de façon très stricte la fonction cardiaque et

effectuer quotidiennement des numérations formules sanguines pour guider d'éventuelles transfusions. PP/PHARMACODYNAMIE (début page) Cytostatique, agent intercalant. Antinéoplasique cytostatique, antibiotique de la famille des anthracyclines. Les études fondamentales ont montré que la doxorubicine se fixe rapidement sur les structures nucléaires de la cellule, bloquant la synthèse de l'ADN et de l'ARN comme agent intercalant au niveau de l'ADN. PP/PHARMACOCINÉTIQUE (début page)

• Après administration par voie intraveineuse, la doxorubicine quitte rapidement le plasma sanguin pour se fixer sur les tissus sous forme active, non métabolisée.

• La courbe d'élimination plasmatique du produit est triphasique avec une phase initiale rapide, d'une demi-vie d'environ 5 minutes et une phase terminale lente, d'une demi-vie d'environ 36 heures.

• La doxorubicine est éliminée essentiellement par l'excrétion biliaire sous forme de produit inchangé et de métabolites (40 à 50 % de la dose en 7 jours). • L'excrétion urinaire est négligeable (environ 10 % de la dose, principalement sous forme de produit inchangé).

Compte tenu de l'élimination hépatobiliaire de la doxorubicine, toute modification de la fonction hépatique peut entraîner une augmentation des taux plasmatiques du produit avec une demi-vie très allongée en cas d'insuffisance hépatique sévère et un risque de toxicité. PP/CONDITIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION (début page) A conserver à l'abri de la lumière et à une température inférieure à 25 °C. Après reconstitution : la solution se conserve 7 jours à température ambiante et 15 jours à + 4 °C. RENSEIGNEMENTS ADMINISTRATIFS (début page) LISTE I AMM 563 935.6 (1992 rév 02. 07. 2002) 10 mg. 563 933.3 (1992 rév 02. 07. 2002) 50 mg. Disponible dans les seules pharmacies hospitalières. Collect.

BAXTER SAS - Division Oncology

6, av Louis-Pasteur. BP 56. 78311 Maurepas cdx Tél : 01 34 61 50 50. Fax : 01 34 61 50 25


Edition date: 06/11/2003 - 96 -

VIDAL2003

* ELDISINE® vindésine

. Formes et présentations. Composition. Indications. Posologie et mode d'administration. Contre-indications. Mises en garde et précautions d'emploi. Interactions. Grossesse et allaitement. Conduite et utilisation de machines. Effets indésirables. Surdosage. Pharmacodynamie. Pharmacocinétique. Sécurité préclinique.

Conditions de conservation. Modalités de manipulation. Administratif FORMES et PRÉSENTATIONS (début page) Poudre pour solution injectable IV à 1 mg et 4 mg : Flacon de poudre, boîtes unitaires. COMPOSITION (début page)

p flaconVindésine sulfate

1 mg ou

4 mg Excipient : mannitol. DC/INDICATIONS (début page)

• Leucémies aiguës lymphoblastiques et lymphomes réfractaires à la chimiothérapie (autres agents cytostatiques). • Certaines tumeurs solides : sein, oesophage, voies aérodigestives supérieures, cancer bronchopulmonaire.

DC/POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page) Posologie : Eldisine s'emploie par voie intraveineuse stricte (à intervalles minimaux de 7 jours ou plus espacés) sous contrôle de l'hémogramme. Si les polynucléaires neutrophiles ne sont pas remontés à 2000 éléments par mm3, retarder l'injection jusqu'à normalisation.

• En monochimiothérapie : Adulte : 3 mg/m2 tous les 7 à 10 jours pendant un mois, puis tous les 15 jours ultérieurement. Enfant : 4 mg/m2 tous les 7 à 10 jours.

• En association avec d'autres antinéoplasiques : certains protocoles préconisent l'administration de doses de 2 à 4 mg/m2 toutes les 3 à 4 semaines ; l'importance de la dose unitaire et le rythme des injections dépendent de l'indication et de la tolérance hématologique des médicaments associés.

• La posologie doit être adaptée en cas d'insuffisance hépatocellulaire ou d'élévation de la bilirubinémie (cf Mises en garde/Précautions d'emploi). Mode d'administration : Préparation des solutions :

• Eldisine 1 mg : dissoudre le contenu du flacon de 1 mg dans 4 ml d'eau pour préparations injectables ou de soluté physiologique salé ou glucosé. On obtient ainsi une solution de vindésine dosée à 0,25 mg par ml.

• Eldisine 4 mg : dissoudre le contenu du flacon de 4 mg dans 4 ml d'eau pour préparations injectables ou de soluté physiologique salé ou glucosé. On obtient ainsi une solution dosée à 1 mg par ml.

Après reconstitution, les solutions non utilisées ne doivent pas être conservées. Voie d'administration : Voie intraveineuse stricte : en injection rapide, durant une à trois minutes soit directement dans la veine, soit de préférence dans la tubulure d'une perfusion de sérum salé ou glucosé isotonique. Eldisine ne doit pas être mélangée avec d'autres chimiothérapies dans la même seringue ou le même flacon et doit être administrée par des personnes expérimentées.

Attention : l'administration intrathécale provoque des paralysies ascendantes mortelles.

Attention : il est extrêmement important de s'assurer que l'aiguille est correctement introduite dans la veine avant de commencer l'injection. En cas d'extravasation peut survenir une cellulite, voire une nécrose. Il convient alors d'interrompre immédiatement l'injection et d'aspirer le maximum de produit extravasé, la quantité restante doit être administrée par une autre veine. L'injection locale de hyaluronidase, l'application de chaleur modérée facilitent la diffusion du produit et semblent réduire le risque de cellulite.

Modalités de manipulation :

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 No 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises. DC/CONTRE-INDICATIONS (début page) Absolues :

• Neutropénie ou thrombocytopénie sévères induites par la chimiothérapie. • Infections. • Neuropathie périphérique sévère. • Dyspnée ou bronchospasme sévère apparus lors d'une précédente administration de vindésine. • Vaccin contre la fièvre jaune, phénytoïne à visée prophylactique (cf Interactions). • Femme enceinte ou qui allaite : cf Grossesse/Allaitement.

Relatives :


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• Vaccins vivants atténués, itraconazole (cf Interactions). DC/MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page) Mises en garde : Eldisine s'administre par voie intraveineuse stricte. Tout contact de la solution avec l'oeil doit être évité (risque d'irritation importante, voire d'ulcération de la cornée si le produit est projeté sous pression). En cas de contact accidentel, laver l'oeil immédiatement et abondamment avec de l'eau et prendre un avis ophtalmologique. En cas de projection accidentelle sur la peau, laver abondamment avec de l'eau puis au savon doux et rincer abondamment. Précautions d'emploi :

• Le profil pharmacocinétique de la vindésine étant comparable aux autres vinca-alcaloïdes (cf Pharmacocinétique), il est prudent de réduire de moitié la posologie en cas d'insuffisance hépatocellulaire ou d'élévation de la bilirubine directe d'une valeur supérieure ou égale à 10 fois la normale.

• Un contrôle de l'hémogramme doit être réalisé avant chaque injection. En présence d'une neutropénie, d'une thrombocytopénie ou d'une infection, la poursuite du traitement doit être discutée. Surveillance plus étroite des patients présentant une dépression médullaire due à un traitement antérieur en raison du risque acuCR de neutropénie ou de thrombocytopénie.

• Prudence chez les patients atteints de neuropathie préexistante ou en cas d'association à des médicaments potentiellement neurotoxiques. Une surveillance plus étroite du risque neurotoxique et une éventuelle adaptation posologique sont recommandées chez de tels patients.

• Prudence chez tous les patients présentant une pathologie cardiaque ischémique (cf Effets indésirables). • Prudence chez les patients insuffisants hépatiques ou traités par des médicaments inhibiteurs du cytochrome P450, isoenzymes CYP3A. Les taux

sanguins et la demi-vie plasmatique de la vindésine peuvent s'accroître avec majoration du risque d'effets indésirables. La posologie devra être adaptée chez ces patients (cf Pharmacocinétique).

• La vindésine pouvant entraîner une néphropathie urique lors de la lyse tumorale dans les leucémies aiguës, il est recommandé d'alcaliniser les urines, de contrôler l'uricémie et d'administrer un inhibiteur de l'uricosynthèse.

• Un traitement préventif de la constipation est recommandé. • Bien que le rôle cancérigène des chimiothérapies soit difficile à déterminer dans la survenue des cancers secondaires, cette possibilité doit être envisagée

dans l'évaluation du rapport bénéfice-risque lors de la mise en oeuvre d'un traitement. • Les chimiothérapies anticancéreuses étant susceptibles d'induire chez l'homme une stérilité transitoire ou définitive, une conservation du sperme peut être

envisagée dans l'hypothèse d'un désir de paternité ultérieur. DC/INTERACTIONS (début page) Interactions médicamenteuses : Communes à tous les cytotoxiques : En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR. Contre-indiquées :

• Phénytoïne (introduite en prophylaxie de l'effet convulsivant de certains anticancéreux) : décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate : risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytostatique.

• Vaccin contre la fièvre jaune : risque de maladie vaccinale généralisée mortelle. Déconseillées :

• Vaccins vivants atténués (sauf celui contre la fièvre jaune qui est une association contre-indiquée) : risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Nécessitant des précautions d'emploi : • Phénytoïne (en cas de traitement antérieur à la chimiothérapie) : décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine,

vinblastine, bléomycine, méthotrexate : risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique. Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.

A prendre en compte : • Ciclosporine (décrit pour doxorubicine, étoposide) : immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération. • Tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine) : immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

Spécifiques aux vinca-alcaloïdes : Déconseillées :

• Itraconazole : majoration de la neurotoxicité de l'antimitotique par diminution de son métabolisme hépatique. A prendre en compte :

• Mitomycine C : risque de majoration de la toxicité pulmonaire de la mitomycine. DC/GROSSESSE et ALLAITEMENT (début page) Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet foetotoxique et tératogène. En clinique, l'innocuité de la vindésine chez la femme enceinte n'a pas été établie. Le rapport bénéfice/risque doit être évalué chez la patiente avant toute administration du médicament. L'administration de la vindésine à la femme qui allaite est contre-indiquée. DC/CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES (début page) La prudence s'impose chez les patients sous vindésine, compte tenu des effets indésirables du produit. DC/EFFETS INDÉSIRABLES (début page) Ils dépendent de la dose administrée.

• Effets hématologiques : La leucopénie est un effet attendu de la vindésine, c'est le facteur dose-limitant. Elle sera d'autant plus sévère en nature et durée que la dose administrée sera plus élevée. Le nadir survient généralement entre le 3e et le 5e jour après l'administration de la vindésine avec retour à la normale entre le 7e et le 10e jour. Des cas de thrombocytopénie (inférieure à 150 000 plaquettes par mm3) ont été rapportés, en particulier chez les patients atteints de dépression médullaire due à une radiothérapie ou une chimiothérapie antérieure. Leur survenue est plus rare si le schéma d'administration recommandé (voie IV directe 1 fois par semaine) est respecté.

• Effets gastro-intestinaux : des cas de nausées, vomissements, diarrhée, anorexie, stomatite, ont été observés ainsi que des cas de constipation et douleurs abdominales en relation avec l'atteinte neurologique (cf Mises en garde/Précautions d'emploi).


Edition date: 06/11/2003 - 98 -

• Effets neurologiques : La neurotoxicité de la vindésine est généralement moins sévère que celle observée avec la vincristine. L'atteinte du système nerveux neurovégétatif se manifeste par l'apparition d'une constipation, accompagnée de douleurs abdominales pouvant évoluer vers un iléus paralytique. Des neuropathies périphériques peuvent apparaître, annoncées par une diminution ou une abolition des réflexes ostéotendineux et des paresthésies. Des céphalées et parfois des crises convulsives ont été observées. De rares cas de cécité corticale ont été rapportés chez des patients traités par polychimiothérapie incluant la vindésine sans que la responsabilité du médicament ait été clairement établie. Des atteintes de certaines paires crâniennes ont été rapportées (troubles auditifs et vestibulaires). La prudence est donc recommandée lors de l'association de la vindésine à des substances ototoxiques telles que le cisplatine.

• Effets broncho-pulmonaires : des cas de dyspnée et de bronchospasme sévère ont été rapportés avec les vinca-alcaloïdes, dont certains en association avec la mitomycine C. Ces réactions apparaissent dans les minutes ou les heures qui suivent l'injection de vinca-alcaloïdes et peuvent survenir jusqu'à deux semaines après l'administration d'une dose de mitomycine C. Des dyspnées persistantes nécessitant un traitement au long cours ont déjà été rapportées. Devant ces manifestations, la vindésine ne doit pas être réadministrée.

• Effets cardiaques : quelques rares cas d'ischémie myocardique (infarctus du myocarde, angor et/ou modifications transitoires de l'électrocardiogramme) ont été rapportés : cf Mises en garde/Précautions d'emploi.

• Divers : Alopécie réversible (la réversibilité pouvant parfois être observée avant la fin du traitement), myalgies, douleurs des mâchoires, douleur au site tumoral, éruption cutanée, frissons, fièvre, perte de poids, asthénie, nécrose et cellulite au point d'injection en cas d'extravasation accidentelle. Comme avec tout oncolytique, le risque d'aménorrhée et d'azoospermie ne peut être exclu. On a signalé à fortes doses la survenue d'hyponatrémies liées à une sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIHAD).

DC/SURDOSAGE (début page) La symptomatologie observée est d'autant plus sévère que la dose administrée est importante. Les effets indésirables habituellement rencontrés seront exacerbés. Conduite à tenir :

• Surveillance et traitement d'une éventuelle sécrétion inappropriée en hormone antidiurétique (SIHAD). • Administration prophylactique d'anticonvulsivant. • Prévention et traitement de l'iléus paralytique. • Surveillance cardiovasculaire. • Surveillance hématologique quotidienne.

PP/PHARMACODYNAMIE (début page) Vinca-alcaloïdes (L : antinéoplasiques et immunomodulateurs). Le mode d'action d'Eldisine n'est pas complètement élucidé. A l'instar des autres vinca-alcaloïdes (vinblastine et vincristine), Eldisine entraîne un arrêt en métaphase des cellules en division mitotique. PP/PHARMACOCINÉTIQUE (début page) Après injection IV rapide, la pharmacocinétique correspond à un modèle à trois compartiments, avec un grand volume de distribution dans l'organisme (8 litres) et une demi-vie terminale sérique de 24 heures (± 10,4). Le métabolisme des vinca-alcaloïdes passe par le cytochrome P450 isoenzymes de la sous-famille des CYP3A. Cette voie métabolique peut être altérée chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou recevant des inhibiteurs puissants de ces isoenzymes (cf Mises en garde/Précautions d'emploi, Interactions). L'élimination est essentiellement biliaire et une très faible fraction (6 %) de la dose administrée est retrouvée dans les urines. La clairance corporelle totale est de : 252 ml/kg/h ± 100, et est intermédiaire entre celle de la vincristine, qui est plus basse, et celle de la vinblastine. PP/SÉCURITE PRÉCLINIQUE (début page) La dose létale moyenne du sulfate de vindésine est de 6,3 mg/kg ± 0,6 chez la souris et de 2 mg/kg ± 0,2 chez le rat. PP/CONDITIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION (début page) Conserver les flacons au réfrigérateur (+ 2 °C à + 8 °C). Après reconstitution, une utilisation immédiate est recommandée. DP/MODALITÉS DE MANIPULATION (début page) La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (cf Posologie/Mode d'administration). Avant d'être administrées, les solutions injectables doivent faire l'objet d'une inspection visuelle pour détecter la présence éventuelle de particules ou d'une décoloration. Comme tout cytostatique, la vindésine (sulfate) doit être manipulée avec prudence et administrée par des personnes expérimentées. Une extravasation du produit peut entraîner une cellulite, voire une nécrose, aussi il est extrêmement important de s'assurer que l'aiguille est correctement introduite dans la veine avant de commencer l'injection. Tout contact de la solution avec l'oeil doit être évité (risque d'irritation importante, voire d'ulcération de la cornée si le produit est projeté sous pression). En cas de contact accidentel, laver l'oeil immédiatement et abondamment avec de l'eau et prendre un avis ophtalmologique. En cas de projection accidentelle sur la peau, laver abondamment avec de l'eau, puis au savon doux, et rincer abondamment. RENSEIGNEMENTS ADMINISTRATIFS (début page) LISTE I AMM 325 393.1 (1982 rév 06. 07. 2000) 1 mg. 322 711.2 (1979 rév 06. 07. 2000) 4 mg. Réservé à l'usage hospitalier. Collect.

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Laboratoires EuroGenerics 12, rue Danjou. 92517 Boulogne-Billancourt cdx

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Edition date: 06/11/2003 - 99 -

VIDAL2003

* ENDOXAN ® injectable 1000 mg

cyclophosphamide . Formes et présentations. Composition. Indications. Posologie et mode d'administration. Contre-indications. Mises en garde et précautions d'emploi. Interactions.

Grossesse et allaitement. Effets indésirables. Surdosage. Pharmacodynamie. Pharmacocinétique. Conditions de conservation. Modalités de manipulation. Administratif

FORMES et PRÉSENTATIONS (début page) Poudre pour solution injectable : Flacon, boîte unitaire. COMPOSITION (début page)

p flaconCyclophosphamide (DCI) anhydre

1 g (soit en cyclophosphamide monohydraté : 1,069 g/fl) DC/INDICATIONS (début page)

• Traitement adjuvant et en situation métastatique des adénocarcinomes mammaires. • Traitement des cancers ovariens, des cancers bronchiques notamment à petites cellules, des séminomes et carcinomes embryonnaires testiculaires, des

cancers de la vessie, des sarcomes, des neuroblastomes, des lymphomes malins hodgkiniens et non hodgkiniens, des myélomes multiples, des leucémies aiguës, notamment lymphoïdes.

• A forte dose, conditionnement des allo et autogreffes médullaires. • A dose plus faible, traitement des polyarthrites rhumatoïdes, de certaines formes sévères de lupus érythémateux aigus disséminés, de néphropathies

auto-immunes corticorésistantes. DC/POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page) Posologie : La posologie du cyclophosphamide est fonction de l'indication thérapeutique (traitement antitumoral ou immunodépresseur, type et localisation de la tumeur, traitement initial ou d'entretien) et de la place du médicament dans le traitement entrepris (utilisé seul ou en association avec d'autres médicaments cytostatiques). Elle est individuelle et doit tenir compte de l'état clinique et hématologique du patient (cf Mises en garde/Précautions d'emploi). Le cyclophosphamide injectable est habituellement utilisé à des doses moyennes de 150 à 1 200 mg/m2 chez l'enfant et de 500 à 4 000 mg/m2 chez l'adulte, toutes les 3 à 4 semaines, administrées :

• sur 1 à 3 jours à chaque cycle, • en deux injections à 7 jours d'intervalle.

Mode d'administration : Afin de préparer une solution isotonique prête à l'emploi, la poudre doit être dissoute dans de l'eau pour préparations injectables de manière à amener la concentration à 1 g pour 50 ml. En cas de besoin, elle peut également être dissoute dans une solution de Ringer, dans du sérum physiologique ou du sérum glucosé. La solution reconstituée ne doit pas être conservée au-delà de 48 heures et ne doit pas dépasser une concentration de 2 %. La voie d'administration habituelle est la voie veineuse en perfusion courte (30 minutes à 2 heures). La perfusion sur 24 heures est également possible. Le médicament préalablement reconstitué dans l'eau pour préparations injectables est introduit dans le liquide de perfusion (solution injectable isotonique de glucose ou de chlorure de sodium). Il est recommandé d'associer l'administration d'Uromitexan à partir de 600 mg/m2/j et/ou d'assurer une hydratation suffisante. Dans certains cas (capital veineux altéré), la voie IM peut être utilisée sans dépasser la dose de 500 mg par injection pour des raisons de volume. D'autres voies peuvent être utilisées comme la voie intra-artérielle. En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement. Modalités de manipulation :

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 no 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises. DC/CONTRE-INDICATIONS (début page) Absolues :

• Insuffisance médullaire sévère. • Infection urinaire aiguë, cystite hémorragique préexistante. • Allergie connue au cyclophosphamide. • Grossesse et allaitement. • Vaccin contre la fièvre jaune, phénytoïne à visée prophylactique (cf Interactions).

Relatives : • Vaccins vivants atténués (cf Interactions).

DC/MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page) Mises en garde :

• Les patients des deux sexes en période d'activité génitale doivent suivre une contraception efficace. • La prudence est recommandée en cas d'insuffisance hépatique ou rénale préexistante qui devra, si besoin, être corrigée avant le début du traitement, ou

pourra nécessiter une réduction de dose. • Avant de débuter le traitement, il est nécessaire de contrôler les infections éventuelles et de corriger les troubles électrolytiques importants. • Pendant le transport et le stockage d'Endoxan, il peut éventuellement se produire une liquéfaction du produit en raison d'une température trop élevée.

Il est facile de distinguer visuellement les flacons qui ont subi une telle altération : le cyclophosphamide liquéfié apparaît comme un liquide visqueux, incolore ou jaunâtre (habituellement sous forme de gouttelettes ou d'une phase continue). Ne pas utiliser de flacons présentant une telle altération.


Edition date: 06/11/2003 - 100 -

Précautions d'emploi : • Une surveillance régulière de l'hémogramme est nécessaire pendant toute la durée du traitement (avant chaque cycle). • L'utilisation du cyclophosphamide peut nécessiter une adaptation de la posologie ou une variation de l'espacement des cycles chez les patients présentant

un diabète insipide, une leucopénie, une thrombopénie ou une infiltration cellulaire tumorale de la moelle osseuse. • Lors de l'utilisation prolongée ou de l'utilisation de fortes doses du médicament ou chez les patients à risque (radiothérapie antérieure du petit bassin,

toxicité thérapeutique vésicale antérieure...), il est recommandé d'assurer une hydratation abondante et d'associer la prise d'Uromitexan pour prévenir les risques de cystite hémorragique (cf Posologie/Mode d'administration). Il convient également de s'assurer que la diurèse du patient est bonne et de pratiquer si nécessaire des recherches d'hématuries microscopiques.

• L'alopécie peut parfois être prévenue par la mise en place d'un garrot pneumatique à la racine des cheveux lors du traitement ou par celle d'un casque réfrigérant.

DC/INTERACTIONS (début page) Interactions médicamenteuses : En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, imposent, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR. Contre-indiquées :

• Phénytoïne (introduite en prophylaxie de l'effet convulsivant de certains anticancéreux) ; décrit pour busulfan, ifosfamide, étoposide, téniposide : risque de majoration de la neurotoxicité (busulfan, ifosfamide) ou de perte d'efficacité du cytotoxique (étoposide, téniposide) par augmentation du métabolisme hépatique du cytotoxique par la phénytoïne.


• Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) : risque de maladie vaccinale généralisée éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Nécessitant des précautions d'emploi : • Phénytoïne (en cas de traitement antérieur à la chimiothérapie) ; décrit pour busulfan, ifosfamide, étoposide, téniposide : risque de majoration de la

neurotoxicité (busulfan, ifosfamide) ou de perte d'efficacité du cytotoxique (étoposide, téniposide) par augmentation du métabolisme hépatique du cytotoxique par la phénytoïne. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l'anticancéreux.


DC/GROSSESSE et ALLAITEMENT (début page) Contre-indiqué. DC/EFFETS INDÉSIRABLES (début page) La tolérance générale et locale du cyclophosphamide est bonne. Une neutropénie et rarement une thrombopénie modérée peuvent être observées : elles sont toujours spontanément réversibles après diminution de la posologie ou à l'arrêt du traitement. Certains patients peuvent présenter des nausées associées ou non à des vomissements qui sont facilement prévenus ou supprimés par les antiémétiques. A forte dose, on peut également observer une toxicité gastro-intestinale à type de mucites et/ou de diarrhées. L'alopécie est inconstante, transitoire et réversible. Lors de l'emploi de doses élevées ou lors de traitements prolongés, il existe un risque de cystite hémorragique (cf Mises en garde/Précautions d'emploi) ainsi qu'une possibilité d'altération rénale particulièrement en cas de lésions préexistantes. Dans de rares cas, une hépatotoxicité avec modifications du bilan biologique hépatique a été observée. Une aménorrhée ou une azoospermie sont possibles, voire définitives. A très fortes doses, il existe un risque de cardiotoxicité (cardiomyopathie aiguë), potentialisé par irradiation antérieure de l'aire cardiaque ou l'utilisation d'anthracyclines et/ou de pentostatine. En cas de leucopénies sévères, les mesures suivantes sont préconisées : administration d'antibiotiques et/ou d'antifongiques. Elles peuvent être prévenues par l'utilisation des facteurs de croissance granulocytaires. Comme pour tout traitement cytostatique à doses cumulées élevées, le traitement par le cyclophosphamide peut être responsable de tumeurs secondaires. Le risque de développer une tumeur de tractus urinaire, comme un syndrome myélodysplasique pouvant évoluer en leucémie aiguë, est augmenté. Autres effets indésirables :

• des cas de pneumopathies interstitielles voire de fibroses pulmonaires, de pseudo-sécrétions inappropriées d'hormone antidiurétique (SIADH) ont pu être observées avec de fortes doses ;

• des réactions d'hypersensibilité au cyclophosphamide sont possibles pouvant évoluer dans des cas isolés en état de choc ; • des sensations vertigineuses associées à des troubles de la vision transitoires ont été rapportées.

DC/SURDOSAGE (début page) Il n'existe pas d'antidote spécifique du cyclophosphamide. En cas de surdosage, il sera nécessaire d'adapter les soins en fonction de la toxicité constatée. Au niveau rénal, Uromitexan bloque le pouvoir irritant de l'acroléine, métabolite toxique pour la muqueuse vésicale formé au cours de la biotransformation du cyclophosphamide. Le cyclophosphamide est dialysable. PP/PHARMACODYNAMIE (début page) Agent alkylant, moutarde à l'azote (L : antinéoplasique et immunomodulateur). Agent alkylant bifonctionnel de type oxazaphosphorine appartenant à la famille des moutardes azotées agissant après transformation dans l'organisme.

• Antinéoplasique cytostatique alkylant (alcoylant). Le cyclophosphamide agit par interaction directe sur l'ADN en formant des liaisons covalentes avec les substrats nucléophiles par l'intermédiaire de ses radicaux alcoyles. Ceci entraîne des modifications profondes chimiques ou enzymatiques de l'ADN ainsi que la formation de ponts alcoyles intrabrins ou interbrins, avec pour conséquence une inhibition de la transcription et la réplication de l'ADN aboutissant à la destruction cellulaire. Cette action est cycle dépendante, elle respecte les cellules en Go.

• Immunodépresseur. PP/PHARMACOCINÉTIQUE (début page) La molécule initiale est une prodrogue inactive. Elle est hydroxylée dans le foie par les microsomes hépatiques aboutissant essentiellement à la formation du 4-hydroxycyclophosphamide et à son tautomère l'aldo-cyclophosphamide puis à la moutarde phosphoramide (métabolite actif) et à l'acroléine (métabolite urotoxique). Une voie métabolique accessoire conduit à une quantité négligeable des métabolites déchloréthylés. Le temps moyen de demi-vie plasmatique du cyclophosphamide varie de 4 à 7 heures : il est plus court chez l'enfant (4 heures) que chez l'adulte (7 heures en moyenne). Sous forme inchangée, il n'est pas lié de façon significative aux protéines plasmatiques (12 à 14 %) alors que ses métabolites le sont davantage (52 à 60 %). La barrière hémato-encéphalique est facilement traversée par le cyclophosphamide et un peu moins par ses métabolites (20 %), ce qui explique son intérêt dans le traitement de certaines tumeurs cérébrales. Son élimination à l'état inchangé ainsi que celle de ses métabolites est essentiellement urinaire. PP/CONDITIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION (début page) A conserver à une température inférieure à 25 °C.


Edition date: 06/11/2003 - 101 -

Après dilution dans le milieu de perfusion : 48 heures. Après reconstitution : 48 heures. DP/MODALITÉS DE MANIPULATION (début page) La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (cf Posologie/Mode d'administration). Utiliser de préférence en perfusion IV après dilution extemporanée dans 50 ml d'une solution de chlorure de sodium 0,9 %. RENSEIGNEMENTS ADMINISTRATIFS (début page) LISTE I Réservé aux spécialistes en oncologie, cancérologie, hématologie. AMM 558 370.4 (1994 rév 29. 07. 2002). Réservé à l'usage hospitalier. Collect.




Edition date: 06/11/2003 - 102 -

ETOPOSIDE PIERRE FABRE 100 mg/5 ml sol p perf IV

FORME COMPOSITION INDICATIONS POSOLOGIE et MODE D'ADMINISTRATION CONTRE-INDICATIONS PRECAUTIONS D'EMPLOI GROSSESSE ET ALLAITEMENT EFFETS INDESIRABLES PHARMACODYNAMIE IAM : INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES PRESENTATIONS

FORME solution pour perfusion COMPOSITION par flacon(s) étoposide 100 mg Excipients : acide citrique, alcool benzylique, polysorbate 80, macrogol 300, éthanol. INDICATIONS

• Cancer justifiant d'une chimiothérapie L'étoposide a démontré son activité en monochimiothérapie ; toutefois, il n'est habituellement utilisé qu'en association dans les protocoles de polychimiothérapie dans : les carcinomes embryonnaires du testicule, les cancers bronchiques à petites cellules, les lymphomes malins hodgkiniens et non hodgkiniens, les leucémies aiguës : dans le traitement d'induction de la rémission complète des formes en rechute, et dans certaines modalités de traitement d'entretien de la rémission complète, les choriocarcinomes placentaires, les cancers du sein antérieurement traités.

POSOLOGIE et MODE D'ADMINISTRATION

Le produit s'administre dans une perfusion de 250 ml de sérum physiologique ou de sérum glucosé, d'une durée d'environ 2 heures. Les doses unitaires usuelles sont comprises entre 50 et 150 mg/m2 par 24 heures, le plus souvent pendant 1 à 3 jours selon le protocole utilisé. Recommandations particulières : L'étoposide, solution injectable, n'est utilisable que par voie intraveineuse. La dilution dans 250 ml de solution glucosée isotonique à 5 % ou de solution de chlorure de sodium à 0,9 % doit se faire extemporanément. Il est recommandé d'utiliser pour le prélèvement de la solution d'étoposide, et ce, afin d'assurer une sécurité optimale pour le patient, une seringue munie d'une aiguille 11/10 fournie. Il convient de réaliser le perçage du bouchon à l'oblique (environ 45°) puis de redresser l'aiguille pour l'enfoncer dans le bouchon. L'étoposide, comme toutes les autres solutions injectables non aqueuses, doit être prélevé au moyen d'une seringue en verre. Cependant, si le temps de prélèvement du contenu du flacon est réduit au minimum nécessaire, l'utilisation d'une seringue en verre ne s'est pas révélée indispensable au cours des études de stabilité. Il convient de respecter la dilution à raison d'un flacon pour 250 ml de solution isotonique, une concentration excessive pouvant entraîner une précipitation. Le temps de passage de la perfusion ne doit pas être inférieur à 60 min ; en particulier l'injection intraveineuse directe est proscrite.

CONTRE-INDICATIONS Absolue(s) :

• Hypersensibilité à l'un des composants • Grossesse • Allaitement

PRECAUTIONS D'EMPLOI

• Surveillance medicale Une surveillance médicale stricte doit être assurée.

• Surveillance hématologique Des contrôles sanguins réguliers et périodiques (commençant avant la prescription du produit, qu�il s�agisse d�une première administration ou d�une reprise de traitement) sont indispensables.

• Leucopénie L�utilisation doit être pesée en fonction du risque de myélosuppression chez les sujets ayant une leucopénie inférieure à 3000/mm3 et/ou une thrombopénie inférieure à 100000/rnm3.

• Thrombopénie L�utilisation doit être pesée en fonction du risque de myélosuppression chez les sujets ayant une leucopénie inférieure à 3000/mm3 et/ou une thrombopénie inférieure à 100000/rnm3.

• Insuffisance rénale Chez l'insuffisant rénal, il convient de réduire les doses (cf.Pharmacocinétique).

• Administrer par voie intraveineuse stricte L'étoposide solution injectable n'est utilisable que par voie intraveineuse stricte par l'intermédiaire d'une perfusion.

• Extravasation, conduite à tenir (en cas d') - arrêter la perfusion aux premiers signes de brûlures, - appliquer des compresses, pendant 24 heures, sur la zone infiltrée, - injecter par voie sous-cutanée un corticoïde (hydrocortisone) autour de la lésion, - appliquer une pommade à l�hydrocortisone à 1 % sur la zone infiltrée, jusqu�à disparition de l'érythème.

GROSSESSE ET ALLAITEMENT Grossesse :

Contre-indiquée. Allaitement :

Contre-indiqué.


Edition date: 06/11/2003 - 103 -

EFFETS INDESIRABLES

• Leucopénie • Thrombopénie • Hypotension artérielle • Réaction anaphylactique • Nausée • Vomissement • Alopécie • Paresthésie (Rare)

PHARMACODYNAMIE

• Classement ATC : L01CB01 / ETOPOSIDE

• Classement Vidal : Antinéoplasique : dérivé de podophyllotoxine

IAM : INTERACTIONS MEDICAMENTEUSES

Voir banque Interactions Médicamenteuses PRESENTATIONS Liste I

• CIP : 5578838 (ETOPOSIDE PIERRE FABRE 100 mg/5 ml sol p perf IV : 5 fl 5 ml+5 aig). Disponibilité : hôpitaux Agréé aux collectivités

Octroi d'AMM en date du 11 décembre 1992

Pierre Fabre Médicament


Edition date: 06/11/2003 - 104 -

VIDAL2003 HOLOXAN® ifosfamide

. Formes et présentations. Composition. Indications. Posologie et mode d'administration. Contre-indications. Mises en garde et précautions d'emploi. Interactions.

Grossesse et allaitement. Conduite et utilisation de machines. Effets indésirables. Surdosage. Pharmacodynamie. Pharmacocinétique. Conditions de conservation. Modalités de manipulation. Administratif

FORMES et PRÉSENTATIONS (début page) Poudre pour solution injectable à 1 g : Flacon, boîte unitaire. Poudre pour usage parentéral à 2 g : Flacon, boîte unitaire. COMPOSITION (début page)

p flaconIfosfamide (DCI)

1 g ou

2 g DC/INDICATIONS (début page)

• Sarcomes des tissus mous et sarcomes ostéogéniques chez l'enfant et l'adulte. • Lymphomes non hodgkiniens. • Cancer de l'ovaire en rechute. • Cancers bronchiques à petites cellules et non à petites cellules. • Rechute de lymphome hodgkinien, de carcinome testiculaire. • Cancer du col utérin métastatique. • Cancer du sein métastatique. • Cancer de la sphère ORL en rechute ou métastatique. • Rechute de leucémie aiguë lymphoblastique chez l'enfant et chez l'adulte.

DC/POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page) Posologie : La posologie de l'ifosfamide est fonction de l'indication thérapeutique (type et localisation de la tumeur, traitement initial ou d'entretien). Elle est individuelle et doit tenir compte de l'état clinique et hématologique du patient (cf Mises en garde/Précautions d'emploi). L'ifosfamide est habituellement utilisé en association avec d'autres cytostatiques à des doses moyennes de 1,5 à 3 g/m2/j par cycles courts de 3 à 5 jours renouvelables toutes les 3 à 4 semaines. La dose totale à rechercher est de 5 à 10 g/m2/cycle. En perfusion continue de 24 heures, la posologie recommandée varie de 5 à 8 g/m2/jour maximum à renouveler toutes les 3 à 4 semaines. Si l'ifosfamide doit être administré en perfusions répétées sur 5 jours, la dose maximale tolérée est de 3,2 g/m2/j. En raison de la toxicité vésicale de l'ifosfamide, il est recommandé de lui associer systématiquement un uroprotecteur (Uromitexan). La dose habituelle d'Uromitexan atteint, voire dépasse, 100 % de la dose journalière d'ifosfamide. En cas d'association de l'ifosfamide avec le cisplatine, dont l'administration nécessite une hyperhydratation, il sera nécessaire d'augmenter la dose d'Uromitexan administrée pour compenser son élimination urinaire augmentée. Mode d'administration : La voie d'administration habituelle est la perfusion intraveineuse, de 30 minutes à 8 heures, en doses fractionnées réparties sur plusieurs jours. Les fortes doses sont administrées en perfusion continue de 24 heures. En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement. Il est possible d'administrer l'ifosfamide quotidiennement à doses faibles pendant 10 jours consécutifs. Le médicament préalablement reconstitué dans l'eau pour préparations injectables est introduit dans le liquide de perfusion (solution injectable isotonique de glucose ou de chlorure de sodium). Dans tous les cas, la concentration de l'ifosfamide ne doit pas dépasser 4 %. Il est recommandé d'associer systématiquement la prise d'Uromitexan et/ou d'assurer une hydratation suffisante. Afin de faciliter l'administration, l'uroprotecteur (Uromitexan) peut être administré conjointement à Holoxan dans le même liquide de perfusion (solution injectable de glucose ou de chlorure de sodium isotonique). D'autres voies peuvent être utilisées comme la voie intra-artérielle. Modalités de manipulation :

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et doivent éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 no 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises. DC/CONTRE-INDICATIONS (début page)

• Insuffisance rénale sévère. • Infection urinaire aiguë, ou non contrôlée, ou ayant débuté depuis plus de 48 heures, cystite hémorragique préexistante, atonie vésicale, obstruction

bilatérale des voies excrétrices urinaires. • Allergie connue à l'ifosfamide. • Dépression sévère de la moelle osseuse. • Grossesse et allaitement.

DC/MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page) Mises en garde :

• Les patients des deux sexes en période d'activité génitale doivent suivre une contraception ou s'abstenir de rapports sexuels pendant le traitement et au cours des 3 mois suivant son arrêt.

• La prudence est recommandée en cas d'insuffisance hépatique ou rénale préexistante.


Edition date: 06/11/2003 - 105 -

• Avant de débuter le traitement, il est nécessaire de contrôler les infections éventuelles et de corriger les troubles électrolytiques importants. • En cas de troubles de la fonction rénale préexistant ou apparaissant sous ifosfamide, de néphrectomie unilatérale, ou chez les patients prétraités par des

médicaments connus pour leur néphrotoxicité comme le cisplatine, une évaluation attentive du rapport bénéfice/risque doit être effectuée. Chez ces patients, la fréquence et l'intensité des effets myélotoxiques, néphrotoxiques et des effets sur le système nerveux central de l'ifosfamide sont acuCRes. Une attention toute particulière est nécessaire chez les enfants (cf Effets indésirables). Il convient également de s'assurer que la diurèse du patient est bonne et de pratiquer si nécessaire des contrôles réguliers de la clairance de la créatinine.

Précautions d'emploi : • Une surveillance régulière de l'hémogramme est nécessaire pendant toute la durée du traitement (avant chaque cycle). • L'utilisation de l'ifosfamide peut nécessiter une adaptation de la posologie ou une variation de l'espacement des cycles chez les patients présentant un

diabète insipide, une leucopénie, une thrombopénie ou une infiltration cellulaire tumorale de la moelle osseuse. • Lors de toute utilisation d'ifosfamide, il est recommandé d'associer systématiquement l'administration d'Uromitexan et/ou d'assurer une hydratation

suffisante (cf Posologie/Mode d'administration). Il convient également de s'assurer que la diurèse du patient est bonne et de pratiquer, si nécessaire, des contrôles réguliers du sédiment urinaire.

• Avant de commencer un traitement par l'ifosfamide, il convient de contrôler les fonctions rénales, glomérulaires et tubulaires. Devant l'apparition d'une toxicité neurologique ou hématologique inhabituelle, le contrôle de la fonction rénale est justifié.

DC/INTERACTIONS (début page) Interactions médicamenteuses :

• L'ifosfamide peut entraîner une majoration des effets cardiotoxiques des anthracyclines ou des effets hypoglycémiants des antidiabétiques. • L'allopurinol peut entraîner une augmentation des effets myélotoxiques de l'ifosfamide. • Il est souhaitable d'administrer l'ifosfamide avant tout autre agent néphrotoxique, comme le cisplatine, les aminoglycosides, l'aciclovir ou l'amphotéricine B

qui peuvent augmenter le potentiel néphrotoxique de l'ifosfamide et par conséquent ses effets hématologiques et neurologiques. • L'ifosfamide peut augmenter l'effet anticoagulant de la warfarine.

DC/GROSSESSE et ALLAITEMENT (début page) L'ifosfamide est contre-indiqué. DC/CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES (début page) L'attention est attirée, notamment chez les conducteurs de véhicules et les utilisateurs de machines, sur les risques de somnolence attachés à l'emploi de ce médicament. DC/EFFETS INDÉSIRABLES (début page)

• La tolérance locale de l'ifosfamide est bonne ; le produit n'entraîne pas d'altération de la paroi veineuse même après injections répétées. Les injections extravasculaires accidentelles ne provoquent généralement pas de nécrose.

• Une neutropénie et rarement une thrombopénie modérée peuvent être observées : elles sont toujours spontanément réversibles après diminution de la posologie ou à l'arrêt du traitement. L'utilisation des facteurs de croissance (G-CSF ou GM-CSF) permet de corriger la neutropénie.

• Certains patients peuvent présenter des nausées associées ou non à des vomissements qui sont facilement prévenus ou supprimés par les antiémétiques. Ils peuvent aussi présenter une alopécie inconstante, transitoire et réversible.

• Des cas de cystites hémorragiques ont été observés chez certains patients (cf Posologie/Mode d'administration). • A fortes doses, il existe également un risque de toxicité neurologique du produit se traduisant, le plus souvent, par des phénomènes de somnolence,

d'états confusionnels, de désorientation. Ceux-ci sont plus fréquents et plus intenses chez les patients présentant une insuffisance rénale. Ils sont généralement réversibles après diminution de la posologie ou lors de l'arrêt du traitement.

• Des anomalies transitoires des paramètres biologiques hépatiques et rénaux ont été rapportées dans de rares cas. • Des troubles de la fonction glomérulaire rénale ou, plus fréquemment, des troubles de la fonction tubulaire rénale, sont possibles.

Les néphropathies sévères sont rares. Les facteurs de risques sont les doses quotidiennes élevées d'ifosfamide et le traitement concomitant ou antérieur avec les dérivés du platine. De même, une néphrectomie préalable, une irradiation concomitante de l'aire rénale sont des facteurs de risque. Une attention particulière doit être apportée à la fonction rénale quand des composés potentiellement néphrotoxiques sont utilisés (cf Interactions). Dans de rares cas et en particulier chez l'enfant en cas d'exposition prolongée, les patients présentant des troubles chroniques de la fonction tubulaire rénale peuvent développer un syndrome de Fanconi. En cas d'apparition d'une néphropathie, il existe un risque important d'insuffisance rénale chronique qui impose l'arrêt momentané ou définitif de l'ifosfamide.

• A très fortes doses, il existe un risque de cardiotoxicité (arythmies), en particulier chez les patients ayant reçu de fortes doses d'anthracyclines. • Une aménorrhée et une azoospermie sont possibles, voire définitives.

DC/SURDOSAGE (début page) Il n'existe pas d'antidote spécifique de l'ifosfamide. Uromitexan est un antidote de l'acroléine, métabolite irritant pour la muqueuse vésicale formé au cours de la biotransformation de l'ifosfamide. En cas de surdosage, il sera nécessaire d'adapter les soins en fonction de la toxicité constatée. L'ifosfamide est dialysable. PP/PHARMACODYNAMIE (début page) Antinéoplasique cytostatique alkylant (alcoylant). L'ifosfamide agit par interaction directe sur l'ADN en formant des liaisons covalentes avec les substrats nucléophiles par l'intermédiaire de ses radicaux alcoyles. Ceci entraîne des modifications profondes chimiques ou enzymatiques de l'ADN ainsi que la formation de ponts alcoyles intrabrins ou interbrins, avec pour conséquence une inhibition de la transcription et de la réplication de l'ADN aboutissant à la destruction cellulaire. Cette action est cycle-dépendante, elle respecte les cellules en Go. Immunodépresseur. PP/PHARMACOCINÉTIQUE (début page) L'ifosfamide nécessite une métabolisation hépatique pour agir. La courbe d'évolution plasmatique de l'ifosfamide est biphasique, avec une demi-vie d'élimination qui varie entre 4 et 8 heures en fonction du mode d'administration. Sous forme inchangée, il n'est pas lié de façon significative aux protéines plasmatiques alors que ses métabolites le sont davantage. L'ifosfamide traverse facilement la barrière hémato-encéphalique, ce qui n'est pas le cas de ses métabolites. Son élimination à l'état inchangé ainsi que celle de ses métabolites est essentiellement urinaire. Le métabolisme de l'ifosfamide peut conduire à la formation de composés potentiellement néphrotoxiques comme le chloroacétaldéhyde. PP/CONDITIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION (début page) A conserver à une température inférieure à 25 °C. Après reconstitution : 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C pour Holoxan 1 g.


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Après dilution dans le milieu de perfusion : 48 heures pour Holoxan 2 g. DP/MODALITÉS DE MANIPULATION (début page) La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (cf Posologie/Mode d'administration). RENSEIGNEMENTS ADMINISTRATIFS (début page) LISTE I Réservé à l'usage hospitalier. Réservé aux spécialistes en oncologie, cancérologie et hématologie. AMM 560 748.0 (1975/97 rév 02. 03. 2000) 1 fl 1 g. 558 434.2 (1994 rév 02. 03. 2000) 1 fl 2 g. Collect.




Edition date: 06/11/2003 - 107 -

VIDAL2003 * LEDERTREXATE®

méthotrexate . Formes et présentations. Composition. Indications. Posologie et mode d'administration. Contre-indications. Mises en garde et précautions d'emploi. Interactions. Grossesse et allaitement. Effets indésirables. Surdosage. Pharmacodynamie. Pharmacocinétique. Sécurité préclinique. Conditions de conservation. Modalités de manipulation. Administratif FORMES et PRÉSENTATIONS (début page) Solution injectable à 5 mg/2 ml, 25 mg/1 ml et 50 mg/2 ml : Boîtes de 1 ampoule. Réservé à l'usage hospitalier : Lyophilisat pour usage parentéral à 1 g : Flacon, boîte unitaire. Solution injectable à 5 g/200 ml : Flacon de 200 ml, boîte unitaire. COMPOSITION (début page) Solution injectable à 5 mg/2 ml : p amp Méthotrexate (DCI) 5 mg Excipients : chlorure de sodium, hydroxyde de sodium qsp pH 8 à 9, eau ppi. Solution injectable à 25 mg/1 ml : p amp Méthotrexate (DCI) 25 mg Excipients : chlorure de sodium, hydroxyde de sodium qsp pH 8 à 9, eau ppi. Solution injectable à 50 mg/2 ml : p amp Méthotrexate (DCI) 50 mg Excipients : chlorure de sodium, hydroxyde de sodium qsp pH 8 à 9, eau ppi. Lyophilisat pour usage parentéral à 1 g : p flacon Méthotrexate (DCI) 1 g Excipients : hydroxyde de sodium et/ou acide chlorhydrique qsp pH 8,6 à 8,8. Solution injectable à 5 g/200 ml : p flacon Méthotrexate (DCI) 5 g Excipients : chlorure de sodium, hydroxyde de sodium qsp pH 8 à 9, eau ppi. DC/INDICATIONS (début page) Toutes formes et tous dosages :

• Choriocarcinomes placentaires. • Adénocarcinomes mammaire et ovarien : traitement adjuvant ou après rechute. • Carcinomes des voies aérodigestives supérieures. • Carcinomes vésicaux. • Carcinomes bronchiques à petites cellules. • Leucémies aiguës lymphoblastiques : traitement d'entretien.

A haute dose essentiellement : • Leucémies aiguës lymphoblastiques de l'enfant (traitement de consolidation et prophylaxie de l'atteinte du système nerveux central). • Lymphomes malins non hodgkiniens. • Ostéosarcomes.

Solution injectable à 5 mg/2 ml, 25 mg/1 ml et 50 mg/2 ml : • Prévention et traitement des localisations méningées tumorales.

DC/POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page) Posologie : Voies intraveineuse, sous-cutanée, intramusculaire : Doses conventionnelles :

• Choriocarcinome placentaire : de 15 à 30 mg/m2/jour pendant 3 jours la première semaine. Pour la suite du traitement, la durée et la fréquence d'administration sont adaptées suivant la réponse et la tolérance.

• Autres tumeurs solides : 30 à 50 mg/m2 ; les intervalles entre les cures varient de 1 semaine à 1 mois. Le méthotrexate est le plus souvent utilisé en association.

• Leucémie aiguë lymphoblastique : traitement de maintenance à la dose de 15 à 50 mg/m2. La fréquence d'administration est fonction du type de leucémie et du protocole choisi.

Hautes doses : L'administration de méthotrexate à haute dose se fait toujours avec administration séquentielle d'acide folinique et sous couvert d'hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécialisé). Le dosage du méthotrexate sanguin peut être utile pour conduire cette thérapeutique.

• Leucémie aiguë lymphoblastique de l'enfant : le méthotrexate est principalement utilisé au cours du traitement de consolidation et de prophylaxie de l'atteinte du système nerveux central, à la dose de 3 g/m2/jour, pouvant aller jusqu'à 8 g/m2.

• Ostéosarcome : administration en préopératoire de cures hebdomadaires en perfusion de 8 à 12 g/m2. En cas de bonne réponse, il est pratiqué 6 cycles en postopératoire.

• Lymphome malin non hodgkinien : le méthotrexate est principalement utilisé à forte dose, de 1 à 3 g/m2. Voie intra-artérielle : Elle est réservée à certaines variétés de tumeurs, notamment en fonction de leur localisation anatomique. Dose usuelle : 25 à 50 mg par 24 heures, en dilution dans 1 000 à 1 500 ml de solution glucosée isotonique. Voie intrarachidienne (uniquement solution injectable à 5 mg/2 ml, 25 mg/1 ml et 50 mg/2 ml) : Prévention et traitement des localisations méningées : habituellement 10 mg/m2, sans dépasser 15 mg. Mode d'administration : En cas d'extravasation, l'administration sera interrompue immédiatement.


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Modalités de manipulation :

La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement, et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet.

Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 no 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises. DC/CONTRE-INDICATIONS (début page) Absolues :

• Allergie connue à l'un des constituants. • Insuffisance rénale sévère (cf Mises en garde/Précautions d'emploi). • Atteinte hépatique sévère (cf Mises en garde/Précautions d'emploi). • Insuffisance respiratoire chronique. • Phénytoïne à visée prophylactique, vaccin contre la fièvre jaune, probénécide, triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole), phénylbutazone,

salicylés lorsque le méthotrexate est utilisé à des doses supérieures à 15 mg par semaine (cf Interactions). • Grossesse et allaitement (cf Grossesse/Allaitement).

Relatives : • Vaccins vivants atténués, pénicillines et certains AINS lorsque le méthotrexate est administré à des doses supérieures à 15 mg/semaine (cf Interactions).

DC/MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page) Mises en garde : Toute toxicité sévère après administration de méthotrexate, notamment en coprescription avec le cisplatine, doit conduire à la réévaluation du rapport bénéfice/risque de ce médicament lors des cures suivantes.

• Chez les patients tabagiques et/ou ayant des antécédents d'affections pulmonaires, il est prudent de vérifier la fonction respiratoire avant la mise au traitement.

• Le méthotrexate peut favoriser la survenue de complications infectieuses. Il importe donc avant sa mise en route d'écarter la possibilité de foyer viscéral tout en surveillant leur survenue au cours du traitement.

• Le méthotrexate doit être utilisé avec précaution en cas d'ulcérations digestives évolutives.

Ce médicament est tératogène.

Il importe de vérifier l'absence de grossesse avant l'administration de méthotrexate (cf Grossesse/Allaitement). Précautions d'emploi :

• L'association de méthotrexate intrathécal à du méthotrexate par voie systémique à fortes doses augmente la durée de l'exposition systémique, la concentration intrathécale et la toxicité neurologique. Pour les dosages de 5 mg/2 ml, 25 mg/1 ml et 50 mg/2 ml, la dose maximale à ne pas dépasser par voie intrathécale est de 15 mg (cf Posologie/Mode d'administration).

• Avant chaque administration de méthotrexate, il est indispensable de vérifier la numération-formule sanguine et le taux de plaquettes, ainsi que l'existence d'une éventuelle atteinte rénale et/ou insuffisance hépatique.

• En cas d'insuffisance rénale ou hépatique, si le méthotrexate est formellement indiqué, la dose devra être réduite et adaptée. Il est recommandé de pratiquer un dosage plasmatique et urinaire du méthotrexate afin d'ajuster les doses nécessaires à l'efficacité du produit en cas de moyennes et fortes doses. Ces modalités thérapeutiques sont réservées aux services hospitaliers.

• En cas d'aplasie médullaire, les doses sont à adapter suivant l'étiologie de cette insuffisance. • L'administration codifiée d'acide folinique est conseillée 6 à 24 heures après l'administration du méthotrexate à doses moyennes et hautes pour réduite ses

effets toxiques. • L'administration de doses intermédiaires de méthotrexate (100 mg/m2 à 1 g/m2) nécessite au minimum une hydratation orale. L'adjonction d'acide folinique

6 à 24 heures après le méthotrexate est conseillée pour réduire les effets toxiques. • L'administration de hautes doses de méthotrexate (à partir de 1 g/m2 et au-delà) se fait toujours avec administration séquentielle d'acide folinique et sous

couvert d'hyperdiurèse alcaline (en milieu très spécialisé). Le dosage de méthotrexate sanguin peut être utile pour conduire cette thérapeutique. DC/INTERACTIONS (début page) Interactions médicamenteuses : Communes à tous les cytotoxiques : Dans la majorité des cas, les cytotoxiques sont donnés en association, ce qui entraîne une majoration de l'efficacité, mais au prix d'une possible augmentation de la toxicité. En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR. Contre-indiquées :

• Phénytoïne (introduite en prophylaxie de l'effet convulsivant de certains anticancéreux) : Décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate : risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique. Décrit pour busulfan, ifosfamide, étoposide, téniposide : risque de majoration de la neurotoxicité (busulfan, ifosfamide) ou de perte d'efficacité du cytotoxique (étoposide, téniposide) par augmentation du métabolisme hépatique du cytotoxique par la phénytoïne.


• Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) : risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Nécessitant des précautions d'emploi : • Phénytoïne (en cas de traitement antérieur à la chimiothérapie) :

Décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate : risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique. Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante. Décrit pour busulfan, ifosfamide, étoposide, ténopiside : risque de majoration de la neurotoxicité (busulfan, ifosfamide) ou de perte d'efficacité du cytotoxique (étoposide, téniposide) par augmentation du métabolisme hépatique du cytotoxique par la phénytoïne. Surveillance clinique et adaptation de la posologie de l'anticancéreux. De plus, pour le busulfan (proconvulsivant) : associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.


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A prendre en compte : • Ciclosporine (décrit pour doxorubicine, étoposide) : immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération (cf Interactions spécifiques au

méthotrexate). • Tacrolimus (par extrapolation à partir de la ciclosporine) : immunodépression excessive avec risque de lymphoprolifération.

Spécifiques au méthotrexate : Contre-indiquées :

• Probénécide : augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate par inhibition de la sécrétion tubulaire rénale du méthotrexate par le probénécide.

• Triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole) : augmentation de la toxicité hématologique du méthotrexate (déplacement de sa liaison aux protéines plasmatiques et diminution de son excrétion rénale ainsi qu'inhibition additive de la dihydrofolate-réductase).

• Salicylés : augmentation de la toxicité, notamment hématologique, du méthotrexate (déplacement du méthotrexate de sa liaison aux protéines plasmatiques par les salicylés), pour des doses de méthotrexate supérieures à 15 mg/semaine.

• Pyrazolés (phénylbutazone) : augmentation de la toxicité, notamment hématologique du méthotrexate (diminution de la clairance rénale du méthotrexate) quelle que soit la dose de méthotrexate.

Déconseillées : • AINS, pour des doses de méthotrexate supérieures à 15 mg/semaine : augmentation de la toxicité, notamment hématologique du méthotrexate. En cas de

traitement antérieur par le kétoprofène, il convient de l'arrêter au moins 12 heures avant l'administration du méthotrexate ; en cas de traitement ultérieur, il convient de respecter également un intervalle de plus de 12 heures.

• Pénicillines : augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate par inhibition de la sécrétion tubulaire par les pénicillines. Nécessitant des précautions d'emploi :

• Sulfamides antibactériens : augmentation des effets et de la toxicité hématologique du méthotrexate (augmentation des concentrations sériques de méthotrexate par déplacement de sa liaison aux protéines plasmatiques par certains sulfamides). Dosage des taux circulants de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.

• AINS, pour des doses de méthotrexate inférieures à 15 mg/semaine : augmentation de la toxicité, notamment hématologique du méthotrexate. Contrôle hebdomadaire de l'hémogramme durant les premières semaines de l'association. Surveillance acuCRe en cas d'altération (même légère) de la fonction rénale, ainsi que chez le sujet âgé.

• Ciclosporine : augmentation de la toxicité du méthotrexate et de la ciclosporine avec augmentation de la créatininémie (diminution réciproque des clairances des deux médicaments). Dosage des concentrations plasmatiques de ciclosporine et de méthotrexate. Adaptation posologique si nécessaire pendant l'association et après son arrêt.

DC/GROSSESSE et ALLAITEMENT (début page) Grossesse :

• Les études effectuées chez l'animal, sur plusieurs espèces, ont mis en évidence un effet tératogène et mutagène. • En clinique, quelques cas ponctuels de malformation ont été décrits. • Compte tenu de ces éléments, ce médicament est contre-indiqué en cas de grossesse.

Il convient d'éviter toute conception si l'un des deux partenaires est traité. Une contraception fiable doit être instaurée ou maintenue, et elle devra être poursuivie 3 mois après l'arrêt du traitement chez les femmes et 5 mois chez les hommes. Allaitement : L'allaitement est contre-indiqué en raison d'un faible passage du méthotrexate dans le lait maternel. DC/EFFETS INDÉSIRABLES (début page)

• Toxicité hématopoïétique : Elle doit être recherchée avec soin, car sa présence peut constituer le premier signe d'une toxicité générale. Il s'agit d'une toxicité médullaire entraînant une thrombopénie, une leuconeutropénie, plus rarement une anémie, une agranulocytose ou une pancytopénie. Il est donc indispensable de contrôler la numération-formule sanguine et le taux de plaquettes pour surveiller le traitement. De rares cas de leucémie aiguë, précédés ou non d'un état préleucémique, ont été rapportés chez des malades recevant du méthotrexate associé à des agents alkylants ou des inhibiteurs de la topo-isomérase II. De rares cas de lymphomes ont été rapportés.

• Toxicité rénale : elle se manifeste par une augmentation de la créatinine, pouvant évoluer vers une insuffisance rénale irréversible (par nécrose tubulaire et précipitation sous forme de cristaux en cas d'administration de fortes doses).

• Toxicité hépatique : elle se traduit initialement par une augmentation des transaminases, le plus souvent réversible. Il a été cependant décrit des cas d'atteinte hépatique, de fibrose ou de cirrhose hépatique lors de traitement au long cours, lors d'utilisation de fortes doses, ou lors d'irradiation hépatique.

• Toxicité digestive : nausées, vomissements, douleurs abdominales, anorexie, diarrhée, stomatite. • Toxicité cutanéomuqueuse : éruption cutanée, érythème des extrémités, chute de cheveux. Photosensibilité. Ulcérations cutanées et muqueuses, à traiter

par soins locaux ou généraux quand elles sont très étendues. De rares cas de dermatoses bulleuses et de vascularites ont été rapportés. • Manifestations allergiques : exceptionnellement, réactions allergiques : urticaires, oedème de Quincke, voire choc anaphylactique. • Toxicité pulmonaire : pneumopathies interstitielles, infectieuses, ou immunoallergiques. Le signe d'appel est souvent la toux. Il est nécessaire d'arrêter le

traitement et d'effectuer de façon urgente des explorations pour classer cette pneumopathie : en effet, s'il s'agit d'une pneumopathie immunoallergique, le traitement par méthotrexate ne pourra pas être réintroduit. Exceptionnellement, des cas de fibrose pulmonaire ont été rapportés.

• Manifestations toxiques générales sévères : l'ensemble des signes précédemment cités peuvent se cumuler et être très intenses, mettant alors en jeu le pronostic vital. Le patient présente alors une érythrodermie généralisée, puis une ulcération cutanée ou muqueuse touchant l'ensemble du tractus digestif.

• Neurotoxicité : Aux faibles doses, de rares patients ont rapporté des troubles cognitifs légers et transitoires, des troubles de l'humeur ou des dysesthésies crâniennes. En cas d'utilisation par la voie intrarachidienne, des syndromes méningés ont été rapportés. Lors d'utilisation à hautes doses ou par voie intrarachidienne, des encéphalopathies ont été décrites avec coma, convulsions, confusion, ataxie, paraplégie ou dyskinésies. Les troubles neurologiques sont le plus souvent réversibles, sans séquelles, mais peuvent être définitifs (en particulier chez des sujets ayant préalablement reçu une irradiation du SNC).

• Autres : hyperthermie, aménorrhée, azoospermie, perte de la libido, impuissance. • Toute toxicité sévère après administration de méthotrexate à forte dose doit conduire à la réévaluation du rapport bénéfice/risque de ce médicament lors

des cures suivantes. DC/SURDOSAGE (début page) En cas de suspicion d'effets secondaires susmentionnés, ou de retard à l'élimination hydrique, de modification du pH urinaire liée à l'administration de doses élevées de méthotrexate, il convient d'adresser le patient dans une unité de soins cancérologiques spécialisés. Le méthotrexate n'est pas dialysable. Le traitement consiste en l'hyperhydratation alcaline et l'administration de folinate de calcium, antidote spécifique du méthotrexate. Il sera administré aussi longtemps que le demandera la méthotrexatémie.


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PP/PHARMACODYNAMIE (début page) Antinéoplasique ; antimétabolites, analogues de l'acide folique (L : antinéoplasique et immunomodulateur). Antinéoplasique cytostatique du groupe des antifolates. Il agit comme antimétabolite. Le principal mode d'action du méthotrexate est d'être un inhibiteur compétitif de l'enzyme dihydrofolate-réductase. Cette enzyme permet de réduire l'acide dihydrofolique en différents acides tétrahydrofoliques. Cette étape est nécessaire à la synthèse de l'ADN. Le méthotrexate inhibant ainsi la synthèse de l'ADN entraîne l'inhibition de la prolifération cellulaire. Ainsi s'expliquent, au moins partiellement, son effet antinéoplasique et une partie de ses effets secondaires. PP/PHARMACOCINÉTIQUE (début page) Quand il est administré en IV, IM, SC, le pic sérique est atteint en trente minutes. Quelle que soit la voie d'administration, le passage du méthotrexate dans le sang et les tissus est très rapide. La demi-vie plasmatique est de l'ordre de 2 heures, avec une fixation protéique de l'ordre de 50 %. Une certaine quantité pénètre dans les cellules : cette pénétration s'effectuerait selon un processus actif. Les analogues structuraux du méthotrexate, c'est-à-dire l'acide 5-méthyltétrahydrofolique, ou son précurseur, l'acide 5-formyltétrahydrofolique - acide folinique, sont des inhibiteurs compétitifs de ce processus. Intracellulaire, le métabolisme a lieu principalement dans les cellules néoplasiques et dans les hépatocytes. Le méthotrexate est transformé en dérivés polyglutaminés. Lors de l'utilisation du méthotrexate à hautes doses, il a été mis en évidence un métabolite circulant du méthotrexate, le 7-hydroxy-méthotrexate. Celui-ci se retrouve aussi après les injections intraveineuses de doses faibles de méthotrexate, de l'ordre de 20 à 50 mg/m2. Il semble ne pas avoir d'activité cytotoxique ; cependant, il joue un rôle dans l'accumulation intracellulaire de méthotrexate. L'autre métabolite est l'acide 2,4 diamino-10-méthylptéroïque ou DAMPA. Le méthotrexate, administré à hautes et moyennes doses, traverse la barrière hématoméningée. L'élimination est principalement rénale. Quand il est donné en une prise par jour, entre 55 et 88 % sont éliminés dans les urines en 24 heures : 60 à 80 % sous forme inchangée et 1 à 10 % sous forme métabolisée en 7-hydroxy-méthotrexate. Le reste est éliminé par la bile et les fèces. Quand il est administré plusieurs fois par jour, les concentrations sériques sont plus longtemps conservées et ainsi l'élimination rénale est moins importante sur 24 heures. Les hépatocytes semblent retenir une certaine quantité de méthotrexate, même après une seule administration. PP/SÉCURITE PRÉCLINIQUE (début page) Pouvoir mutagène : il a été démontré que le méthotrexate provoque des altérations chromosomiques sur des cellules somatiques animales et des cellules de moelle osseuse humaine, bien que leur signification clinique reste incertaine. On devra définir la balance bénéfice/risque vis-à-vis de ce risque potentiel avant d'utiliser le méthotrexate en association avec d'autres médicaments, en particulier chez l'enfant et le jeune adulte. Cancérogenèse : on a fait état, chez l'animal, d'un pouvoir cancérigène de certains antimétabolites, qui peut être associé à une augmentation du risque de développement de carcinomes secondaires chez l'homme. Les études de cancérogenèse réalisées avec le méthotrexate, chez l'animal, n'ont pas permis de tirer des conclusions. Pouvoir tératogène : selon la littérature, le méthotrexate peut causer des morts foetales et/ou des anomalies congénitales. Pour ces raisons, il est contre-indiqué pendant la grossesse. On devra estimer les bénéfices de sa prescription vis-à-vis de ces risques chez les femmes en âge de procréer. PP/CONDITIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION (début page) A conserver à une température inférieure à 25 °C et à l'abri de la lumière. Lyophilisat et solution injectable à 5 g/200 ml : la solution reconstituée se conserve 7 jours. Solution injectable à 5 mg/2 ml, 25 mg/1 ml, 50 mg/2 ml : après dilution, à utiliser extemporanément. DP/MODALITÉS DE MANIPULATION (début page) La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (cf Posologie/Mode d'administration). RENSEIGNEMENTS ADMINISTRATIFS (début page) LISTE I AMM 315 012.5 (1977 rév 18. 08. 00) 5 mg/2 ml. 316 021.8 (1973 rév 18. 08. 00) 25 mg/1 ml. 315 014.8 (1977 rév 18. 08. 00) 50 mg/2 ml. 558 133.2 (1993 rév 18. 08. 00) 1 g. 557 450.4 (1991 rév 18. 08. 00) 5 g/200 ml. Prix : 2.20 euros (sol inj à 5 mg/2 ml). 3.54 euros (sol inj à 25 mg/1 ml). 5.31 euros (sol inj à 50 mg/2 ml). Remb Séc soc à 100 %. Collect. AP de Paris. Réservé à l'usage hospitalier, Collect et AP de Paris : Lyophilisat pour usage parentéral à 1 g et solution injectable à 5 g/200 ml.

WYETH-LEDERLÉ

Le Wilson 2. 80, av du Général-de-Gaulle Puteaux. 92031 Paris-La Défense cdx

Tél : 01 41 02 70 00


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VIDAL2003

* MABTHERA® rituximab

. Formes et présentations. Composition. Indications. Posologie et mode d'administration. Contre-indications. Mises en garde et précautions d'emploi. Interactions. Grossesse et allaitement. Conduite et utilisation de machines. Effets indésirables. Surdosage. Pharmacodynamie. Pharmacocinétique. Sécurité préclinique. Conditions de conservation. Modalités de manipulation. Administratif FORMES et PRÉSENTATIONS (début page) Solution à diluer pour perfusion à 100 mg/10 ml : Flacons de 10 ml, boîte de 2. Solution à diluer pour perfusion à 500 mg/50 ml : Flacon de 50 ml, boîte unitaire. COMPOSITION (début page) Solution à 100 mg/10 ml : p flacon Rituximab* (DCI) 100 mg Solution à 500 mg/50 ml : p flacon Rituximab* (DCI) 500 mg Excipients (communs) : citrate de sodium, polysorbate 80, chlorure de sodium, hydroxyde de sodium, acide chlorhydrique, eau ppi. * anticorps monoclonal chimérique murin/humain obtenu par génie génétique ; il s'agit d'une immunoglobuline glycosylée associant d'une part les régions constantes d'une IgG1 humaine et d'autre part les régions variables des chaînes légères et lourdes d'origine murine. Cet anticorps est produit par une culture de cellules de mammifères (ovaires de hamster chinois) et purifié par chromatographie d'affinité et échange d'ions, comportant des procédés d'inactivation et d'élimination virales spécifiques. DC/INDICATIONS (début page) Mabthera est indiqué pour le traitement de patients atteints de lymphomes folliculaires de stade III-IV en cas de chimiorésistance ou à partir de la deuxième rechute après chimiothérapie. Mabthera est indiqué en association à une chimiothérapie « CHOP » pour le traitement des patients présentant un lymphome non-hodgkinien agressif diffus à grandes cellules B, CD20 positif (cf Pharmacodynamie). DC/POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page) Posologie standard : La solution de Mabthera préparée doit être administrée en perfusion intraveineuse par une voie spécifique. Les perfusions de Mabthera doivent être administrées en milieu hospitalier avec tous les moyens de réanimation immédiatement disponibles et sous étroit contrôle d'un oncologue ou d'un hématologue confirmé. Une prémédication avec un antalgique et un antihistaminique, par exemple paracétamol et diphénhydramine, doit être systématiquement instaurée avant chaque perfusion de Mabthera. La prémédication par corticothérapie doit également être envisagée si Mabthera n'est pas associé à une chimiothérapie « CHOP ». Les patients doivent être étroitement surveillés en cas de début d'un syndrome de relargage de cytokines (cf Mises en garde/Précautions d'emploi). Chez les patients qui développent des signes évidents de réaction grave, particulièrement dyspnée sévère, bronchospasme ou hypoxie, la perfusion doit être interrompue immédiatement. Il faudra alors pratiquer des examens biologiques appropriés pour mettre en évidence un syndrome de lyse tumorale et une radiographie thoracique pour détecter un infiltrat pulmonaire. La perfusion ne doit pas être reprise avant disparition complète de tous les symptômes et avant normalisation des résultats biologiques et des clichés pulmonaires. La perfusion peut alors être reprise à une vitesse réduite au moins de moitié par rapport à la vitesse initiale. Si des réactions indésirables graves surviennent de nouveau, l'arrêt du traitement doit être sérieusement envisagé au cas par cas. Des réactions légères ou modérées liées à la perfusion (cf Effets indésirables) répondent habituellement à une réduction de la vitesse de la perfusion. Celle-ci peut être augmentée en fonction de l'amélioration des symptômes. Lymphome folliculaire non-hodgkinien : En monothérapie chez l'adulte, la posologie recommandée de Mabthera est de 375 mg/m2 de surface corporelle, administrés en perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant quatre semaines. Reprise du traitement après rechute dans le lymphome non-hodgkinien : Des patients qui avaient répondu à un premier traitement par Mabthera ont été traités à nouveau par Mabthera à la posologie de 375 mg/m2 de surface corporelle, administrés en perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant quatre semaines (cf Pharmacodynamie). Lymphome non-hodgkinien agressif diffus à grandes cellules B : Mabthera doit être utilisé en association avec une chimiothérapie « CHOP ». La posologie recommandée est de 375 mg/m2 de surface corporelle, administrés le premier jour de chaque cure de chimiothérapie, après administration intraveineuse des corticoïdes du protocole « CHOP ». La tolérance et l'efficacité de Mabthera n'ont pas été démontrées en association à d'autres chimiothérapies. Première perfusion : Il est recommandé de débuter la perfusion à une vitesse de 50 mg/h ; après les 30 premières minutes, la vitesse de la perfusion pourra être augmentée par paliers de 50 mg/h toutes les 30 minutes, jusqu'à un maximum de 400 mg/h. Perfusions ultérieures : Lors des perfusions ultérieures de Mabthera, la vitesse initiale pourra être de 100 mg/h, puis augmentée de 100 mg/h toutes les 30 minutes jusqu'à un maximum de 400 mg/h. Ajustement posologique pendant le traitement : Aucune réduction de la dose de Mabthera n'est recommandée. Lorsque Mabthera est associé à une chimiothérapie « CHOP », la réduction de dose pour les médicaments de chimiothérapie doit être appliquée selon le schéma habituel. DC/CONTRE-INDICATIONS (début page)

• Hypersensibilité connue à l'un des composants du produit ou aux protéines murines. DC/MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page)

• Les patients ayant une masse tumorale importante ou un nombre élevé (>= 25 × 109/l) de cellules malignes circulantes pourraient être plus exposés à l'apparition d'un syndrome sévère de relargage de cytokines et ne devront donc être traités qu'en cas d'échec des autres alternatives thérapeutiques, et avec une très grande prudence. Ces patients doivent être très étroitement surveillés tout au long de la première perfusion, en envisageant de réduire la vitesse de cette perfusion.

• Le syndrome grave de relargage de cytokines est caractérisé par une dyspnée sévère, souvent accompagnée de bronchospasme et d'hypoxie, associée à de la fièvre, des frissons, des tremblements, de l'urticaire et des angio-oedèmes. Ce syndrome peut s'accompagner d'hyperuricémie, d'hyperkaliémie, d'hypocalcémie, d'insuffisance rénale aiguë, d'augmentation des LDH, évocatrices entre autres d'un syndrome de lyse tumorale, et peut être associé à une insuffisance respiratoire aiguë et au décès. Cette insuffisance respiratoire aiguë peut être accompagnée par des événements tels qu'un infiltrat pulmonaire


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interstitiel ou un oedème pulmonaire visible sur une radio thoracique. Le syndrome apparaît fréquemment pendant la première ou la deuxième heure qui suit le début de la première perfusion. Les patients ayant des antécédents d'insuffisance respiratoire ou ceux avec un infiltrat pulmonaire tumoral seraient peut-être plus susceptibles de présenter des résultats moins favorables et doivent être traités avec une plus grande prudence. Chez les patients développant un syndrome grave de relargage de cytokines, la perfusion devra être arrêtée immédiatement (cf Posologie/Mode d'administration) et un traitement symptomatique drastique devra être instauré. Une amélioration rapide des symptômes pouvant être suivie d'une aggravation, ces patients doivent être étroitement surveillés jusqu'à ce que le syndrome de lyse tumorale et l'infiltrat pulmonaire aient disparu ou aient été écartés. Les patients de nouveau traités après disparition des signes et des symptômes ont rarement présenté un nouveau syndrome grave de relargage de cytokines.

• Les réactions liées à la perfusion, incluant le syndrome de relargage de cytokines (cf Effets indésirables), accompagnées par une hypotension et un bronchospasme ont été observées chez 10 % des patients traités par Mabthera. Ces symptômes sont habituellement réversibles à l'arrêt de la perfusion de Mabthera, après administration d'un antalgique, d'un antihistaminique et éventuellement d'oxygénothérapie, d'une réhydratation veineuse ou injection intraveineuse de bronchodilatateurs et de corticoïdes, si nécessaire. Se reporter au syndrome de relargage de cytokines décrit précédemment pour les réactions sévères.

• L'administration intraveineuse de protéines peut provoquer des réactions anaphylactoïdes ou d'autres réactions d'hypersensibilité. En opposition au syndrome de relargage de cytokines, une réelle hypersensibilité apparaît habituellement dans les minutes qui suivent le début de la perfusion. Les médicaments nécessaires au traitement de telles réactions, par exemple adrénaline, antihistaminiques et corticoïdes, doivent être disponibles pour un usage immédiat dans l'éventualité d'une réaction allergique pendant la perfusion de Mabthera. Les manifestations cliniques de l'anaphylaxie peuvent sembler similaires aux manifestations cliniques du syndrome de relargage de cytokines (décrit ci-dessus). Les réactions attribuées à l'hypersensibilité ont été rapportées moins fréquemment que celles attribuées au relargage de cytokines.

• L'éventualité d'une hypotension pendant la perfusion de Mabthera doit faire envisager l'arrêt du traitement antihypertenseur 12 heures avant la perfusion. • Des cas d'angine de poitrine ou d'arythmie tels que flutter et fibrillations auriculaires, d'insuffisance cardiaque ou d'infarctus du myocarde ont été observés

chez des patients traités par Mabthera. En conséquence, les patients présentant des antécédents de pathologies cardiaques et/ou ayant reçu une chimiothérapie cardiotoxique devront être étroitement surveillés.

• Bien que Mabthera ne soit pas myélosuppressif, il est recommandé d'être prudent quant au traitement de patients ayant un nombre de neutrophiles < 1,5 x 109/l et/ou un nombre de plaquettes < 75 x 109/l, car l'expérience clinique dans cette population est limitée. Mabthera a été utilisé sans induire de myélotoxicité chez 21 patients qui avaient eu une autogreffe de moelle et chez d'autres groupes à risque avec des réserves médullaires vraisemblablement réduites.

• Lors du traitement par Mabthera en monothérapie, une surveillance régulière de la numération-formule sanguine, incluant une numération plaquettaire, doit être envisagée. Lorsque Mabthera est associé à une chimiothérapie « CHOP », une numération-formule sanguine doit être réalisée régulièrement, conformément à la pratique médicale habituelle.

• La solution diluée pour perfusion ne doit pas être injectée rapidement ni en bolus. Utilisation chez l'enfant : La tolérance et l'efficacité de Mabthera n'ont pas été établies chez l'enfant. DC/INTERACTIONS (début page) On ne dispose encore d'aucune donnée sur les interactions éventuelles de Mabthera avec d'autres médicaments. Cependant, chez les patients ayant des taux décelables d'anticorps anti-murins ou d'anticorps humains anti-chimères (HAMA/HACA), l'utilisation d'autres anticorps monoclonaux à des fins diagnostiques ou thérapeutiques peut provoquer des réactions d'allergie ou d'hypersensibilité. La tolérance de l'association simultanée ou séquentielle de Mabthera avec des chimiothérapies, autres que « CHOP », ou des agents responsables d'une déplétion en cellules B normales n'a pas été clairement établie. DC/GROSSESSE et ALLAITEMENT (début page) Grossesse : Aucune étude de reproduction chez l'animal n'a été effectuée avec le rituximab. De même, on ne dispose d'aucune donnée sur un éventuel effet tératogène de Mabthera lorsqu'il est administré au cours de la grossesse, ni sur une éventuelle altération de la fonction de reproduction. Cependant, les IgG passant la barrière placentaire, le rituximab peut provoquer une déplétion des lymphocytes B chez le foetus. Pour ces raisons, l'utilisation de Mabthera ne devra être envisagée au cours de la grossesse que si le bénéfice attendu paraît supérieur au risque potentiel. En raison de la présence durable du rituximab chez les patients présentant une déplétion en lymphocytes B, les femmes en âge de procréer devront utiliser des mesures contraceptives efficaces tout au long du traitement par Mabthera et jusqu'à 12 mois après son arrêt. Allaitement : Le passage du rituximab dans le lait maternel n'est pas connu. Cependant, les IgG maternelles passant dans le lait, Mabthera ne devra pas être administré chez les femmes qui allaitent. DC/CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES (début page) On ne dispose pas de données sur les effets du rituximab sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines, mais les données actuelles sur l'activité pharmacologique et sur les événements indésirables ne paraissent pas indiquer d'effets de cette nature. DC/EFFETS INDÉSIRABLES (début page) Monothérapie : Les données suivantes sont issues de 356 patients traités par Mabthera en monothérapie dans des études à un seul bras (cf Pharmacodynamie). La plupart des patients ont reçu 375 mg/m2 de Mabthera par semaine pendant 4 semaines. Ce chiffre inclut 39 patients ayant une masse tumorale importante (lésions >= 10 cm) et 58 patients ayant reçu plus d'une cure de Mabthera (60 reprises du traitement). 37 patients ont reçu 375 mg/m2 pendant 8 semaines et 25 patients ont reçu des doses différentes de 375 mg/m2 pendant 4 semaines et jusqu'à 500 mg/m2 en dose unique dans l'étude de phase 1. L'investigateur a estimé, sauf mention contraire, que les événements indésirables mentionnés ci-dessous étaient liés à Mabthera ou que le lien avec Mabthera était indéterminé. Ces événements indésirables ont été rapportés au cours du traitement et pendant les 12 mois qui suivaient le traitement. Les événements indésirables ont été cotés selon les quatre grades des critères de toxicité courants de l'Institut National de Cancérologie (NCI). Tableau 1 : Résumé des événements indésirables rapportés chez >= 5 % des 356 patients ayant reçu Mabthera en monothérapie dans les essais cliniques

Tous les grades Grade 3 et 4 N (%) N (%)

Tout événement indésirable 324 (91) 63 (17,7) Tolérance générale : Fièvre 172 (48,3) 2 (0,6) Frissons 113 (31,7) 8 (2,2) Asthénie 64 (18) 1 (0,3) Céphalées 45 (12,6) 2 (0,6) Irritation laryngée 27 (7,6) - (-) Douleurs abdominales 25 (7) 2 (0,6) Appareil cardiovasculaire : Hypotension artérielle 35 (9,8) 3 (0,8) Appareil digestif : Nausées 61 (17,1) 1 (0,3)


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Vomissements 24 (6,7) 1 (0,3) Organes hématopoïétiques : Leucopénie 44 (12,4) 10 (2,8) Neutropénie 40 (11,2) 15 (4,2) Thrombopénie 34 (9,6) 6 (1,7) Troubles du métabolisme et de la nutrition : Angio-oedème 38 (10,7) 1 (0,3) Hyperglycémie 19 (5,3) 1 (0,3) Appareil musculosquelettique : Myalgies 29 (8,1) 1 (0,3) Arthralgies 21 (5,9) 2 (0,6) Système nerveux : Vertiges 26 (7,3) - (-) Appareil respiratoire : Bronchospasme 28 (7,9) 5 (1,4) Rhinite 26 (7,3) 1 (0,3) Toux acuCRe 18 (5,1) 1 (0,3) Peau et annexes : Prurit 44 (12,4) 1 (0,3) Rash 40 (11,2) 1 (0,3) Urticaire 26 (7,3) 3 (0,8) D'autres événements indésirables survenus chez < 5 % et >= 1 % des patients sont indiqués ci-après. Le pourcentage de patients présentant des événements indésirables de grade 3 et 4 est indiqué entre parenthèses. Les infections sont exclues et sont résumées dans une partie distincte ci-dessous.

• Tolérance générale : douleurs dorsales (0,3), douleurs thoraciques, douleurs cervicales, douleurs d'origine tumorale, douleurs, bouffées vasomotrices, malaise, rhume.

• Appareil cardiovasculaire : hypertension artérielle (0,3), tachycardie, arythmie (0,6), hypotension orthostatique. • Appareil digestif : diarrhée, dyspepsie, anorexie, dysphagie (0,3), stomatite, constipation. • Organes hématopoïétiques : anémie (1,1). • Troubles du métabolisme et de la nutrition : oedèmes périphériques, oedème de la face, augmentation des HDL, hypocalcémie, amaigrissement. • Appareil musculosquelettique : douleurs (0,3), hypertonie. • Système nerveux : anxiété, paresthésies, hypoesthésie, agitation, insomnie, vasodilatation. • Appareil respiratoire : dyspnée (0,8), douleurs thoraciques, maladie respiratoire. • Peau et annexes : sueurs nocturnes, transpiration. • Organes des sens : larmoiement, conjonctivite, otalgie, acouphènes.

Les événements indésirables suivants ont également été rapportés (< 1 %) : troubles de la coagulation, asthme, trouble pulmonaire, bronchiolite obstructive, hypoxie, dilatation abdominale, douleur au point d'injection, bradycardie, lymphadénopathie, nervosité, dépression, dysgueusie. Réactions liées à la perfusion : Les réactions liées à la perfusion, incluant le syndrome de relargage de cytokines pour le dosage à 500 mg, sont apparues chez plus de 50 % des patients et principalement lors de la première perfusion, habituellement au cours des deux premières heures. Ces événements comprenaient principalement fièvre, frissons et tremblements. D'autres symptômes tels que rougeurs, angio-oedème, nausées, rash/urticaire, fatigue, céphalées, irritation laryngée, rhinite, vomissements et douleurs au niveau de la tumeur sont apparus. Dans environ 10 % des cas, ces symptômes étaient accompagnés d'hypotension et de bronchospasme. Il a également été observé, moins fréquemment, une exacerbation de pathologies cardiaques préexistantes comme l'angor ou l'insuffisance cardiaque congestive. L'incidence des symptômes liés à la perfusion décroît considérablement au cours des perfusions ultérieures (cf Mises en garde/Précautions d'emploi). Infections : Mabthera a induit une déplétion en lymphocytes B chez 70 à 80 % des patients, mais il n'a été associé à une diminution des immunoglobulines sériques que chez un faible nombre de patients. Des événements infectieux, indépendamment de toute évaluation du lien de causalité, sont survenus chez 30,3 % des 356 patients : 18,8 % des patients ont présenté une infection bactérienne, 10,4 % une infection virale, 1,4 % une infection fongique et 5,9 % une infection d'étiologie inconnue. Des événements infectieux sévères (grade 3 ou 4), incluant des septicémies, sont survenus chez 3,9 % des patients : chez 1,4 % pendant la période de traitement et chez 2,5 % pendant la période de suivi. S'agissant d'études ne comportant qu'un seul bras, la responsabilité de Mabthera ou du LNH sous-jacent et de son traitement antérieur dans le développement de ces infections n'a pas pu être déterminée. Effets indésirables hématologiques : Des anomalies hématologiques, habituellement discrètes et réversibles sont survenues chez une minorité de patients. Une thrombopénie et une neutropénie sévères (grade 3 et 4) ont été rapportées respectivement chez 1,7 % et 4,2 % des patients, et une anémie sévère a été rapportée chez 1,1 %. Un seul cas d'aplasie médullaire transitoire (érythroblastopénie) et quelques rares cas d'anémie hémolytique ont été rapportés après traitement par Mabthera. Événements cardiovasculaires : Des événements cardiovasculaires ont été rapportés chez 18,8 % des patients au cours du traitement. Les événements le plus fréquemment rapportés ont été une hypotension et une hypertension artérielle. Deux patients (0,6 %) ont présenté un trouble du rythme de grade 3 ou 4 (tachycardies ventriculaire et supra-ventriculaire) pendant une perfusion de Mabthera et un patient avec des antécédents d'infarctus du myocarde a présenté un angor qui a évolué vers un infarctus du myocarde quatre jours plus tard. Populations particulières :

• Patient âgé (>= 65 ans) : l'incidence de tous les événements indésirables ainsi que des événements indésirables de grade 3 et 4 a été comparable chez les patients âgés (N = 94) et chez les patients plus jeunes (N = 237) : 88,3 % versus 92,0 % pour tous les événements indésirables et 16,0 % versus 18,1 % pour les événements indésirables de grade 3 et 4.

• Masse tumorale importante : l'incidence des événements indésirables de grade 3 et 4 a été plus élevée chez les patients présentant une masse tumorale importante (N = 39) que chez les patients n'ayant pas de masse tumorale importante (N = 195) : 25,6 % versus 15,4 %. L'incidence de tous les événements indésirables a été comparable dans les deux groupes (92,3 % dans le groupe masse tumorale importante versus 89,2 % dans le groupe n'ayant pas de masse tumorale importante).


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• Re-traitement : dans la population re-traitée par Mabthera (N = 60), le pourcentage de patients ayant rapporté au moins un événement indésirable, y compris les événements indésirables de grade 3 et 4, a été comparable à celui observé dans la population de patients (N = 203) traitée une première fois (95,0 % versus 89,7 % pour tous les événements indésirables et 13,3 % versus 14,8 % pour les événements indésirables de grade 3 et 4).

• Événements indésirables rapportés au cours d'autres études cliniques en monothérapie : un cas de maladie sérique a été rapporté au cours d'une étude clinique utilisant Mabthera en monothérapie pour le traitement d'un lymphome diffus à grandes cellules B.

En association à une chimiothérapie « CHOP » : Le tableau suivant présente l'ensemble des événements indésirables cliniques de grade 3 à 4, et des infections de grade 2, rapportés chez >= 2 % des patients pour chacun des deux groupes traités (« CHOP » et Mabthera associés à « CHOP » [R-CHOP]) dans une étude clinique randomisée de phase 3, sur la totalité de la population analysée pour la tolérance (N = 398). Les événements indésirables ont été classés selon l'échelle à quatre grades des critères de toxicité courants du National Cancer Institute of Canada (NCIC). La présence d'un astérisque indique que l'événement indésirable a été rapporté avec une incidence plus élevée (différence >= 2 %) dans le groupe R-CHOP que dans le groupe « CHOP » et peut être imputable au protocole R-CHOP. Tableau 2 : Événements indésirables de grade 3 et 4 et infections de grade 2 rapportés chez >= 2 % des 398 patients, pour chacun des groupes traités (« CHOP » ou R-CHOP)

Incidence CHOP

N = 196 R - CHOP N = 202

N (%) N (%) Tout événement indésirable de grade 3 ou 4, et infection de grade 2 145 (74) 159 (78,7) Infections et infestations : Bronchite* 16 (8,2) 22 (10,9) Infection urinaire 17 (8,7) 19 (9,4) Pneumonie 13 (6,6) 10 (5) Septicémie 7 (3,6) 4 (2) Zona* 2 (1) 8 (4) Choc septique 6 (3,1) 4 (2) Infection d'implant 4 (2) 4 (2) Septicémie à staphylocoques 3 (1,5) 5 (2,5) Surinfection pulmonaire 3 (1,5) 5 (2,5) Bronchite aiguë* 1 (0,5) 5 (2,5) Infection 4 (2) 2 (1) Infection pulmonaire 4 (2) 2 (1) Sinusite* - 4 (2) Troubles de la circulation sanguine et lymphatique : Neutropénie fébrile** 47 (24) 45 (22,3) Troubles respiratoires : Dyspnée* 6 (3,1) 16 (7,9) Toux 6 (3,1) 8 (4) Rhinite 5 (2,6) 1 (0,5) Troubles généraux et accidents liés au site d'administration : Fièvre 32 (16,3) 26 (12,9) Fatigue 13 (6,6) 8 (4) Altération de l'état clinique général 10 (5,1) 10 (5) Inflammation des muqueuses 5 (2,6) 8 (4) Tremblements* 2 (1) 7 (3,5) Douleur thoracique 4 (2) 4 (2) Syndrome pseudo-grippal 3 (1,5) 4 (2) Chute 4 (2) 2 (1) Malaise 4 (2) 2 (1) Défaillance multiorganique 4 (2) 2 (1) OEdème des membres inférieurs 1 (0,5) 4 (2) Troubles gastro-intestinaux : Vomissements 12 (6,1) 8 (4) Douleurs abdominales* 7 (3,6) 12 (5,9) Constipation 8 (4,1) 6 (3) Nausées 9 (4,6) 4 (2) Diarrhée 5 (2,6) 5 (2,5) Troubles vasculaires : Thrombose veineuse profonde des membres 6 (3,1) 6 (3) Hypotension 3 (1,5) 4 (2) Hypertension* 1 (0,5) 5 (2,5) Thrombose veineuse 1 (0,5) 4 (2) Troubles cardiaques : Insuffisance cardiaque 8 (4,1) 6 (3) Fibrillation auriculaire* 1 (0,5) 5 (2,5) OEdème pulmonaire 1 (0,5) 4 (2) Tachycardie 1 (0,5) 4 (2) Troubles du système nerveux : Paresthésies 2 (1) 5 (2,5)


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Investigations : Fraction d'éjection anormale 3 (1,5) 4 (2) Hémocultures positives 4 (2) 1 (0,5) Troubles du métabolisme et de la nutrition : Anorexie 4 (2) 5 (2,5) Troubles musculosquelettiques, du tissu conjonctif et des os : Douleurs dorsales 2 (1) 5 (2,5) Troubles psychiatriques : Confusion 5 (2,6) - Troubles endocriniens : Diabète mal équilibré 4 (2) 2 (1) *Événements indésirables rapportés avec une incidence plus élevée (différence >= 2 %) dans le groupe R-CHOP comparé au groupe « CHOP ». **Neutropénie fébrile telle que notifiée par les investigateurs : fièvre et neutropénie, avec ou sans infection documentée. Voir aussi ci-dessous : Infections. Réactions liées à la perfusion : Des réactions de grade 3 ou 4 liées à la perfusion (définies comme apparaissant pendant la perfusion de Mabthera ou dans un délai d'un jour après celle-ci) sont survenues chez environ 9 % des patients lors de la première cure de R-CHOP. L'incidence des réactions de grade 3 ou 4 liées à la perfusion a diminué pour atteindre moins de 1 % lors de la huitième cure de R-CHOP. Les signes et symptômes étaient analogues à ceux observés sous traitement en monothérapie (cf Mises en garde/Précautions d'emploi, Effets indésirables : monothérapie) et incluaient : fièvre, frissons, hypotension, hypertension, tachycardie, dyspnée, bronchospasme, nausées, vomissements, douleurs et éléments caractéristiques du syndrome de lyse tumorale. D'autres réactions ont été rapportées de façon isolée au moment du traitement par R-CHOP : infarctus du myocarde, fibrillation auriculaire et oedème pulmonaire. Infections : Le pourcentage de patients ayant présenté une infection de grade 2 à 4 et/ou une neutropénie fébrile a été de 54,5 % dans le groupe R-CHOP et de 50,5 % dans le groupe « CHOP ». Les neutropénies fébriles (c'est-à-dire sans rapport d'infection documentée concomitante) ont été rapportées uniquement pendant le traitement avec une incidence de 20,3 % dans le groupe R-CHOP et de 15,3 % dans le groupe « CHOP ». L'incidence globale des infections de grade 2 à 4 a été de 44,6 % dans le groupe R-CHOP et de 41,3 % dans le groupe « CHOP », sans différence en ce qui concerne l'incidence des infections bactériennes et fongiques systémiques. Les infections fongiques de grade 2 à 4 étaient plus fréquentes dans le groupe R-CHOP (4,5 % contre 2,6 % dans le groupe « CHOP ») ; cette différence était due à une plus grande incidence d'infections localisées à candida pendant la période de traitement. L'incidence du zona de grade 2 à 4, incluant le zona ophtalmique, était plus élevée dans le groupe R-CHOP (4,5 %) que dans le groupe « CHOP » (1 %), avec 7 cas sur un total de 9 dans le groupe R-CHOP, survenant pendant le traitement. Événements hématologiques : Après chaque cure, une leucopénie (88 % contre 79 %) et une neutropénie (97 % contre 87 %) de grade 3 à 4 sont survenues plus fréquemment dans le groupe R-CHOP que dans le groupe « CHOP ». Aucune différence entre les deux groupes traités n'a été observée en ce qui concerne l'anémie (19 % avec le « CHOP » contre 14 % avec le R-CHOP) et la thrombopénie (15 % avec le « CHOP » contre 16 % avec le R-CHOP) de grade 3 à 4. Les anomalies hématologiques se sont normalisées dans des délais comparables pour les deux groupes traités. Événements cardiaques : L'incidence des arythmies de grade 3 à 4, principalement des arythmies supraventriculaires telles que tachycardie et flutter/fibrillation auriculaire, a été plus élevée dans le groupe R-CHOP (5,9 %) que dans le groupe « CHOP » (1 %). Toutes ces arythmies sont survenues pendant la perfusion de Mabthera ou étaient associées à des facteurs prédisposants tels que fièvre, infection, infarctus aigu du myocarde, ou à des pathologies respiratoires et cardiovasculaires préexistantes. Aucune différence entre les groupes R-CHOP et « CHOP » n'a été observée en ce qui concerne l'incidence des autres événements cardiaques de grade 3 à 4 incluant : insuffisance cardiaque, myocardiopathie et manifestations de coronaropathie. Événements neurologiques : Pendant la période de traitement, 4 patients (2 %) du groupe R-CHOP ayant tous des facteurs de risque cardiovasculaire ont présenté des accidents vasculaires cérébraux thromboemboliques pendant le premier cycle de traitement. Aucune différence n'a été observée entre les deux groupes en ce qui concerne l'incidence des autres événements thromboemboliques. Expérience depuis la commercialisation : Dans le cadre de la surveillance de la tolérance de Mabthera, après sa mise sur le marché, les réactions indésirables graves suivantes ont été observées : Réactions liées à la perfusion : De nouveaux cas de réactions sévères liées à la perfusion ont été rapportés lors de l'utilisation de Mabthera après sa mise sur le marché. Des décès ont été rapportés chez des patients ayant développé de graves réactions liées à la perfusion, incluant un syndrome de relargage de cytokines, et/ou des signes et des symptômes du syndrome de lyse tumorale conduisant à une insuffisance multi-organes, une insuffisance respiratoire et une insuffisance rénale. Des manifestations pulmonaires, dont une bronchoconstriction sévère, et rarement des insuffisances respiratoires fatales, ont été signalées (cf Mises en garde/Précautions d'emploi). Appareil cardiovasculaire : Des événements cardiaques sévères, incluant insuffisance cardiaque et infarctus du myocarde ont été observés principalement chez les patients présentant des antécédents cardiaques et/ou ayant reçu une chimiothérapie cardiotoxique. Ils étaient le plus souvent associés aux réactions liées à la perfusion. Des vascularites, principalement cutanées telles que la vascularite leucocytoclasique ont été très rarement rapportées. Organes hématopoïétiques : Des cas de pancytopénies ont été rarement rapportés. Appareil respiratoire : Des infiltrats pulmonaires en dehors des réactions liées à la perfusion et des pneumopathies interstitielles ont été rarement rapportés. Peau et annexes : Des réactions cutanées bulleuses sévères, comprenant des cas fatals de nécrolyse épidermique toxique, ont été rarement rapportées. Système nerveux : De rares cas de neuropathies crâniennes avec ou sans neuropathie périphérique ont été rapportés. Des signes et symptômes de neuropathie crânienne, tels que


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atteinte sévère de la vision, perte de l'audition, perte d'autres sens et paralysie nerveuse faciale, ont été observés dans des délais variables, jusqu'à plusieurs mois après la fin du traitement par Mabthera. Tolérance générale : Des réactions anaphylactiques ont été rapportées chez les patients traités par Mabthera (cf Mises en garde/Précautions d'emploi). De rares réactions de type maladie sérique ont été rapportées. DC/SURDOSAGE (début page) Au cours des essais cliniques chez l'homme, aucun cas de surdosage n'a été observé. Le produit n'a pas été testé à des doses supérieures à 500 mg/m2 de surface corporelle au cours d'études cliniques contrôlées. PP/PHARMACODYNAMIE (début page) Groupe pharmacothérapeutique : agent antinéoplasique (code ATC : L01XC02). Le rituximab se lie spécifiquement à l'antigène transmembranaire CD20, une phosphoprotéine non glycosylée située sur les lymphocytes pré-B et B matures. Cet antigène s'exprime dans plus de 95 % des cellules B des lymphomes non-hodgkiniens (LNH). Il est présent sur les cellules B normales et malignes, mais ne l'est pas sur les cellules souches hématopoïétiques, les cellules pro-B, les plasmocytes normaux et les autres tissus normaux. Cet antigène ne s'internalise pas lors de la liaison à l'anticorps et il n'est pas libéré de la surface cellulaire. Le CD20 ne circule pas sous forme libre dans le plasma et n'entre donc pas en compétition pour la liaison à l'anticorps. Le fragment Fab du rituximab se lie à l'antigène CD20 des lymphocytes B et génère des fonctions d'effecteur immunitaire qui entraînent la lyse de ces lymphocytes par l'intermédiaire du fragment Fc. Les mécanismes possibles de la lyse cellulaire sont une cytotoxicité dépendante du complément (CDC), faisant intervenir la liaison du fragment C1q, et une cytotoxicité cellulaire dépendante des anticorps (ADCC), passant par un ou plusieurs des récepteurs Fcgamma de la surface des granulocytes, des macrophages et des cellules NK, ainsi que l'induction de l'apoptose. Le nombre médian des lymphocytes B périphériques a chuté au-dessous de la normale après l'administration de la première dose, la récupération se manifestant au bout de 6 mois. Le nombre des lymphocytes B est revenu à la normale entre 9 et 12 mois, après la fin du traitement. Lymphome folliculaire non-hodgkinien :

• Traitement initial, administration une fois par semaine pendant 4 semaines : dans l'étude pivotale, 166 patients présentant un lymphome folliculaire non-hodgkinien à cellules B ou un lymphome de bas grade, en rechute ou chimiorésistant, ont reçu 375 mg/m2 de Mabthera par perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant quatre semaines. Le taux de réponse globale dans la population en intention de traiter (ITT) a été de 48 % (IC95 % 41 % - 56 %) avec 6 % de réponse complète (RC) et 42 % de réponse partielle (RP). Le temps médian jusqu'à progression de la maladie (TTP) pour les patients répondeurs a été de 13,0 mois. Dans une analyse en sous groupe, le taux de réponse globale a été plus élevé chez les patients appartenant aux sous-types histologiques B, C et D (International Working Formulation) par comparaison au sous-type A (58 % versus 12 %). Le taux de réponse globale a été plus élevé chez les patients dont la lésion la plus importante mesurait moins de 5 cm dans son plus grand diamètre, comparé aux patients présentant des lésions supérieures à 7 cm (53 % versus 38 %). Enfin, ce taux a été plus élevé chez les patients présentant une rechute chimiosensible comparé à celui obtenu chez les patients présentant une rechute chimiorésistante, définie par une durée de réponse < 3 mois (50 % versus 22 %). Chez les patients traités auparavant par greffe autologue de moelle osseuse (AGMO), le taux de réponse globale a été de 78 % versus 43 % chez les patients n'ayant pas bénéficié d'une AGMO. Parmi les variables suivantes : l'âge, le sexe, le grade du lymphome, le diagnostic initial, la présence ou non de masse tumorale importante, l'élévation ou non des HDL, la présence d'une atteinte extra-ganglionnaire, aucune n'a eu d'effet statistiquement significatif (test exact de Fisher) sur la réponse au traitement par Mabthera. Une corrélation statistiquement significative a été établie entre les taux de réponse et l'atteinte médullaire. 40 % des patients présentant une atteinte médullaire ont répondu, contre 59 % pour les patients n'en présentant pas (p = 0,0186). Cette relation n'a pas été confirmée par une analyse de régression logistique progressive dans laquelle les facteurs suivants ont été identifiés comme étant des facteurs pronostiques : type histologique, bcl-2 positif à l'inclusion, résistance à la dernière chimiothérapie et masse tumorale importante.

• Traitement initial, administration une fois par semaine pendant 8 semaines : dans une étude multicentrique à un seul bras, 37 patients présentant un lymphome folliculaire non-hodgkinien à cellules B ou un lymphome de bas grade, en rechute ou chimiorésistant, ont reçu 375 mg/m2 de Mabthera en perfusion intraveineuse une fois par semaine pendant 8 semaines. Le taux de réponse global a été de 57 % (IC95 % 41 % - 73 % ; RC 14 %, RP 43%), avec un TTP médian pour les patients répondeurs de 19,4 mois (valeurs extrêmes : 5,3 à 38,9 mois).

• Traitement initial, masse tumorale importante, administration une fois par semaine pendant 4 semaines : dans les données poolées de trois études, 39 patients ayant une masse tumorale importante (lésion >= 10 cm de diamètre), un lymphome folliculaire non-hodgkinien à cellules B ou un lymphome de bas grade, en rechute ou chimiorésistant, ont reçu une dose de Mabthera de 375 mg/m2 en perfusion IV, une fois par semaine pendant 4 semaines. Le taux de réponse global a été de 36 % (IC95 % 21 % - 51 % ; RC 3 %, RP 33 %), avec un TTP médian pour les patients répondeurs de 9,6 mois (valeurs extrêmes : 4,5 à 26,8 mois).

• Re-traitement, administration une fois par semaine pendant 4 semaines : dans une étude multicentrique à un seul bras, 58 patients ayant une masse tumorale importante, un lymphome folliculaire non-hodgkinien à cellules B ou un lymphome de bas grade, en rechute ou chimiorésistant, qui avaient présenté une réponse clinique objective à une cure précédente de Mabthera, ont été re-traités avec une dose de 375 mg/m2 de Mabthera en perfusion IV, une fois par semaine pendant 4 semaines. Trois de ces patients avaient déjà reçu deux cures de Mabthera avant inclusion et ont donc reçu une troisième cure au cours de l'étude. Deux des patients ont été re-traités à deux reprises pendant l'étude. En ce qui concerne les 60 reprises de traitement effectuées au cours de l'étude, le taux de réponse global a été de 38 % (IC95 % 26 % - 51 % ; RC 10 %, RP 28 %), avec un TTP médian pour les patients répondeurs de 17,8 mois (valeurs extrêmes : 5,4 à 26,6 mois). Ce résultat se compare favorablement au TTP obtenu après la première cure de Mabthera (12,4 mois).

Lymphome non-hodgkinien agressif diffus à grandes cellules B : Dans une étude randomisée, ouverte, 399 patients âgés (de 60 à 80 ans), naïfs, présentant un lymphome agressif diffus à grandes cellules B, ont reçu soit une chimiothérapie « CHOP » standard (cyclophosphamide 750 mg/m2, doxorubicine 50 mg/m2, vincristine 1,4 mg/m2 jusqu'à un maximum de 2 mg le jour 1, et prednisone 40 mg/m2/jour les jours 1 à 5) toutes les 3 semaines pour 8 cycles, soit une chimiothérapie « CHOP » associée à Mabthera 375 mg/m2 (R-CHOP). Mabthera a été administré le premier jour de chaque cycle. Dans une analyse intermédiaire programée, l'efficacité a été évaluée sur un total de 328 patients (159 « CHOP », 169 R-CHOP). Après un temps d'observation médian d'environ 12 mois, le protocole R-CHOP a conduit à une augmentation statistiquement très significative de la survie sans événement par comparaison au protocole « CHOP » (p = 0,0002), les événements pris en compte étant le décès, la rechute ou progression du lymphome ou la mise en oeuvre d'un nouveau traitement contre le lymphome ; le protocole R-CHOP a réduit le risque d'événement de 48 %. Ce sont les taux plus faibles de progression de la maladie pendant le traitement et de rechute après réponse complète qui expliquent cette différence. La survie globale a été prolongée de façon statistiquement significative dans le groupe R-CHOP par comparaison au groupe CHOP (p = 0,0055), avec une réduction de 49 % du risque de décès. De plus, par comparaison au protocole CHOP, le protocole R-CHOP s'est accompagné d'un bénéfice statistiquement significatif en ce qui concerne le taux de réponse complète à la fin du traitement (71 % contre 59 % ; p = 0,0176), la survie sans progression de la maladie (p = 0,0001) et la survie sans récidive (p = 0,0048). Le risque de progression de la maladie était réduit de 54 % et le risque de rechute après réponse complète de 50 %. Le protocole R-CHOP a bénéficié à la fois aux patients à risque faible et à risque élevé (score « International Prognostic Index » ajusté pour l'âge de 0-1 et de 2-3, respectivement) : le risque d'événement a été réduit de 69 % dans le groupe à faible risque et de 36 % dans le groupe à risque élevé. Une mise à jour de l'analyse de l'efficacité portant sur la population totale des 399 patients étudiés (197 « CHOP », 202 R-CHOP), avec une durée médiane de survie de 24 mois, a confirmé que le protocole R-CHOP prolonge, de manière significative, la survie sans événement (p = 0,0001) et la survie globale (p = 0,0072). Le protocole R-CHOP a réduit le risque d'événement de 42 % et le risque de décès de 37 %. Les estimations de la survie sans événement à 24 mois (Kaplan-Meier) ont été de 57,0 % dans le bras R-CHOP, contre 37,3 % dans le bras « CHOP », et celles de la survie globale de 70,2 % dans le bras R-CHOP contre 57,3 % dans le bras « CHOP ». Résultats biologiques : Sur 67 patients chez lesquels ont été recherchés des anticorps humains anti-murins (HAMA), aucun cas n'a été trouvé positif. Sur 356 recherches d'anticorps HACA, moins de 1,1 % (4 patients) étaient positives. PP/PHARMACOCINÉTIQUE (début page) Des études de pharmacocinétique, réalisées au cours d'une étude de phase I dans laquelle des patients (n = 15) porteurs d'un lymphome à lymphocytes B récidivant ont reçu des doses uniques de rituximab de 10, 50, 100 ou 500 mg/m2, ont indiqué que la concentration sérique et la demi-vie du rituximab étaient proportionnelles à la dose. Dans une cohorte de 14 patients sur les 166 porteurs d'un lymphome non hodgkinien folliculaire ou de faible grade récidivant ou chimiorésistant inclus dans


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l'essai pivotal de phase III et ayant reçu le rituximab à la dose de 375 mg/m2 en perfusion IV, une fois par semaine pendant quatre semaines, la demi-vie sérique moyenne a été de 76,3 heures (valeurs extrêmes : 31,5 à 152,6 heures) après la première perfusion et de 205,8 heures (valeurs extrêmes : 83,9 à 407,0 heures) après la quatrième perfusion. La Cmax moyenne après la première et la quatrième perfusion a été respectivement de 205,6 µg/ml ± 59,9 et de 464,7 µg/ml ± 119,0. La clairance plasmatique moyenne après la première et la quatrième perfusion a été respectivement de 0,0382 l/h ± 0,0182 et de 0,0092 l/h ± 0,0033. Néanmoins, la variabilité des taux sériques était importante. Les concentrations sériques du rituximab sont plus élevées de façon statistiquement significative chez les patients répondeurs comparés aux patients non répondeurs au traitement, juste avant et après la quatrième perfusion et après le traitement. Les concentrations sériques sont inversement proportionnelles à la masse tumorale et à la valeur initiale du nombre de lymphocytes B circulants. En général, le rituximab reste décelable pendant 3 à 6 mois. L'élimination et la distribution n'ont pas été étudiées de façon approfondie chez des patients atteints de lymphome non-hodgkinien agressif diffus à grandes cellules B, mais les données disponibles indiquent que les concentrations sériques du rituximab chez ces patients sont comparables à celles obtenues chez des patients atteints de lymphome folliculaire non-hodgkinien après traitement à des doses similaires. PP/SÉCURITE PRÉCLINIQUE (début page) Le rituximab s'est révélé hautement spécifique de l'antigène CD20 des lymphocytes B. Les études de toxicité chez le singe cynomolgus n'ont révélé aucun autre effet que la diminution pharmacologique prévue du nombre des lymphocytes B dans le sang circulant et les tissus lymphoïdes. La récupération des lymphocytes B périphériques a été marquée par une large variabilité intra-individuelle. Cependant, elle commençait en général deux semaines après la fin du traitement et le nombre médian des lymphocytes B atteignait 40 % du niveau de base après une période de 3 mois. Dans les études sur le singe cynomolgus, aucune réaction indésirable non liée à l'effet recherché n'a été observée, que ce soit après une dose unique ou doses répétées. Il n'a pas été effectué d'étude chez l'animal pour déterminer le pouvoir carcinogène du rituximab ou pour préciser ses effets sur la fertilité chez le mâle ou la femelle. Les tests standards de recherche du pouvoir mutagène n'ont pas été effectués, car ils ne peuvent pas s'appliquer à cette molécule. Cependant, du fait même de sa nature, il est peu probable que le rituximab puisse avoir des effets mutagènes. DP/INCOMPATIBILITÉS (début page) Il n'a pas été observé d'incompatibilité entre Mabthera et les poches et tubulures de perfusion en chlorure de polyvinyle ou en polyéthylène. PP/CONDITIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION (début page) Conserver les flacons entre + 2 et + 8 °C. Protéger les flacons de la lumière directe. Après dilution : la solution diluée de Mabthera doit être utilisée immédiatement après dilution. Elle est stable 12 heures à température ambiante. Si nécessaire, la solution diluée peut être conservée au réfrigérateur (entre + 2 et + 8 °C) et est chimiquement stable au maximum 24 heures. Mabthera ne comporte aucun conservateur antimicrobien ; aussi, les précautions nécessaires doivent être prises pour assurer la stérilité de la solution préparée. DP/MODALITÉS DE MANIPULATION (début page) Mabthera est un liquide limpide et incolore, conditionné en flacons stériles à usage unique, apyrogènes et sans conservateur. Prélever de façon aseptique la quantité nécessaire de Mabthera et diluer le rituximab dans une poche à perfusion contenant une solution aqueuse apyrogène de chlorure de sodium à 0,9 % ou de glucose à 5 % afin d'obtenir une concentration comprise entre 1 et 4 mg/ml. Pour mélanger la solution, retourner doucement la poche de manière à éviter la formation de mousse. Prendre les précautions nécessaires pour assurer la stérilité de la solution préparée. Le produit ne comportant ni conservateur antimicrobien ni agent bactériostatique, les manipulations doivent se faire de manière aseptique. Avant toute administration, les médicaments destinés à la voie parentérale doivent faire l'objet d'un examen visuel à la recherche de particules ou d'un changement de couleur. RENSEIGNEMENTS ADMINISTRATIFS (début page) LISTE I AMM EU/1/98/067/001 (rév 15. 07. 2002) ; CIP 560 600.3 (100 mg). EU/1/98/067/002 (rév 15. 07. 2002) ; CIP 560 602.6 (500 mg). Réservé à l'usage hospitalier. Collect. Titulaire de l'AMM : Roche Registration Ltd, 40, Broadwater Road, Welwyn Garden City, Herdfordshire, AL7 3AY, UK.

ROCHE

52, bd du Parc. 92521 Neuilly-sur-Seine cdx Tél : 01 46 40 51 91


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VIDAL2003

* NEUPOGEN® filgrastim

. Formes et présentations. Composition. Indications. Posologie et mode d'administration. Contre-indications. Mises en garde et précautions d'emploi. Interactions. Grossesse et allaitement. Conduite et utilisation de machines. Effets indésirables. Surdosage. Pharmacodynamie. Pharmacocinétique. Sécurité préclinique. Conditions de conservation. Modalités de manipulation. Administratif FORMES et PRÉSENTATIONS (début page) Neupogen 30 : Solution injectable SC ou IV à 300 µg/ml : Flacons de 1 ml, boîte de 5. Seringues préremplies de 1 ml, boîte de 5. Neupogen 48 : Solution injectable SC ou IV à 480 µg/1,6 ml : Flacons de 1,6 ml, boîte de 5. Seringues préremplies de 1,6 ml, boîte de 5. COMPOSITION (début page) Solution injectable : p flacon ou seringue Filgrastim (DCI) 300 µg (30 MU)* ou 480 µg (48 MU)* Excipients (communs) : acétate de sodium (obtenu par réaction entre l'acide acétique glacial et l'hydroxyde de sodium), sorbitol, polysorbate 80, eau ppi. Le filgrastim est un facteur recombinant humain stimulant des colonies de granulocytes, à radical méthionine [filgrastim, r-metHuG-CSF], produit à partir d'une souche d'Escherichia coli K12. * 10 µg de filgrastim = 1 million d'unités (MU) selon les normes définies par Amgen. DC/INDICATIONS (début page) Neupogen est indiqué dans la réduction de la durée des neutropénies et l'incidence des neutropénies fébriles chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique pour une pathologie maligne (à l'exception des leucémies myéloïdes chroniques et des syndromes myélodysplasiques), et dans la réduction de la durée des neutropénies chez les patients recevant une thérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle et présentant un risque acuCR de neutropénie sévère prolongée. L'innocuité et l'efficacité de Neupogen sont similaires chez l'adulte et chez l'enfant recevant une chimiothérapie cytotoxique. Neupogen est indiqué dans la mobilisation de cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant. L'administration à long terme de Neupogen est indiquée chez les patients, enfants ou adultes, atteints de neutropénies sévères congénitale, cyclique ou idiopathique avec un taux de polynucléaires neutrophiles <= 0,5 x 109/l et des antécédents d'infections sévères ou récurrentes, afin d'augmenter le taux de neutrophiles et de réduire l'incidence et la durée des épisodes infectieux. Neupogen est indiqué dans le traitement des neutropénies persistantes (taux de polynucléaires neutrophiles inférieur ou égal à 1 × 109/l) chez les patients infectés par le VIH à un stade avancé, afin de réduire le risque d'infection bactérienne quand les autres options destinées à corriger la neutropénie sont inadéquates. DC/POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page) Après chimiothérapie cytotoxique : La dose recommandée de Neupogen est de 5 µg (0,5 MU)/kg/jour. La première injection de Neupogen doit être effectuée au plus tôt 24 heures après la fin de la chimiothérapie cytotoxique. Neupogen doit être administré de façon quotidienne par voie sous-cutanée ou en perfusion intraveineuse de 30 minutes, la solution de Neupogen étant alors diluée dans une solution de glucose à 5 % (cf Modalités de manipulation). La préférence doit être donnée à la voie sous-cutanée dans la majorité des cas. D'après les résultats d'une étude à dose unique, l'administration par voie intraveineuse semble réduire la durée de l'effet de Neupogen. La signification clinique de ces données après administrations multiples n'a pas été clairement établie. Le choix de la voie d'administration doit être fait au cas par cas. Dans les essais cliniques randomisés, la dose utilisée a été de 4 à 8,4 µg/kg/jour (230 µg/m2/j) par voie sous-cutanée. L'administration quotidienne de Neupogen doit être poursuivie jusqu'à ce que le nadir du nombre de neutrophiles soit dépassé et que ce nombre soit revenu à une valeur normale. Après traitement par une chimiothérapie validée dans les tumeurs solides, les lymphomes et les leucémies lymphoïdes, la durée nécessaire de traitement par Neupogen peut aller jusqu'à 14 jours. Après traitement d'induction et de consolidation pour une leucémie aiguë myéloïde, la durée de traitement peut être significativement plus longue (jusqu'à 38 jours) selon le type, la dose et le schéma de chimiothérapie cytotoxique utilisés. Chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique, une augmentation transitoire du nombre des neutrophiles est typiquement observée, 1 ou 2 jours après le début du traitement par Neupogen. Cependant, pour obtenir une réponse durable, il faut continuer le traitement par Neupogen jusqu'à ce que la date attendue du nadir soit dépassée et que le nombre des neutrophiles se soit normalisé. Il n'est pas recommandé d'interrompre prématurément le traitement avant la date attendue du nadir. Après chimiothérapie myéloablative suivie de greffe de moelle osseuse : La dose initiale recommandée est de 10 µg (1 MU)/kg par jour en perfusion intraveineuse de 30 minutes ou de 24 heures, ou en perfusion sous-cutanée de 10 µg (1 MU)/kg/jour en continu sur 24 heures. Neupogen doit être dilué dans 20 ml de solution de glucose à 5 % (cf Modalités de manipulation). La première perfusion de Neupogen devra être réalisée au minimum 24 heures après la chimiothérapie cytotoxique et la transfusion de moelle. Une fois le nadir du nombre de neutrophiles dépassé, la dose quotidienne de Neupogen devra être adaptée en fonction de la réponse des neutrophiles comme suit : Nombre de polynucléaires neutrophiles (PNN*) Ajustement de la dose de Neupogen > 1 × 109/l pendant 3 jours consécutifs puis réduire à 5 µg/kg/jour (0,5 MU/kg/jour)

si le nombre de PNN > 1 × 109/l pendant 3 jours consécutifs supplémentaires arrêter le traitement par Neupogen Pendant cette période si le nombre de PNN redescend en dessous de 1 × 109/l, la dose de Neupogen devra être réaugmentée selon le schéma thérapeutique décrit ci-dessus. * PNN : polynucléaires neutrophiles. Mobilisation de cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant chez les patients traités par chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative suivie d'une autogreffe de ces CSP : La dose de Neupogen recommandée pour la mobilisation de cellules souches progénitrices, utilisé seul, est de 10 µg (1 MU)/kg/jour en perfusion sous-cutanée continue sur 24 heures ou en une injection sous-cutanée quotidienne pendant 5 à 7 jours consécutifs. En cas de perfusion, Neupogen doit être dilué dans 20 ml de solution de glucose à 5 % (cf Modalités de manipulation). Une ou deux cytaphérèses aux jours 5 et 6 sont souvent suffisantes. Dans d'autres circonstances, des cytaphérèses supplémentaires peuvent être nécessaires. La dose de Neupogen doit être maintenue jusqu'à la dernière cytaphérèse. Après chimiothérapie myélosuppressive, la dose de Neupogen recommandée est de 5 µg (0,5 MU)/kg/jour en injections sous-cutanées quotidiennes. La première injection doit être effectuée le jour suivant la fin de la chimiothérapie. L'administration quotidienne de Neupogen doit être poursuivie jusqu'à ce que la date attendue du nadir soit dépassée et que le taux de neutrophiles se soit normalisé. La cytaphérèse doit être réalisée dans l'intervalle de temps où le taux de polynucléaires neutrophiles est compris entre 0,5 x 109/l et 5,0 x 109/l. Une seule cytaphérèse est en général suffisante pour les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie intensive. Dans les autres cas, il est recommandé de procéder à des cytaphérèses supplémentaires. Mobilisation de cellules souches progénitrices (CSP) dans le sang circulant chez les donneurs sains en vue d'une greffe allogénique de cellules souches


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progénitrices : La dose recommandée de Neupogen pour la mobilisation de CSP chez les donneurs sains est de 10 µg (1 MU)/kg/jour par voie sous-cutanée pendant 4 à 5 jours. Les cytaphérèses doivent être commencées au jour 5 et poursuivies jusqu'au jour 6 si nécessaire, afin de collecter une quantité de 4 × 106 cellules CD34+/kg de poids corporel du receveur. L'innocuité et l'efficacité de Neupogen n'ont pas été évaluées chez les donneurs sains âgés de moins de 16 ans ou de plus de 60 ans. Patients souffrant de neutropénie chronique sévère : • Neutropénie congénitale :

La dose initiale recommandée est de 12 µg (1,2 MU)/kg/jour par voie sous-cutanée en dose unique ou en doses fractionnées. • Neutropénie idiopathique ou cyclique :

La dose initiale recommandée est de 5 µg (0,5 MU)/kg/jour par voie sous-cutanée en dose unique ou en doses fractionnées. Ajustement des doses : Neupogen doit être administré tous les jours par injection sous-cutanée pour augmenter et maintenir les chiffres moyens des neutrophiles au-dessus de 1,5 × 109/l. Lorsque la réponse a été obtenue, la dose minimale efficace, nécessaire à maintenir le taux de neutrophiles, doit être recherchée. L'administration quotidienne au long cours est nécessaire pour maintenir un taux de neutrophiles adéquat. Après une ou deux semaines de traitement, la dose initiale peut être doublée ou diminuée de moitié selon la réponse du patient. Par la suite, la dose doit être ajustée à chaque individu toutes les une à deux semaines pour maintenir le taux moyen de neutrophiles entre 1,5 × 109/l et 10 × 109/l. Un protocole d'augmentation des doses plus rapide peut être envisagé chez les patients présentant des infections sévères. Lors des essais cliniques, 97 % des patients répondeurs avaient une réponse complète à des doses <=24 µg/kg/jour. La tolérance à long terme de l'administration de Neupogen à des doses > 24 µg/kg/jour chez des patients atteints de neutropénie chronique sévère (NCS) n'a pas été établie. Autres particularités : • Lors du traitement par Neupogen, il est recommandé de prendre l'avis d'un spécialiste en oncologie médicale ou en hématologie ayant l'expérience de

l'utilisation des G-CSF. Les procédures de mobilisation et de cytaphérèse doivent être mises en oeuvre en collaboration avec un centre d'onco-hématologie disposant d'une expérience adéquate, et capable de surveiller correctement le rendement en cellules souches.

• Patient âgé : Les études cliniques avec Neupogen ont inclus un nombre réduit de patients âgés. En conséquence, aucune étude spécifique n'ayant été réalisée, il n'est pas possible de faire de recommandations concernant la posologie chez ce type de patients.

• Utilisation pédiatrique en cancérologie et dans la neutropénie chronique sévère (NCS) : 65 % des patients inclus dans le programe d'essai dans la neutropénie chronique sévère (NCS) avaient moins de 18 ans. L'efficacité du traitement par Neupogen est apparue clairement pour ce groupe qui comportait essentiellement des patients atteints de neutropénie congénitale. Il n'est pas apparu de différence dans le profil de tolérance chez les enfants traités pour neutropénie chronique sévère (NCS). Les données fournies par les études cliniques effectuées en pédiatrie montrent que l'innocuité et l'efficacité de Neupogen sont comparables chez les adultes et les enfants recevant des chimiothérapies cytotoxiques. Les doses recommandées chez l'enfant sont identiques à celles préconisées chez l'adulte après chimiothérapie cytotoxique myélosuppressive.

Patients infectés par le virus VIH : • Correction de la neutropénie :

La dose initiale recommandée de Neupogen est de 1 µg (0,1 MU)/kg/jour à administrer de façon quotidienne par voie sous-cutanée ; elle peut être augmentée par paliers jusqu'à 4 µg (0,4 MU)/kg/jour pour obtenir et maintenir un taux normal et stable de polynucléaires neutrophiles (PNN > 2 × 109/l). Lors des essais cliniques, plus de 90 % des patients ont été répondeurs à ces doses, avec une durée médiane de correction de la neutropénie de 2 jours. Chez un nombre restreint de patients (moins de 10 %), il a été nécessaire d'administrer des doses allant jusqu'à 10 µg (1 MU)/kg/jour pour corriger la neutropénie.

• Maintien d'un taux normal de polynucléaires neutrophiles : Lorsque la correction de la neutropénie a été obtenue, la dose minimale efficace pour maintenir le taux de polynucléaires neutrophiles doit être recherchée. Ajustement des doses : il est recommandé d'ajuster la dose initiale en administrant, un jour sur deux, une injection sous-cutanée de 300 µg (30 MU)/jour. Selon la réponse du patient, la posologie pourra être ajustée pour maintenir le taux moyen de polynucléaires neutrophiles à une valeur supérieure à 2 × 109/l. Lors des essais cliniques, des doses de 300 µg (30 MU)/jour, administrées 1 à 7 jours par semaine, ont été nécessaires pour maintenir un taux de PNN > 2 × 109/l, avec une fréquence médiane d'administration de 3 jours par semaine. Une administration au long cours peut s'avérer nécessaire pour maintenir le taux de PNN > 2 × 109/l.

DC/CONTRE-INDICATIONS (début page) Neupogen ne doit pas être administré aux patients présentant une hypersensibilité connue au filgrastim ou à l'un de ses constituants. Neupogen ne doit pas être administré pour augmenter les doses de chimiothérapie cytotoxique au-delà des dosages établis. Neupogen ne doit pas être administré à des patients présentant une neutropénie congénitale sévère (syndrome de Kostman) avec anomalies cytogénétiques ; cf Mises en garde/Précautions d'emploi : Précautions particulières chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère (NCS). DC/MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page) Croissance de cellules malignes : • Le G-CSF peut promouvoir la croissance des cellules myéloïdes in vitro et des effets similaires ont pu être observés sur certaines cellules non myéloïdes in

vitro. • L'innocuité et l'efficacité de Neupogen chez les patients atteints de syndrome myélodysplasique ou de leucémie myéloïde chronique n'ont pas été établies.

Neupogen n'est pas indiqué dans ces pathologies. Il importe de bien différencier une transformation blastique de leucémie myéloïde chronique d'une leucémie aiguë myéloïde (LAM).

En raison des données de tolérance et d'efficacité limitées, Neupogen doit être administré avec précaution chez les patients atteints de LAM secondaire. L'innocuité et l'efficacité de Neupogen n'ont pas été établies chez les patients atteints d'une LAM de novo, âgés de moins de 55 ans et ayant une cytogénétique favorable (t [8 ; 21] ; t [15 ; 17] ; et inv [16]). Autres précautions : • Il est souhaitable d'effectuer une surveillance de la densité osseuse chez les malades ayant un terrain ostéoporotique, et dont le traitement par Neupogen est

prévu pour une durée supérieure à 6 mois. • Des études avec Neupogen chez les malades présentant une insuffisance rénale ou hépatique sévère démontrent que les profils pharmacocinétique et

pharmacodynamique sont similaires à ceux observés chez les sujets normaux. L'ajustement des doses n'est pas nécessaire dans ces conditions. L'apparition de signes pulmonaires, tels que toux, fièvre et dyspnée associés à des signes radiologiques d'infiltration pulmonaire avec détérioration de la fonction pulmonaire peuvent être des signes préliminaires d'un syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (ARDS). Neupogen doit être arrêté et un traitement approprié doit dès lors être initié. Précautions particulières chez les patients cancéreux : • Leucocytose :

Une leucocytose supérieure ou égale à 100 x 109/l a été observée chez moins de 5 % des sujets recevant des posologies supérieures à 3 µg (0,3 MU)/kg/jour. Aucun effet indésirable directement attribuable à ce niveau de leucocytose n'a été rapporté. Cependant, en raison des risques potentiels associés à une hyperleucocytose, il est souhaitable de réaliser une numération leucocytaire à intervalles réguliers lors du traitement par Neupogen. Si le nombre de leucocytes dépasse 50 x 109/l après la date attendue du nadir, Neupogen doit être arrêté immédiatement. Néanmoins, en cas d'administration de Neupogen en vue d'une mobilisation de cellules souches, le traitement par Neupogen doit être arrêté, ou la posologie diminuée, si le taux de leucocytes dépasse 70 x 109/l.

• Risques associés à la chimiothérapie intensive : Des précautions particulières doivent être prises pour le traitement des patients avec des doses supérieures aux doses recommandées car l'effet bénéfique sur l'évolution tumorale n'a pas été régulièrement démontré et une chimiothérapie intensive peut comporter des effets toxiques acuCRs en particulier cardiaques, pulmonaires, neurologiques et dermatologiques (prière de se référer à l'information concernant la chimiothérapie utilisée). Le traitement avec Neupogen n'agit pas en soi sur la thrombopénie ni sur l'anémie dues à la chimiothérapie cytotoxique. Du fait de l'administration de doses plus élevées de chimiothérapie, les risques de thrombopénie et d'anémie peuvent être majorés. Il est recommandé de surveiller régulièrement le nombre des plaquettes et l'hématocrite. Il faut être particulièrement attentif lors de l'administration d'une chimiothérapie connue pour être thrombopéniante. Il a été montré que l'utilisation de cellules souches mobilisées par Neupogen a réduit la profondeur et la durée de la thrombocytopénie liée à une chimiothérapie myélosuppressive ou myéloablative.


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• Autres précautions spéciales : Les effets de Neupogen chez les patients ayant une diminution significative des précurseurs myéloïdes n'ont pas été étudiés. Neupogen agit avant tout sur les précurseurs des neutrophiles pour aboutir à une élévation du nombre des neutrophiles. De ce fait, la réponse au traitement peut être diminuée chez les patients ayant une réduction des précurseurs des neutrophiles (par exemple chez les patients traités par une radiothérapie étendue ou une chimiothérapie prolongée). Les effets de Neupogen sur la réaction du greffon contre l'hôte n'ont pas été définis. Il existe des cas connus d'intolérance héréditaire au fructose. Neupogen contient du sorbitol comme excipient à la concentration de 50 mg/ml. Il est improbable que la quantité de sorbitol administrée, à l'occasion d'un traitement par Neupogen seul, puisse être toxique chez les individus atteints d'intolérance héréditaire au fructose. Cependant, une attention particulière est recommandée en cas d'intolérance héréditaire au fructose.

Précautions particulières chez les patients bénéficiant d'une collection de cellules souches : • Mobilisation :

Il n'y a pas de comparaison prospective randomisée des deux méthodes de collection recommandées (filgrastim seul ou en association avec une chimiothérapie myélosuppressive) chez les mêmes populations de patients. Le degré de variation des taux de cellules CD 34+ entre les patients et entre les dosages rend difficile la comparaison directe entre les études. Il est donc difficile de recommander la méthode idéale. Le choix de la méthode doit prendre en compte l'objectif thérapeutique global pour chaque patient.

• Avec exposition préalable aux agents cytotoxiques : Les patients ayant reçu au préalable une chimiothérapie intensive très myélosuppressive peuvent ne pas présenter une mobilisation suffisante des cellules souches pour obtenir le rendement recommandé (cellules CD 34+ >= 2,0 x 106/kg) ou l'accélération de la normalisation du taux de plaquettes. Certains agents cytotoxiques sont particulièrement toxiques pour les cellules souches progénitrices et peuvent diminuer leur mobilisation. Des agents tels que le melphalan, la carmustine (BCNU) et le carboplatine peuvent réduire le rendement en cellules souches s'ils sont administrés pendant de longues périodes avant l'initiation de la mobilisation. Néanmoins, l'administration de ces produits, associée à celle de Neupogen, s'est montrée efficace pour la mobilisation de cellules souches. Si une greffe de cellules souches est envisagée, il est souhaitable de prévoir précocement une procédure de mobilisation de ces cellules dans le schéma thérapeutique du patient. Une attention particulière doit être apportée chez ces patients sur le nombre de cellules souches recueillies avant l'administration de chimiothérapie à haute dose. Si des rendements insuffisants sont constatés, selon les critères définis ci-dessus, d'autres schémas de traitement ne nécessitant pas de support en cellules souches doivent être envisagés.

• Estimation des rendements en cellules souches : Il convient d'attacher une attention particulière à la méthode de quantification utilisée pour l'estimation du taux de cellules souches collectées chez les patients traités par Neupogen. Les résultats de la quantification des cellules CD 34+ par cytométrie de flux varient suivant la méthode utilisée. Les recommandations de taux basées sur des études d'autres laboratoires doivent donc être interprétées avec prudence. L'analyse statistique montre qu'il existe une relation complexe mais continue entre le nombre de cellules CD 34+ réinjectées et la rapidité de la récupération plaquettaire après chimiothérapie à haute dose. La recommandation d'un rendement minimal de cellules CD 34+ >= 2 x 106/kg est basée sur l'expérience publiée dans la littérature, démontrant une reconstitution hématologique correcte. Il semble que des rendements en CD 34+ supérieurs à cette norme soient liés à une récupération plus rapide, et des rendements inférieurs à une récupération plus lente.

Précautions particulières chez les donneurs sains en vue d'une mobilisation de cellules souches progénitrices : La mobilisation des CSP est sans bénéfice direct pour les donneurs sains et doit être envisagée uniquement dans le cadre de la transplantation allogénique de cellules souches. La mobilisation de CSP ne peut être envisagée que chez les donneurs qui répondent aux critères cliniques et biologiques retenus pour le don de cellules souches, avec une attention particulière pour les valeurs hématologiques et les maladies infectieuses. L'innocuité et l'efficacité de Neupogen n'ont pas été évaluées chez les donneurs sains âgés de moins de 16 ans ou de plus de 60 ans. L'administration de Neupogen n'est pas recommandée chez la femme enceinte ou qui allaite. Une thrombopénie transitoire (numération plaquettaire < 100 × 109/l), consécutive à l'administration de filgrastim et aux cytaphérèses, a été observée chez 35 % des sujets étudiés. Parmi ces sujets, deux cas rapportés de numération plaquettaire < 50 × 109/l ont été attribués à la procédure de cytaphérèse. Si plus d'une cytaphérèse est nécessaire, une attention particulière doit être apportée chez les donneurs dont la numération plaquettaire est < 100 × 109/l avant la cytaphérèse ; en général, celle-ci ne doit pas être effectuée si la numération plaquettaire est < 75 × 109/l. La cytaphérèse ne doit pas être effectuée chez les donneurs sous traitement anticoagulant ou reconnus comme présentant des anomalies de l'hémostase. L'administration de Neupogen doit être arrêtée ou la posologie diminuée si le nombre de leucocytes dépasse 70 × 109/l. Les donneurs ayant reçu du G-CSF pour la mobilisation des CSP doivent être suivis jusqu'à ce que les paramètres hématologiques soient redevenus normaux. Un suivi à long terme des données de tolérance des donneurs est en cours. Au cours d'une période de surveillance allant jusqu'à 4 ans, aucune anomalie de l'hématopoïèse n'a été rapportée chez les donneurs sains. Néanmoins, le risque de développement d'un clone de cellules myéloïdes malignes ne peut être exclu. Il est recommandé que chaque don fasse l'objet d'un enregistrement et d'une surveillance systématiques par les centres de cytaphérèses afin d'assurer le suivi de la tolérance à long terme. Des cas isolés de rupture splénique ont été observés chez des donneurs sains après l'administration de facteurs de croissance de la lignée granulocytaire (G-CSFs). Par conséquent, le volume de la rate devra être surveillé attentivement (par exemple examen clinique, échographie). Un diagnostic de rupture splénique devra être envisagé chez les donneurs sains qui présentent une douleur au niveau de l'hypocondre gauche ou une douleur au sommet de l'épaule. Précaution particulières chez les receveurs de cellules souches allogéniques obtenues après mobilisation par Neupogen : Les données actuelles indiquent que les interactions immunologiques entre le greffon de CSP allogénique et le système immunitaire du receveur peuvent être associées à un risque acuCR de réaction du greffon contre l'hôte (GVH), en comparaison avec la greffe de moelle osseuse. Précautions particulières chez les patients atteints de neutropénie chronique sévère (NCS) : • Numération sanguine :

La numération des plaquettes doit être surveillée de près, en particulier au cours des premières semaines de traitement par Neupogen. Il faut envisager d'arrêter le traitement de façon intermittente ou de diminuer la dose de Neupogen chez les patients qui développent une thrombocytopénie (plaquettes régulièrement < 100 000/mm3). D'autres modifications de la numération sanguine peuvent apparaître, notamment : anémie, augmentations transitoires des précurseurs myéloïdes. Ceci justifie une surveillance étroite de la numération sanguine.

• Transformation en leucémie ou en syndrome myélodysplasique : Avant d'établir un diagnostic de neutropénie chronique sévère, il faut veiller particulièrement à distinguer cette affection d'autres dérèglements hématologiques comme l'aplasie médullaire, la myélodysplasie et la leucémie myéloïde. Une numération formule sanguine avec numération plaquettaire ainsi qu'un myélogramme et un caryotype doivent être réalisés avant le traitement. Il a été observé de rares cas (environ 3 %) de syndrome myélodysplasique (SMD) ou de leucémie chez des patients atteints de neutropénie congénitale sévère traités avec Neupogen. Ces observations n'ont été faites que dans des cas de neutropénie congénitale. Cependant, SMD ou leucémie sont des complications naturelles de la maladie et la responsabilité du traitement par Neupogen n'a pas été démontrée dans leur survenue. Un sous-ensemble d'environ 12 % des patients dont la formule cytogénétique était initialement normale a développé des anomalies (dont la monosomie 7) au cours des évaluations de routine. Si des patients atteints de neutropénie chronique sévère développent des anomalies cytogénétiques, les risques et les bénéfices de la poursuite de Neupogen doivent être pesés avec soin ; Neupogen devra être arrêté en cas de survenue d'un syndrome myélodysplasique ou de leucémie. On ignore encore si le traitement à long terme par Neupogen des patients atteints de neutropénie chronique sévère favorise l'apparition d'anomalie cytogénétique, de SMD ou de transformation leucémique. Il est recommandé de pratiquer un myélogramme et un caryotype chez les patients à intervalles réguliers (environ une fois par an).

• Autres précautions : Les causes de neutropénie transitoire telles que les infections virales doivent être écartées. La splénomégalie est un effet direct du traitement par Neupogen. Chez 31 % des patients étudiés, une splénomégalie palpable a été notée. Les augmentations de volume, mesurées par radiographie, sont apparues de façon précoce lors du traitement par Neupogen et ont évolué vers un plateau. La réduction de dose a permis un ralentissement ou un arrêt de l'évolution de la splénomégalie et, chez 3 % des patients, une splénectomie a été nécessaire. La palpation abdominale est une méthode suffisante pour rechercher une augmentation anormale du volume splénique et doit être pratiquée régulièrement. Hématurie et protéinurie peuvent survenir chez quelques patients. Elles doivent être recherchées régulièrement. L'innocuité et l'efficacité chez le nouveau-né et chez les patients atteints de neutropénie auto-immune n'ont pas été établies.

Précautions particulières chez les patients infectés par le virus VIH :


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• Numération sanguine : La numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) doit être étroitement surveillée, en particulier au cours des premières semaines du traitement. Certains patients peuvent répondre très rapidement au traitement, avec, dès le début, une forte augmentation du taux de polynucléaires neutrophiles. Il est recommandé de surveiller de façon quotidienne le taux de PNN au cours des 2 ou 3 premiers jours du traitement par Neupogen. Par la suite, il est recommandé de doser le taux des PNN au moins 2 fois par semaine pendant les 2 premières semaines et puis 1 fois par semaine ou 1 semaine sur 2, durant la poursuite du traitement. Au cours de l'administration intermittente des doses de 300 µg (30 MU) de Neupogen, on peut observer des fluctuations importantes du taux des PNN. Afin de déterminer le nadir du taux de PNN du patient, il est recommandé de procéder à une numération des PNN, immédiatement avant l'administration par Neupogen.

• Risques liés à l'administration de doses plus élevées de médicaments myélosuppresseurs : Neupogen ne prévient pas la thrombopénie et l'anémie dues aux médicaments myélosuppresseurs. Du fait de la possibilité d'administrer des doses ou des associations plus importantes de médicaments avec un traitement par Neupogen, les risques de thrombopénie et d'anémie peuvent être majorés. Une surveillance régulière de la numération sanguine est recommandée (voir ci-dessus).

• Myélosuppression due aux infections opportunistes et aux affections malignes : Des infections opportunistes comme celles à Mycobacterium avium ou des affections malignes comme le lymphome, touchant la moelle osseuse, peuvent également provoquer une neutropénie. Chez les patients porteurs d'une atteinte médullaire infectieuse ou maligne, il est indiqué de traiter spécifiquement la pathologie sous-jacente, en plus de l'administration de Neupogen pour le traitement de la neutropénie. Les effets de Neupogen sur la neutropénie due à une infection ou à une affection maligne envahissant la moelle osseuse n'ont pas été déterminés avec précision.

Précautions particulières chez les patients atteints d'une anémie falciforme : Il a été rapporté dans la littérature qu'un nombre élevé de leucocytes est un facteur pronostic défavorable chez les patients atteints d'anémie falciforme. Par conséquent, Neupogen doit être administré avec précaution chez les patients atteints d'anémie falciforme et une surveillance étroite des paramètres cliniques et biologiques appropriés doit être instituée. Il faut être attentif au lien éventuel entre l'administration de Neupogen et la survenue d'une splénomégalie ou d'un accident veino-occlusif. DC/INTERACTIONS (début page) Interactions médicamenteuses : L'innocuité et l'efficacité de l'administration de Neupogen et d'une chimiothérapie myélosuppressive n'ont pas été formellement établies. L'utilisation de Neupogen n'est pas recommandée dans la période de 24 heures précédant ou suivant une chimiothérapie myélosuppressive, en raison de la sensibilité des cellules myéloïdes à division rapide à cette chimiothérapie. En cas de traitement concomitant par Neupogen et le 5-fluorouracile, des données préliminaires observées chez un petit nombre de patients indiquent une augmentation possible de la sévérité de la neutropénie. Les possibles interactions avec d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques et avec les cytokines n'ont pas été étudiées au cours des essais cliniques. Sachant que le lithium favorise le relargage des neutrophiles, il est possible qu'il potentialise l'effet de Neupogen. Bien que cette association n'ait pas été spécifiquement étudiée, aucun effet indésirable dû à cette interaction n'a été mis en évidence. DC/GROSSESSE et ALLAITEMENT (début page) Grossesse : L'innocuité de Neupogen au cours de la grossesse n'a pas été établie. Il a été rapporté, dans la littérature, des cas de passage transplacentaire de filgrastim chez des femmes enceintes. Les études chez le rat et le lapin n'ont pas mis en évidence d'effet tératogène. Cependant, chez le lapin, l'administration de Neupogen a pu s'accompagner d'une augmentation du nombre d'avortements spontanés, mais aucune malformation n'a été observée. En cas de grossesse, le bénéfice thérapeutique attendu devra donc être estimé au regard du risque potentiel sur le foetus. Allaitement : En l'absence de données sur le passage du produit dans le lait maternel, le traitement par Neupogen doit être évité pendant la durée de l'allaitement. DC/CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES (début page) Aucun effet sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été rapporté. DC/EFFETS INDÉSIRABLES (début page) Patients atteints de cancer : Dans les études cliniques, les effets indésirables attribuables à Neupogen et rencontrés le plus fréquemment lors des traitements aux doses recommandées sont : douleurs osseuses, légères à modérées (10 % des patients), sévères (3 %). Elles sont habituellement contrôlées par l'administration d'antalgiques. Des troubles urinaires à type de dysurie légère à modérée ont également été rapportés moins fréquemment. Dans les essais cliniques randomisés contre placebo, Neupogen n'a pas augmenté l'incidence des effets indésirables associés à la chimiothérapie, rapportés à la même fréquence chez les patients traités par Neupogen-chimiothérapie et chez ceux traités par placebo-chimiothérapie : nausées, vomissements, alopécie, diarrhée, asthénie, anorexie, mucite, céphalées, toux, rash cutané, douleurs thoraciques, faiblesse généralisée, maux de gorge, constipation et douleurs non spécifiées. Des modifications biologiques légères ou modérées, dose-dépendantes et réversibles à l'arrêt du traitement incluant une élévation des taux de LDH (chez environ 50 % des patients), des phosphatases alcalines (35 %), de l'uricémie (25 %) et des gamma-GT (10 %) ont été observées lors d'un traitement par Neupogen aux doses recommandées. Une baisse transitoire de la pression artérielle, ne nécessitant aucun traitement spécifique, a été rapportée dans de rares cas. Occasionnellement, des perturbations vasculaires ont été rapportées, incluant des syndromes veino-occlusifs et des modifications des volumes hydriques chez les patients recevant une chimiothérapie intensive suivie d'autogreffe de moelle. La relation de causalité avec Neupogen dans la survenue de ces troubles n'a pas été établie. De très rares cas de vascularites cutanées ont été rapportés chez les patients traités avec Neupogen. Le mécanisme des vascularites chez les malades traités par Neupogen n'est pas connu. La survenue de syndrome de Sweet (dermatose fébrile aiguë) a rarement été rapportée. Cependant, un pourcentage significatif des malades étant atteint de leucémie, pathologie connue pour être associée au syndrome de Sweet, une relation causale avec Neupogen n'a pas été établie. Quelques cas de poussées de polyarthrite rhumatoïde ont été observés. Des cas d'infiltrations pulmonaires ont été rapportés, associés parfois à une insuffisance respiratoire ou un syndrome de détresse respiratoire de l'adulte, pouvant entraîner le décès. Des symptômes à type de réaction allergique ont été observés dans de rares cas. Environ la moitié de ceux-ci étaient concomitants à l'administration de la dose initiale ; ils étaient toutefois plus fréquents après administration par voie IV. Dans certains cas, la réadministration du produit a entraîné la réapparition des symptômes. Mobilisation de cellules souches progénitrices chez les donneurs sains : L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté a été des douleurs osseuses transitoires légères à modérées. Une hyperleucocytose (leucocytes > 50 × 109/l) a été observée chez 41 % des donneurs et une thrombopénie transitoire (numération plaquettaire < 100 × 109/l) a été observée chez 35 % des donneurs consécutivement à l'administration de filgrastim et aux cytaphérèses. Une élévation transitoire mineure des phosphatases alcalines, LDH, SGOT et de l'acide urique a été rapportée chez les donneurs sains recevant du filgrastim, ceci sans conséquence clinique. Une exacerbation de la polyarthrite rhumatoïde a été très rarement observée. Des symptômes à type de réaction allergique ont été très rarement rapportés. Des maux de tête, ayant pu être attribués au filgrastim, ont été rapportés lors d'études chez les donneurs de CSP. Des cas isolés de rupture splénique ont été observés chez des donneurs sains recevant des G-CSFs (cf Mises en garde/Précautions d'emploi : Précautions particulières chez les donneurs sains en vue d'une mobilisation de cellules souches progénitrices). Patients atteints de neutropénie chronique sévère (NCS) : Des effets indésirables liés au traitement par Neupogen chez les patients atteints de NCS ont été rapportés ; leur fréquence tend à diminuer avec le temps pour certains. Les effets indésirables les plus fréquemment observés ont été des douleurs osseuses et ostéoarticulaires. Les autres effets indésirables observés comprennent notamment la splénomégalie qui peut être évolutive dans une minorité de cas et une thrombocytopénie. Céphalées et diarrhées sont des effets apparaissant rapidement après le début du traitement par Neupogen et ont été rapportées chez moins de 10 % des patients.


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Anémie et épistaxis ont aussi été rapportées avec une fréquence similaire mais uniquement après traitement prolongé. Des augmentations transitoires de l'uricémie, de la LDH et des phosphatases alcalines ne s'accompagnant pas de symptômes cliniques ont été observées. Une diminution modérée et transitoire de la glycémie a été aussi observée. Parmi les effets indésirables qui pourraient être liés au traitement par Neupogen et observés chez moins de 2 % des patients atteints de NCS, on note : réaction au point d'injection, céphalées, hépatomégalie, arthralgie, alopécie, ostéoporose et rash cutané. Lors de traitements au long cours, des vascularites cutanées ont été rapportées chez 2 % des patients, ainsi que quelques cas de protéinurie et hématurie. Patients infectés par le virus VIH : Au cours des essais cliniques, les seuls effets indésirables potentiellement imputables à l'administration de Neupogen ont été des douleurs ostéoarticulaires, avec de façon prédominante des douleurs osseuses légères à modérées et des myalgies. L'incidence de ces effets a été similaire à celle rapportée pour les patients atteints de cancer. Chez moins de 3 % des patients, une splénomégalie a été attribuée à Neupogen. Dans tous les cas rapportés, la splénomégalie était légère ou modérée à l'examen clinique et d'évolution favorable ; aucun patient n'a présenté d'hypersplénomégalie ou n'a subi une splénectomie. On observe fréquemment une splénomégalie chez les patients infectés par le virus VIH, et, à des degrés divers, chez la plupart des patients atteints du sida, la relation avec le traitement par Neupogen n'est par conséquent pas clairement établie. DC/SURDOSAGE (début page) Les effets d'un surdosage de Neupogen n'ont pas été établis. L'arrêt du traitement par Neupogen est suivi habituellement d'une chute de 50 % des polynucléaires neutrophiles circulants en 1 à 2 jours et d'une normalisation de leur taux en 1 à 7 jours. PP/PHARMACODYNAMIE (début page) Facteur de croissance (code ATC : L03AA02). Le Granulocyte-Colony Stimulating Factor humain (facteur de croissance de la lignée granulocytaire) est une glycoprotéine qui régule la production et la libération des polynucléaires neutrophiles fonctionnels à partir de la moelle osseuse. Neupogen, contenant du r-metHuG-CSF (filgrastim), entraîne une augmentation marquée du nombre des polynucléaires neutrophiles circulants et une augmentation mineure des monocytes dans les 24 heures suivant son administration parentérale. Chez certains patients atteints de neutropénie chronique sévère, le filgrastim peut aussi induire une faible augmentation du nombre des éosinophiles et des basophiles circulants par rapport aux valeurs initiales. Certains de ces patients présentent déjà une éosinophilie ou une basophilie avant le traitement. Aux posologies recommandées, l'augmentation du taux de polynucléaires neutrophiles est dose-dépendante. Les neutrophiles produits en réponse au filgrastim possèdent des fonctions normales ou activées, comme le démontrent les tests de chimiotactisme et de phagocytose. Après arrêt du traitement par le filgrastim, le nombre de polynucléaires neutrophiles circulants diminue de 50 % en 1 à 2 jours et se normalise dans un délai de 1 à 7 jours. L'utilisation du filgrastim chez les patients traités par chimiothérapie cytotoxique entraîne une réduction significative de l'incidence, de la sévérité et de la durée tant de la neutropénie que des épisodes fébriles associés. Le traitement par le filgrastim réduit significativement les durées des neutropénies fébriles, de l'utilisation d'antibiotiques et de l'hospitalisation, après chimiothérapie d'induction pour une leucémie aiguë myéloïde ou après chimiothérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle. L'incidence des fièvres et infections documentées n'a pas été réduite dans ces conditions. La durée de la fièvre n'a pas été réduite chez les patients sous chimiothérapie myélosuppressive suivie de greffe de moelle. L'administration du filgrastim soit isolément, soit après une chimiothérapie, entraîne un passage de cellules souches progénitrices (CSP) de la moelle vers le sang circulant périphérique. Ces CSP autologues peuvent être recueillies par cytaphérèse et réinjectées après une cure de chimiothérapie à forte dose, avec ou sans greffe de moelle osseuse associée. L'injection de CSP accélère l'hématopoïèse en réduisant le risque de complications hémorragiques et le besoin de transfusion plaquettaire. Les receveurs de cellules souches allogéniques, obtenues après mobilisation par Neupogen, ont une reconstitution hématologique significativement plus rapide avec, en particulier, un délai plus court de récupération plaquettaire, non soutenue par transfusion plaquettaire, comparé à ceux recevant une greffe de moelle allogénique. Utilisation du filgrastim pour la mobilisation de cellules souches progénitrices dans le sang circulant chez les donneurs sains en vue d'une allogreffe de cellules souches progénitrices : Chez les donneurs sains, la dose de 10 µg/kg/jour administrée par voie sous-cutanée pendant 4 à 5 jours consécutifs permet de collecter chez la majorité des donneurs une quantité supérieure ou égale à 4 × 106 cellules CD 34+/kg de poids corporel du receveur après deux cytaphérèses. L'utilisation du filgrastim chez des patients, enfants ou adultes, atteints de neutropénie chronique sévère (neutropénie congénitale sévère, neutropénie cyclique et neutropénie idiopathique) induit une augmentation prolongée du chiffre absolu des neutrophiles dans la circulation périphérique et une réduction du risque infectieux et de ses conséquences. L'utilisation du filgrastim chez des patients infectés par le virus VIH permet de restaurer et de maintenir un taux normal de polynucléaires neutrophiles rendant possible l'administration, aux doses prévues, des médicaments antiviraux et/ou autres médicaments myélosuppresseurs. Chez les patients infectés par le virus VIH ayant reçu du filgrastim, aucune augmentation de la réplication virale VIH n'a été mise en évidence. Comme pour d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques, le G-CSF a montré in vitro des propriétés stimulantes des cellules endothéliales humaines. PP/PHARMACOCINÉTIQUE (début page) Il existe une corrélation linéaire positive entre la dose de filgrastim administrée par voie sous-cutanée ou par voie intraveineuse, et la concentration sérique. Après administration sous-cutanée aux doses recommandées, les concentrations sériques de filgrastim sont maintenues au-dessus de 10 ng/ml pendant 8 à 16 heures. Le volume de distribution est d'environ 150 ml/kg. Il a été démontré que l'élimination du filgrastim suit une cinétique de premier ordre après administration sous-cutanée et intraveineuse. La demi-vie d'élimination sérique est d'environ 3,5 heures avec une clairance moyenne de 0,6 ml/min/kg. La perfusion continue de Neupogen sur une durée allant jusqu'à 28 jours chez des malades traités par autogreffe de moelle n'entraîne pas d'accumulation du filgrastim, et ne modifie pas la demi-vie d'élimination. PP/SÉCURITE PRÉCLINIQUE (début page) Il n'y a pas de données précliniques pertinentes pour le prescripteur qui aient à être ajoutées à ce qui est déjà rapporté dans les autres paragraphes du résumé des caractéristiques du produit. DP/INCOMPATIBILITÉS (début page) Neupogen ne doit pas être dilué dans des solutions salines. PP/CONDITIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION (début page) A conserver entre + 2 °C et + 8 °C. Une exposition accidentelle à la congélation n'affecte pas la stabilité de Neupogen. La stabilité physico-chimique de la solution diluée pour perfusion a été démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre + 2 °C et + 8 °C. Pour éviter tout risque microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, la durée et les conditions de conservation du produit sont sous la seule responsabilité de l'utilisateur ; la durée de conservation ne doit normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre + 2 °C et + 8 °C, à moins que la reconstitution ait été effectuée sous conditions aseptiques validées et contrôlées. Après dilution : la solution de Neupogen doit être conservée à une température comprise entre + 2 °C et + 8 °C. DP/MODALITÉS DE MANIPULATION (début page) Si nécessaire, Neupogen peut être dilué dans une solution de glucose à 5 %. Le filgrastim dilué peut être adsorbé par le verre et les matériaux en plastique. La concentration finale ne doit pas être inférieure à 2 µg (0,2 MU)/ml. Pour des patients traités par le filgrastim dilué à des concentrations inférieures à 15 µg (1,5 MU)/ml, il faut ajouter de la sérum albumine humaine (SAH) afin d'obtenir une concentration finale de 2 mg/ml. Exemple : dans un volume d'injection final de 20 ml, il faut ajouter aux doses de filgrastim inférieures à 300 microgrammes (30 MU), 0,2 ml de SAH (Ph Eur) à 20 %. Neupogen ne contient pas de conservateurs. Du fait du risque de possible contamination microbienne, les flacons et les seringues de Neupogen sont à usage unique. Toute solution inutilisée doit être éliminée après prélèvement de la dose. Après dilution dans une solution de glucose à 5 %, Neupogen est compatible avec le verre et diverses matières plastiques incluant le PVC, la polyoléfine (un copolymère de polypropylène et de polyéthylène) et le polypropylène. RENSEIGNEMENTS ADMINISTRATIFS (début page)


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LISTE I AMM 349 811.8 (1991 rév 16. 04. 2002) Neupogen 30, 5 fl. 349 813.0 (1997 rév 16. 04. 2002) Neupogen 30, 5 ser. 349 815.3 (1991 rév 16. 04. 2002) Neupogen 48, 5 fl. 349 818.2 (1997 rév 16. 04. 2002) Neupogen 48, 5 ser. Prescription initiale hospitalière de 3 mois. Collect.

AMGEN 192, av Charles-de-Gaulle - 92200 Neuilly-sur-Seine

Tél : 01 40 88 27 00. Fax : 01 40 88 27 90


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VIDAL2003

* ONCOVIN® vincristine

. Formes et présentations. Composition. Indications. Posologie et mode d'administration. Contre-indications. Mises en garde et précautions d'emploi. Interactions. Grossesse et allaitement. Conduite et utilisation de machines. Effets indésirables. Surdosage. Pharmacodynamie. Pharmacocinétique. Sécurité préclinique. Conditions de conservation. Modalités de manipulation. Administratif FORMES et PRÉSENTATIONS (début page) Solution injectable IV à 1 mg : Flacon de 1 ml, boîte unitaire. COMPOSITION (début page)

p flaconVincristine (DCI) sulfate 1 mg Excipients : mannitol, acide acétique 0,2 M, acétate de sodium 0,2 M, eau pour préparations injectables. Conservateurs : parahydroxybenzoate de méthyle (E 218), parahydroxybenzoate de propyle (E 216). Le pH de la solution varie de 3,5 à 5,5. DC/INDICATIONS (début page) En monochimiothérapie :

• Leucémies aiguës lymphoblastiques (en association avec des corticoïdes). • Purpura thrombopénique idiopathique résistant aux traitements usuels.

La vincristine ne doit jamais être utilisée comme traitement de première intention et, en l'absence de réponse après 3 à 6 semaines, il est inutile de poursuivre le traitement.

En polychimiothérapie :

• Leucémies aiguës lymphoblastiques. Myélome • Maladie de Hodgkin. Rhabdomyosarcomes. • Lymphomes non hodgkiniens. Neuroblastomes • Cancer du poumon. Néphroblastomes. • Cancer du sein. Tumeurs embryonnaires de l'enfant. • Cancer du col utérin. Ostéosarcomes. • Sarcomes d'Ewing.

DC/POSOLOGIE ET MODE D'ADMINISTRATION (début page) Posologie : Il est recommandé une extrême prudence dans le calcul et l'administration de la dose à injecter. En monothérapie, l'administration est hebdomadaire. En association à d'autres antinéoplasiques, le rythme des injections est fonction du protocole, il est le plus souvent mensuel.

• Enfant : la dose usuelle est de 1 à 2 mg/m2 de surface corporelle. Enfant de 10 kg ou moins : la dose de départ doit être de 0,05 mg/kg une fois par semaine.

• Adulte : la dose usuelle est de 1,4 mg/m2 de surface corporelle. En cas d'insuffisance hépatocellulaire ou d'élévation de la bilirubine conjuguée d'une valeur supérieure ou égale à 10 fois la normale, la dose de vincristine doit être diminuée de 50 % (cf Pharmacocinétique). Mode d'administration : Ce médicament ne s'utilise que par voie intraveineuse stricte. La solution peut être injectée soit par voie intraveineuse directe, soit dans la tubulure d'une perfusion, en une minute. La vincristine doit être administrée par des personnes expérimentées. Attention : l'administration intrathécale peut être fatale. Attention : il est extrêmement important de s'assurer que l'aiguille est correctement introduite dans la veine avant de commencer l'injection. En cas d'extravasation peut survenir une cellulite, voire une nécrose. Il convient alors d'interrompre immédiatement l'injection et d'aspirer le maximum de produit extravasé, la quantité restante doit être administrée par une autre veine. L'injection locale de hyaluronidase 250 UI/ml (1 ml en sous-cutanée autour de la lésion) et l'application de chaleur modérée facilitent la diffusion du produit et semblent réduire le risque de cellulite. Modalités de manipulation : La préparation des solutions injectables de cytotoxiques doit être obligatoirement réalisée par un personnel spécialisé et entraîné ayant une connaissance des médicaments utilisés, dans des conditions assurant la protection de l'environnement et surtout la protection du personnel qui manipule. Elle nécessite un local de préparation réservé à cet usage. Il est interdit de fumer, de manger, de boire dans ce local. Les manipulateurs doivent disposer d'un ensemble de matériel approprié à la manipulation, notamment blouses à manches longues, masques de protection, calot, lunettes de protection, gants à usage unique stériles, champs de protection du plan de travail, conteneurs et sacs de collecte des déchets. Les excreta et les vomissures doivent être manipulés avec précaution. Les femmes enceintes doivent être averties et éviter la manipulation des cytotoxiques. Tout contenant cassé doit être traité avec les mêmes précautions et considéré comme un déchet contaminé. L'élimination des déchets contaminés se fait par incinération dans des conteneurs rigides étiquetés à cet effet. Ces dispositions peuvent être envisagées dans le cadre du réseau de cancérologie (circulaire DGS/DH/98 No 98/188 du 24 mars 1998) en collaboration avec toute structure adaptée et remplissant les conditions requises. DC/CONTRE-INDICATIONS (début page) Absolues :

• Neuropathie périphérique sévère. • Vaccin contre la fièvre jaune, phénytoïne à visée prophylactique (cf Interactions). • Femme qui allaite (cf Grossesse/Allaitement).

Relatives : • Vaccins vivants atténués, itraconazole (cf Interactions).


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• Femme enceinte (cf Grossesse/Allaitement). DC/MISES EN GARDE et PRÉCAUTIONS D'EMPLOI (début page) Mises en garde : Administration par voie intraveineuse stricte. Tout contact de la solution avec l'oeil doit être évité (risque d'irritation importante, voire d'ulcération de la cornée si le produit est projeté sous pression). En cas de contact accidentel, laver l'oeil immédiatement et abondamment avec de l'eau et prendre un avis ophtalmologique. En cas de projection accidentelle sur la peau, laver abondamment avec de l'eau puis au savon doux et rincer abondamment. Précautions d'emploi : • Prudence chez tous les patients présentant une pathologie cardiaque ischémique (cf Effets indésirables). • Prudence chez les patients atteints de neuropathie préexistante ou en cas d'association à des médicaments potentiellement neurotoxiques. Une surveillance

plus étroite du risque neurotoxique et une éventuelle adaptation posologique sont recommandées chez de tels patients. • Un dysfonctionnement hépatique peut augmenter les taux sanguins et la demi-vie plasmatique de la vincristine avec majoration des effets indésirables. La

posologie devra être adaptée chez ces patients (cf Posologie/Mode d'administration, Pharmacocinétique). • Un contrôle de la numération formule sanguine doit être réalisé avant chaque injection. En présence d'une neutropénie ou d'une infection, la poursuite du

traitement doit être discutée. Surveillance plus étroite des patients présentant une dépression médullaire due à un traitement antérieur ou bien à la maladie elle-même, en raison du risque acuCR de leucopénie et de thrombocytopénie.

• La vincristine pouvant entraîner une néphropathie urique lors de la lyse tumorale des leucémies aiguës, il est recommandé d'alcaliniser les urines, de contrôler l'uricémie et d'administrer un inhibiteur de l'uricosynthèse.

• Un régime préventif de la constipation est recommandé chez les patients traités.

DC/INTERACTIONS (début page) Interactions médicamenteuses : Communes à tous les cytotoxiques : En raison de l'augmentation du risque thrombotique lors des affections tumorales, le recours à un traitement anticoagulant est fréquent. La grande variabilité intra-individuelle de la coagulabilité au cours de ces affections, à laquelle s'ajoute l'éventualité d'une interaction entre les anticoagulants oraux et la chimiothérapie anticancéreuse, impose, s'il est décidé de traiter le patient par anticoagulants oraux, d'augmenter la fréquence des contrôles de l'INR. Contre-indiquées :

• Phénytoïne (introduite en prophylaxie de l'effet convulsivant de certains anticancéreux), décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine, vinblastine, bléomycine, méthotrexate : risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytostatique.


• Vaccins vivants atténués (sauf fièvre jaune) : risque de maladie vaccinale généralisée, éventuellement mortelle. Ce risque est majoré chez les sujets déjà immunodéprimés par la maladie sous-jacente. Utiliser un vaccin inactivé lorsqu'il existe (poliomyélite).

Nécessitant des précautions d'emploi : • Phénytoïne (en cas de traitement antérieur à la chimiothérapie), décrit pour doxorubicine, daunorubicine, carboplatine, cisplatine, carmustine, vincristine,

vinblastine, bléomycine, méthotrexate : risque de survenue de convulsions par diminution de l'absorption digestive de la phénytoïne par le cytotoxique. Associer momentanément une benzodiazépine anticonvulsivante.


Spécifiques aux vinca-alcaloïdes : Déconseillées :

• Itraconazole : majoration de la neurotoxicité de l'antimitotique par diminution de son métabolisme hépatique. A prendre en compte :

• Mitomycine C : risque de majoration de la toxicité pulmonaire de la mitomycine. DC/GROSSESSE et ALLAITEMENT (début page) Grossesse : Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence un effet tératogène. Il n'existe pas actuellement de données pertinentes, ou en nombre suffisant, pour évaluer un éventuel effet malformatif ou foetotoxique de la vincristine lorsqu'elle est administrée pendant la grossesse. En conséquence, l'utilisation de ce médicament est déconseillée pendant la grossesse. Cet élément ne constitue pas l'argument pour conseiller une interruption de grossesse, mais conduit à une attitude de prudence et à une surveillance prénatale orientée. Allaitement : En l'absence de données sur le passage de la vincristine dans le lait maternel, l'allaitement est contre-indiqué. DC/CONDUITE et UTILISATION DE MACHINES (début page) La prudence s'impose chez les patients sous vincristine, compte tenu des effets indésirables du produit. DC/EFFETS INDÉSIRABLES (début page) Ils sont rares, voire exceptionnels, en dehors des effets neurologiques. Ils sont généralement réversibles et liés à la dose administrée. L'alopécie, toujours transitoire (la réversibilité pouvant parfois être observée avant la fin du traitement), est un effet couramment observé. La neurotoxicité est l'effet secondaire majeur de la vincristine et le facteur dose-limitant. Elle est liée à la dose totale et au rythme d'administration. Une injection unique une fois par semaine est le mode d'administration recommandé pour une meilleure tolérance. La diminution de la posologie réduit la toxicité, par contre le fractionnement des doses n'est pas conseillé, la sévérité des effets secondaires semblant plutôt être majorée dans ce cas. Effets neurologiques : • Neuropathies périphériques : D'apparition progressive, elles débutent par une atteinte sensitive avec paresthésies. Si le traitement est poursuivi, des douleurs

névritiques puis des troubles moteurs viennent compléter le tableau. En injection unique hebdomadaire, les douleurs névritiques régressent rapidement, en moins d'une semaine, tandis que l'atteinte sensitive, les paresthésies, l'aréflexie tendineuse et le déficit musculaire persistent ou peuvent même s'aggraver pendant toute la durée du traitement. Dans la plupart des cas, ces effets sont réversibles en six semaines après l'arrêt du traitement, mais des troubles neurologiques à type d'ataxie, paralysie, aréflexie ou pied équin ont persisté longtemps après des administrations prolongées.

• Atteinte du système neuro-végétatif : Elle se manifeste le plus souvent par une constipation, associée parfois à des douleurs abdominales. Elle peut être précoce et d'intensité variable allant jusqu'à des aspects pseudo-occlusifs. Un iléus paralytique (simulant un abdomen chirurgical) peut survenir, particulièrement chez le jeune enfant. Il est réversible à l'arrêt provisoire du traitement sous traitement symptomatique.


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Des troubles urinaires tels que polyurie, dysurie, rétention urinaire par atonie vésicale ont été décrits. Les médicaments connus pour favoriser une rétention urinaire doivent être arrêtés, dans la mesure du possible, pendant quelques jours après l'administration de la vincristine.

• Effets neurologiques centraux : Des crises convulsives, associées le plus souvent à une hypertension, ont été observées. • Atteinte des paires crâniennes : Des atteintes de certaines paires crâniennes ont été rapportées (troubles auditifs, vestibulaires, visuels ou laryngés).

Des cas de cécité corticale transitoire et d'atrophie optique ont été rapportés.

Effets gastro-intestinaux : Nausées, vomissements, perte de poids, anorexie, mucite, diarrhée, nécroses et/ou perforations intestinales ont été rapportés. Hypersensibilité : Quelques rares cas d'anaphylaxie, rash et oedèmes ont été décrits. Exceptionnellement, réactions immédiates avec urticaire et bronchospasmes, en raison de la présence de parahydroxybenzoate de méthyle et de propyle. Effets hématologiques : La vincristine est peu hématotoxique. Toutefois, des cas d'anémie, de leucopénie et de thrombocytopénie ont été rapportés, en particulier chez les patients ayant une atteinte médullaire. Effets endocriniens : De rares cas d'hyponatrémie liée à une sécrétion inappropriée d'hormone antidiurétique (SIADH) ont été décrits. Le traitement est une restriction hydrique. Effets cardiaques : Quelques rares cas d'ischémie myocardique (infarctus du myocarde, angor et/ou modifications transitoires de l'électrocardiogramme) ont été rapportés (cf Mises en garde/Précautions d'emploi). Effets pulmonaires : Des cas de dyspnée et de bronchospasme sévère ont été rapportés avec les vinca-alcaloïdes, dont certains en association avec la mitomycine C. Divers : Des cas de céphalées, fièvre, troubles tensionnels, myalgies et azoospermie ont été rapportés.

DC/SURDOSAGE (début page) Le surdosage se traduit par une exacerbation des effets indésirables habituellement rencontrés, avec risque d'atteinte sévère à des doses supérieures ou égales à 3 mg/m2. Conduite à tenir :

• surveiller et traiter une éventuelle sécrétion inappropriée en hormone antidiurétique (SIADH) ; • administration prophylactique d'anticonvulsivant ; • prévention et traitement de l'iléus paralytique ; • surveillance cardiovasculaire ; • surveillance hématologique quotidienne.

PP/PHARMACODYNAMIE (début page) Vinca-alcaloïdes (L : antinéoplasiques et immunomodulateurs). In vitro, il a été montré que la vincristine entraînait un arrêt en métaphase de la division mitotique des cellules, par fixation sur la tubuline intracellulaire. PP/PHARMACOCINÉTIQUE (début page)

• Après injection IV rapide chez des patients cancéreux, la cinétique plasmatique est triphasique avec trois demi-vies alpha, bêta et gamma, respectivement de 5 minutes, 2,3 heures et 85 heures (intervalle allant de 19 à 155 h).

• Dans les 15 à 30 minutes suivant l'injection, plus de 90 % du médicament est distribué dans les tissus où il reste lié de façon réversible. • Il diffuse mal dans le LCR. • Le métabolisme des vinca-alcaloïdes passe par le cytochrome P450 isoenzyme de la sous-famille des CYP 3 A. Cette voie métabolique peut être altérée

chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou recevant des inhibiteurs puissants de ces isoenzymes (cf Interactions). • L'élimination est essentiellement biliaire : 80 % de la dose injectée est retrouvé dans les fèces et 10 à 20 % dans les urines. • La vincristine n'est pas hémodialysable.

PP/SÉCURITE PRÉCLINIQUE (début page) Les tests in vitro et in vivo n'ont pas mis en évidence d'effet mutagène avec la vincristine. De même, il n'a pas été mis en évidence d'effet cancérigène chez le rat et la souris après administration IV. PP/CONDITIONS PARTICULIÈRES DE CONSERVATION (début page) A conserver à une température comprise entre + 2 °C et + 8 °C (au réfrigérateur). DP/MODALITÉS DE MANIPULATION (début page) La manipulation de ce cytotoxique par le personnel infirmier ou médical nécessite un ensemble de précautions permettant d'assurer la protection du manipulateur et de son environnement (cf Posologie/Mode d'administration). En cas de contact du produit avec l'oeil, faire immédiatement un lavage abondant et prolongé. En cas de projection cutanée accidentelle, procéder à un lavage abondant à l'eau puis au savon doux suivi d'un rinçage abondant et prolongé. Avant d'être administrées, les solutions injectables doivent faire l'objet d'une inspection visuelle pour détecter la présence éventuelle de particules ou d'une décoloration. RENSEIGNEMENTS ADMINISTRATIFS (début page) LISTE I AMM 326 499.8 (1983/97 rév 01. 02. 2000). Prix : 13.37 euros (boîte de 1 flacon). Remb Séc soc à 100 %. Collect.

EG LABO Laboratoires EuroGenerics

12, rue Danjou. 92517 Boulogne-Billancourt cdx Tél : 01 46 94 86 86

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