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Ornella Guardamagna
Dipartimento di Scienze Pediatriche e dell’Adolescenza
[email protected] I PINGUINI, 11.11.11
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EVENTI CARDIOVASCOLARI: I CAUSA DI MORTE NEI PAESI OCCIDENTALI
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Frequenza della dislipidemia geneticanelle famiglie con CHD precoce (< 55 anni)
Fre
qu
en
za
(%
)
2/3 dei componenti hanno manifestato iperlipidemia
Williams RR et al. Arch Intern Med 1990;150:582-588
0
5
10
15
20
25
30
35
40
FCHL Basso HDL FH HLP Tipo III
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Prevenzione del danno CVD e colesterolemia
Vikkie A. Mustad, Current Atherosclerosis Reports 2000, 2:461–466
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Prevenzione primaria: effetto statine
Brugst JJ, BMJ 2009
0 0.5 1
Tutte le cause mortalità
Eventi coronarici maggiori
Eventi cardiovascolari maggiori
Mortalità per coronaropatia
Infarto miocardico non-fatale
Rivascolarizzazioni
Cancro
ODDS RATIO- 95% IC
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Different stages of atherosclerotic plaquedevelopment
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ATEROSCLEROSIPREVENZIONE PRIMORDIALE
ESORDIO
Età pediatrica
FATTORE DI RISCHIO
Dislipidemia ereditaria
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QUESITI NELLA PRATICA CLINICA: Chi è il bambino dislipidemico?
Quali i livelli patologi?
è il bambino sovrappeso oppure obeso?
qual è la familiarità
Si parla di patologia genetica infrequente in cui ricorrono elevati livelli: - di colesterolo ?
- di trigliceridi ?
- o di entrambi ?
È un bambino con malattie rare quali tangier, fish-eye disease etc..?
E’ un bambino che nella pratica pediatrica è di scarso interesse clinico e la cui prognosi a distanza è poco rilevante?
E’ un bambino per il quale non sono disponibili cure?
E quali le indicazioni della società italiana di pediatria?I PINGUINI, 11.11.11
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DISLIPIDEMIE
QUALI EVIDENZE ?
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BOGALUSA STUDY
Studio prospettico a lungo termine decorrenza dal 1973
• 3500 soggetti, 0-17 anni.
Il danno CV, documentato su autopsia, è in relazione ai livelli di CT, LDL-C, HDL-C, Tg
Trinavisan SR, Circulation 1976
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PLACCHE FIBROSE in REPERTI AUTOPTICI Bogalusa Heart Study
Am J Med Sci 2001;322(5):267–274I PINGUINI, 11.11.11
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Frontini, Pediatrics 2008
RISCHIO DI AUMENTO DI IMT IN ETÀ ADULTA IN FUNZIONE DEI VALORI DI LIPOPROTEINE IN ETÀ PEDIATRICA
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YOUNG FINNS STUDY
Studio di popolazione, prospettico a lungo termine. Decorrenza dal 1980
•3596 , 3-18 aa, Follow-up di 12 anni. Mantenimento dei livelli di lipidi nel tempo
Porkka PKV, Am J Epidemiol 1994
>3500 soggetti età 3,6,9,12,15,18 anni, 1980-2001. Correlazione tra FR pediatrici e marcatori di rischio vascolare nel giovane adulto
Raitakari, Am J Epidemiol 2008I PINGUINI, 11.11.11
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Variazione della colesterolemia in maschi e femmine dati inerenti 1986-2001
Jounala, J Intern med 2004I PINGUINI, 11.11.11
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MUSCATINE STUDY
Studio prospettico in pediatria dal 1971
2874 soggetti età 8-18 anni
• CT> 95° perc. identifica soggetti a rischio CV
• CT correla con quello dei familiari adultiSchrott HG, Circulation 1979
età 33-42 anni
• CT>95°perc. correla con lo spessore medio intimale delle carotidi
Davis PH, Circulation 2001I PINGUINI, 11.11.11
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Muscatine study, fattori correlati con IMT adulto
Davis, Circ 2001I PINGUINI, 11.11.11
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Sintesi delle evidenze
Dislipidemia si esprime già bambino
Persiste con gli anni
Presenta aggregazione familiare dei fattori di rischio
Predice di danno subclinico nell’ adulto
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LE LINEE GUIDA PEDIATRICHE1992
2008
National Cholesterol Education Program (NCEP): Highlights of the Report of the Expert Panel on Blood Cholesterol Levels in Children and Adolescents NCEP Expert Panel on Blood Cholesterol Levels in Children and Adolescents Pediatrics 1992;89;495-501
Cholesterol in Childhood. Committee on Nutrition. Pediatrics 1998; 101;141-147
Dietary Recommendations for Children and Adolescents: A Guide for Practitioners. American Heart AssociationPediatrics 2006;117;544-559
Lipid Screening and Cardiovascular Health in Childhood. SR Daniels, FR. Greer,. Pediatrics 2008;122:198–208
American Heart Association Guidelines for Primary Prevention of Atherosclerotic Cardiovascular Disease Beginning in ChildhoodCirculation 2003;107;1562-1566.
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DISLIPIDEMIE
QUALE DIAGNOSI ?
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QUESITI NELLA PRATICA CLINICA: Chi è il bambino dislipidemico?
Quali i livelli patologi?
è il bambino sovrappeso oppure obeso?
qual è la familiarità
Si parla di patologia genetica infrequente in cui ricorrono elevati livelli: - di colesterolo ?
- di trigliceridi ?
- o di entrambi ?
È un bambino con malattie rare quali tangier, fish-eye disease etc..?
E’ un bambino che nella pratica pediatrica è di scarso interesse clinico e la cui prognosi a distanza è poco rilevante?
E’ un bambino per il quale non sono disponibili cure?
E quali le indicazioni della società italiana di pediatria?I PINGUINI, 11.11.11
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Variazioni della colesterolemia con l’età e il sesso
Labarthe DR, Circulation 1997I PINGUINI, 11.11.11
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Colesterolo e Trigliceridi in Pediatria:Valore Medio e Percentili (mg/dl)
Cortner, 1995
5° media 75° 90° 95°
Col 120 160 170 190 200
Tg 35 65 75 100 120
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QUESITI NELLA PRATICA CLINICA: Chi è il bambino dislipidemico?
Quali i livelli patologi?
è il bambino sovrappeso oppure obeso?
qual è la familiarità
Si parla di patologia genetica infrequente in cui ricorrono elevati livelli: - di colesterolo ?
- di trigliceridi ?
- o di entrambi ?
È un bambino con malattie rare quali tangier, fish-eye disease etc..?
E’ un bambino che nella pratica pediatrica è di scarso interesse clinico e la cui prognosi a distanza è poco rilevante?
E’ un bambino per il quale non sono disponibili cure?
E quali le indicazioni della società italiana di pediatria?I PINGUINI, 11.11.11
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LE DISLIPIDEMIE IN PEDIATRIA
SECONDARIE
Sovrappeso e obesità
Nefrosi
Farmaci
Disendocrinopatie
Epatopatie
Dis. Immunologici
Dis. Oncoematologici
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QUESITI NELLA PRATICA CLINICA: Chi è il bambino dislipidemico?
Quali i livelli patologi?
è il bambino sovrappeso oppure obeso?
qual è la familiarità
Si parla di patologia genetica infrequente in cui ricorrono elevati livelli: - di colesterolo ?
- di trigliceridi ?
- o di entrambi ?
È un bambino con malattia rara?
E’ un bambino che nella pratica pediatrica è di scarso interesse clinico e la cui prognosi a distanza è poco rilevante?
E’ un bambino per il quale non sono disponibili cure?
E quali le indicazioni della società italiana di pediatria?I PINGUINI, 11.11.11
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CVD AND DYSLIPEMIA
89% 71% 67%
41%
FH FCHL OTHER
DYSLIPEMIAS
CONTROLS
Early CAD CAD
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QUESITI NELLA PRATICA CLINICA: Chi è il bambino dislipidemico?
Quali i livelli patologi?
è il bambino sovrappeso oppure obeso?
qual è la familiarità
Si parla di patologia genetica infrequente in cui ricorrono elevati livelli: - di colesterolo ?
- di trigliceridi ?
- o di entrambi ?
È un bambino con malattia rara?
E’ un bambino che nella pratica pediatrica è di scarso interesse clinico e la cui prognosi a distanza è poco rilevante?
E’ un bambino per il quale non sono disponibili cure?
E quali le indicazioni della società italiana di pediatria?I PINGUINI, 11.11.11
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LE DISLIPIDEMIE IN PEDIATRIA
PRIMITIVE
Difetti congeniti di sintesi e catabolismo delle lipoproteine
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LE DISLIPIDEMIE COMUNI E RARENEL BAMBINO
IPERCOLESTEROLEMIA
DOMINANTE:
FAMILIARE DA DIFETTO LDL-R (HeFH e HoFH)
APO B
PCSK9
RECESSIVA:
ARH
SITOSTEROLEMIA
FORME COMBINATE
IPERLIPEMIA COMBINATA FAMILIARE
DISBETALIPOPROTEINEMIA
IPERCHILOMICRONEMIA
DIFETTO DI APOAV
IPERTG FAMILIARE
IPERTRIGLICERIDEMIE
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2500 b.ni 0-14 aa.
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QUESITI NELLA PRATICA CLINICA: Chi è il bambino dislipidemico?
Quali i livelli patologi?
è il bambino sovrappeso oppure obeso?
qual è la familiarità
Si parla di patologia genetica infrequente in cui ricorrono elevati livelli: - di colesterolo ?
- di trigliceridi ?
- o di entrambi ?
È un bambino con malattie rare quali tangier, fish-eye disease etc..?
E’ un bambino che nella pratica pediatrica è di scarso interesse clinico e la cui prognosi a distanza è poco rilevante?
E’ un bambino per il quale non sono disponibili cure?
E quali le indicazioni della società italiana di pediatria?I PINGUINI, 11.11.11
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RILEVANZA CLINICA E OUTCOME
• Segni e sintomi in età pediatrica
- infrequenti
Manifesti dal I anno:
Iperchilomicronemia
Lipasi acida
Ipercolesterolemia Familiare
Sitosterolemia
Tangier
Fish eye disease
• Esordio del danno endoteliale
- precoce
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Xantomi cutanei in pz. di 9 aa. affetta da Sitosterolemia
MANIFESTAZIONI CLINICHE
Xantomi al tendine di Achille in pz. di 9 aa. affetto da FH
Xantelasmi in pz. di 8 aa. affetta da FH
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Paziente FHCL:età 13 anni
Padre FHCL:età 38
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cIMT in bambini HeFH
A Wiegman, Lancet 2004
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LINEE GUIDA AAP 2008Diagnosi
• Bambini con familiarità per dislipidemia o altro fattore di rischio CV devono essere sottoposti a screening selettivo familiare per dislipidemia dall’età di 2 anni.
• L’età ottimale per lo screening è quella compresa tra 2-10 anni
• L’esame verrà ripetuto ogni 1-2-5 anni in base ai livelli di lipidi valutati in percentili
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DIAGNOSI
BIOCHIMICA I LIVELLO• COLESTEROLO TOTALE
• TRIGLICERIDI
• HDL-COLESTEROLO
(LDL-COLESTEROLO, NON HDL COLESTEROLO)
BIOCHIMICA DI II LIVELLO
• APOLIPOPROTEINA A1
• APOLIPOPROTEINA B
• DOSAGGIO Lp(a)
• Hs-CRP
• OMOCISTEINA
Familiarità eventi cv
STUDI GENETICI E DIANALISI GENETICHEULTRASONOGRAFIA B-MODE
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QUESITI NELLA PRATICA CLINICA: Chi è il bambino dislipidemico?
Quali i livelli patologi?
è il bambino sovrappeso oppure obeso?
qual è la familiarità
Si parla di patologia genetica infrequente in cui ricorrono elevati livelli: - di colesterolo ?
- di trigliceridi ?
- o di entrambi ?
È un bambino con malattie rare quali tangier, fish-eye disease etc..?
E’ un bambino che nella pratica pediatrica è di scarso interesse clinico e la cui prognosi a distanza è poco rilevante?
E’ un bambino per il quale non sono disponibili cure?
E quali le indicazioni della società italiana di pediatria?I PINGUINI, 11.11.11
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DISLIPIDEMIE
QUALE
TERAPIA ?I PINGUINI, 11.11.11
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LINEE GUIDA AAP 2008Trattamento 1
• Bambini con dislipidemia devono essere sottoposti a dieta Step I dall’età di 2 anni.
• Restrizione nell’apporto dei grassi saturi con utilizzo di latte scremato è indicata dopo i 12 mesi ove coesistano altri fattori di rischio
• 0bbiettivo del trattamento è quello di ridurre LDL-C entro il 95 percentile (135 mg%) e se possibile entro il 90 (110mg%).
I PINGUINI, 11.11.11
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RISULTATI: DISC study
Perez-Jimenez F et al. Atherosclerosis 2002
p<0,001 p<0,05
Trial Randomizzato, doppio cieco, controllato Durata della studio anni 7.4
N= 663 soggetti età 8-10 anni, Criterio di Selezione 80°<LDL-C<98° percentile
tenuto in grassi:
Grassi dieta 28%, Saturi <8%,PUFA <9%
I PINGUINI, 11.11.11
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RUOLO DELLA FIBRA NEL TRATTAMENTO DELL’IPERCOLESTEROLEMIA DEL BAMBINO
Kwiterovich PO. Pediatrics 1995I PINGUINI, 11.11.11
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METANALISI SULL’EFFICACIA DEL GLUCOMANNANO NEL RIDURRE LDL-C
14 studi controllati (di cui 1 pediatrico), 531 soggetti
Sood N. Am J Clin Nutr 2008I PINGUINI, 11.11.11
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RISULTATI
0
40
80
120
160
200
240
CT LDL-C HDL-C nonHDL-C
basale
glucomannano
placebo
*
*
¶
F. Abello. submitted
p=0.002
P=0.009
I PINGUINI, 11.11.11
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EFFICACIA DELL’IMPIEGO DI FITOSTEROLI
Guardamagna O , Acta Diabetol, 2010
I PINGUINI, 11.11.11
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VALUTAZIONE DI EFFICACIA DI FIBRA VS STEROLI
VEGETALI
Studio cross-over, aperto, durata 13 settimane,19 bambini sani, età media 3.5 anni (range 2-5 anni)
3 g fitostanoli e 5-10 g fibra prevalentemente insolubile
Williams CL. et al. J Am Coll Nutr 1999
I PINGUINI, 11.11.11
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EFFETTO DI ESTRATTO DI RISO ROSSO FERMENTATO E POLICOSANOLI
Studio cross-over, randomizzato, durata 8 settimanedoppio cieco, 40 bambini ipercolesterolemici, età 11.4 ± 2 aa, 200 mg estratto di riso rosso fermentato (3 mg di monacolina)
Guardamagna O, NMCD 2009I PINGUINI,11.11.11
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LINEE GUIDA AAP 2008Trattamento 2
• Bambini con dislipidemia per i quali la dieta Step I è inefficace possono essere sottoposti a trattamento farmacologico.
• Farmaci possono essere somministrati dall’età di 8 anni se LDL-C>190, >160 (+2 FR), >130 mg% (se Diab.)
• Farmaci ritenuti utili sono:
- le statine
- ezetimibe in monoterapiaI PINGUINI, 11.11.11
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Variazioni (%) di LDL-C con impiego di diverse statine
H.J. Avis, ATVB 2007
ATORVASTATINA 10, 20 mg
SIMVASTATINA 40 mg
LOVASTATINA 40 mg
LOVASTATINA 40 mg
PRAVASTATINA 40 mg
PRAVASTATINA 20 mg
PRAVASTATINA 20 mg
-50% 0
WMD (95% CI)
McCrindle 2003
De Joungh 2002
Clauss 2005
Stein 1999
Wiegman 2004
Wiegman 2004
Knipscheer 1996
I PINGUINI, 11.11.11
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COMPLICANZE E TERAPIA CON STATINE NEI BAMBINI
Avis HJ,Curr Opin Invest Drugs 2009
I PINGUINI, 11.11.11
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Variabili indipendenti di IMT20-40 mg/die pravastatina, follow-up di 4,5 anni
Jessica Rodenburg, Circulation 2007;116:664-668I PINGUINI, 11.11.11
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QUESITI NELLA PRATICA CLINICA: Chi è il bambino dislipidemico?
Quali i livelli patologi?
è il bambino sovrappeso oppure obeso?
qual è la familiarità
Si parla di patologia genetica infrequente in cui ricorrono elevati livelli: - di colesterolo ?
- di trigliceridi ?
- o di entrambi ?
È un bambino con malattie rare quali tangier, fish-eye disease etc..?
E’ un bambino che nella pratica pediatrica è di scarso interesse clinico e la cui prognosi a distanza è poco rilevante?
E’ un bambino per il quale non sono disponibili cure?
E quali le indicazioni della società italiana di pediatria?I PINGUINI, 11.11.11
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LINEE GUIDA ITALIANE PROFILO LIPIDICO ALTERATO
ESCLUSIONE DI FORME SECONDARIE
dislipidemia secondaria a eccesso ponderale con/senza
sindrome metabolica
SOSPETTA DISLIPIDEMIA PRIMITIVA
EVENTUALE INVIO A CENTRO DI II LIVELLO
Profilo lipidico a rischio basso
LDL 110-129 mg/dl
Profilo lipidico a rischio aumentato:
LDL ≥ 130mg/dl
LDL 110-129 mg/dl +fattori di rischio aggiuntivi
INVIO AL CENTRO DI RIFERIMENTO PER
- VALUTAZIONE PROFILO RISCHIO - TRATTAMENTO DIETETICO e STILE DI VITA- EVENTUALE TERAPIA FARMACOLOGICA
I PINGUINI, 11.11.11
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pCVD
LDL-Cet al.
Familiarità dislipidemia
I PINGUINI, 11.11.11
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parents or grandparents hystory
pCVD+/D+ pCVD+/D- pCVD-/D+
ppCVD+ pCVD+
LDL-C≥190 mg%LDL-C≥160 mg% ±other risk factors
CT ↑ ± Tg ↑and/or HDL↓Define other risk
factors
↓ ↓ ↓consider Lp(a), rare disorders*
children LDL-C≥90° perc LDL-C≥95° perc LDL-C≥90° perc↓
LDL-C≥90° perc
↓ ↓ ↓ ↓
consider FHconsider FH and
FCH consider FCH or poligenic HCho, other
dominant HChoconsider specific
risk factors
secondarydyslipidemia
polygenic HCho, other
FH molecular analysis
confirm diagnosis Apo B ≥90 mg%Apo B≤90
mg%non-HDL if Tg
exceed 100 mg%
confirm FH diagnosis
possible FH molecular analysis
FCH FCHpoligenic
HChoconfirm primary
↓ ↓
↓ ↓
overwheight + overwheight - overwheight ±
Therapy: Consider phytosterols or
statins if LDL-C≥160 mg% according to
the age, beside lifestyle
Therapy: Consider phytosterols or
statins if LDL-C≥160 mg% according to
the age and diagnosis, beside
lifestyle
Therapy: lifestyle, fiber, phytosterolsor ezetimibe
Therapy: lifestyle,
phytosterolsor ezetimibe
Therapy: lifestyle and
consider dietary
supplement
Therapy: lifestyle and
consider dietary supplement
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28%
23%31%
13%
4% 1%
FH
FCHL
IperCT
IperLp(a)
IperTG
Rare
CASISTICA 2001-2011
Indagini di II-III livello
495 BAMBINI
I PINGUINI, 11.11.11
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THE YOUNGERTHE BETTER
Jessica Rodenburg, Circulation 2007
?
QUALI CONCLUSIONI?
I PINGUINI, 11.11.11