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应 激与疾病stress

病理教研室

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主要讲述内容

•概述•发生机制•功能代谢变化•应激与疾病

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1. 掌握应激，应激原，应激性溃疡，急性期反应蛋白，热休克蛋白的概念

2. 掌握应激反应的发生机制

3. 熟悉应激性溃疡的发生机制

4. 熟悉应激时机体的变化

目的要求

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• 应激与应激原定义• 特性• 全身适应综合征

概 述

19 世纪末 Claud Bernard 内环境稳定学说

1929 年 Connon 紧急学说

20 世纪 30 年代末 Selye 应激综合征

应激概念的发展

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应激概述(1)

定义 应激（ stress ） : 机体受到各种强烈或有害刺激后出现的非特异性全身反应。

应激原（ stressor ） : 能引起机体出现应激反应的刺激因素。 外环境因素：感染、缺氧、创伤、手术 内环境因素 ：高热、失血 良性应激

心理社会因素：压力 → 劣性应激

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应激特性 (1) 普遍性与非特异性

为主的神经内分泌改变及一系列功能代谢的改变

躯体 : 过冷、手术创伤 \ 饥饿、炎症等

心理 : 紧张、恐惧、悲伤等

蓝斑 - 交感 - 肾上腺髓质系统

下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质系统 非特异性

普遍性

应激概述 (2)

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防御性 : 是机体整个适应、保护机制的重要组成部分 , 可提高机体的准备状态 ,有利于机体的 fight or flight

损伤性 : 过强 or 持续时间过长的应激原对机体有害 , 可导致应激性疾病

应激概述 (2)

应激特性 (2) 防御性与损伤性并存，并可相互转

化

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一种因素要成为应激原 , 必须要有一定的强度和时间 , 但各人的强度和时间可以有明显的不同 .

应激概述 (2)

应激特性

(3) 应激原需要有一定的强度与时间

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应激特性 (1) 普遍性与非特异性

(2) 防御性与损伤性并存，并可相互转化

(3) 应激原需要有一定的强度与时间

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举 例

考试是否会引起应激？

结合自身情况，理解应激的几个特性！

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适度的应激反应可加强机体准备状态，提高对内外环境的适应能力，维持机体的自稳态。

过度的应激原和过度的应激反应导致疾病甚至死亡。

应激的意义：

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警觉期 抵抗期 衰竭期

全身适应综合征 (GAS)•定义 : 应激原持续作用于机体 , 应激可表现为一个动态的连续过程 , Selye 将其称为全身适应综合征

和应激的定义对比，思考二者关系

分期

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GAS 分期 (1)

•警觉期 : 防御阶段 , 以交感 - 肾上腺髓质系统的兴奋为主 , 伴有肾上腺皮质激素的增多 , 有利于机体的 fight or flight

BP 升高；心跳、呼吸加快；

心脑、骨骼肌血流量增加

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•抵抗期 :

抵抗 \ 适应阶段 , 以肾上腺皮质激素分泌为主 , 以交感 - 肾上腺髓质系统兴奋为主的反应逐渐消退。

GAS 分期 (2)

代谢率增高、炎症

与免疫反应减弱

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•衰竭期 :

肾上腺皮质激素持续升高 , 机体内环境明显失衡

GAS 分期 (3)

再度出现警觉期症状，重者可

出现应激相关疾病，导致休克、死亡等

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• 神经内分泌反应

• 细胞体液反应

应激发生的机制

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神经内分泌反应 ( 机制 1)

蓝斑 - 交感 - 肾上腺髓质系统

下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质激素系统

其他激素

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蓝斑 - 交感 - 肾上腺髓质系统机制 1

中枢：脑干蓝斑及去甲肾上腺素能神经元 外周：交感 - 肾上腺素髓质系统

1 、组成：

2 、效应：

3 、意义：积极 消极

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调控

启动（ 2）去甲肾上腺素能神经元：

→ 下行：脊髓侧角应激 → 去

甲肾上

腺素

→ 上行：投射大脑边缘系统

调节交感神经系统和肾上腺髓质系统的功能，

蓝 斑：警觉、兴奋 / 紧张、焦虑情绪反应

（ 3）交感 - 肾上腺髓质 : 交感兴奋 去甲肾上腺素肾上腺髓质兴奋 肾上腺素警觉期

2 、效 应：

（ 1）

应激的急性反应 /唤起 / 防御

与室旁核CRH 神经元有联系

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蓝斑 - 交感 - 肾上腺髓质系统机制 1

中枢：脑干蓝斑及去甲肾上腺素能神经元 外周：交感 - 肾上腺素髓质系统

1 、组成：

2 、效应：

3 、意义 ：积极 消极

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应激原 蓝斑 - 交感 - 肾上腺髓质系统兴

奋儿茶酚胺分泌增多

防御作用

增强心功改善组织供

血

血液重分布保证心脑血供

扩张支气管增加摄氧

升高血糖改善供能

提高中枢兴奋性促进

其他激素分泌

交感神经活动过强消极影响

胃肠、肾缺血性损伤

能量消耗增加

心血管应激性损

伤

3 、意义

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神经内分泌反应 ( 机制 1)

蓝斑 - 交感 - 肾上腺髓质系统

下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质激素系统

其他激素

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1 、组成：

下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质激素系统

中枢：下丘脑（室旁核）、腺垂体外周：肾上腺皮质

2 、效应：

3 、意义：积极 消极

下丘脑 - 垂体： CRH 、 ACTH ( 中枢）

肾上腺皮质： GC （外周）

调控情绪行为ACTH↑

GC↑

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下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质激素系统

机制 2

刺激 下丘脑CRH

腺垂体ACTH 肾上腺皮质

GC(-) 长反馈

正常时系统的调节

(-) 短反馈

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1 、组成：

下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质激素系统

中枢：下丘脑（室旁核）、腺垂体外周：肾上腺皮质

2 、效应：

3 、意义：积极 消极

下丘脑 - 垂体： CRH 、 ACTH

肾上腺皮质： GC

调控情绪行为

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GC 分泌增加的意义

下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质激素系统

促进糖 原分解 \ 肌肉蛋白质分解 \脂肪分解，加强糖异生，以糖代谢为中心 , 保证葡萄糖 对重要器官 ( 心 \ 脑 ) 的供应增强血管平滑 肌对儿茶酚胺的敏感性

原因 : 增加受体数量和调节信息传递过程

增加心肌收缩力 抑制许多化学介质 \ 炎性因子的生成、释放和激活 ,如前列腺素 \ 白三烯 \ 血栓素

对物质代谢的影响

对循环系统的影响

抗炎、抗过敏

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应激原

CRH 和 ACTH 分泌增多GC 分泌增多

防御作用 消极影响

升高血糖增加能

量供应

改善心血管功能

抑制炎症、减轻

组织损伤

蛋白质分解过多

负氮平衡

抑制免疫、感染

增加

抑制组织再生影

响创伤愈合

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神经内分泌反应 ( 机制 1)

蓝斑 - 交感 - 肾上腺髓质系统

下丘脑 - 垂体 - 肾上腺皮质激素系统

其他激素

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1. 胰高血糖素和胰岛素

2. β- 内啡肽

3. 醛固酮和抗利尿激素

4. 生长激素

应激性高血糖

（调控应激；避免过强 应激镇痛）

（血容量的维持）

急性、生理应激 ↑

慢性、心理应激 ↓

其 他 激 素

31应激时的神经内分泌反应应激时的神经内分泌反应应激时的神经内分泌反应应激时的神经内分泌反应

社会心理应激社会心理应激

大脑皮质大脑皮质

边缘系统边缘系统

下丘脑下丘脑

垂体垂体

肾上腺皮质肾上腺皮质

儿茶酚胺↑儿茶酚胺↑

肾上腺髓质肾上腺髓质

脑桥蓝斑脑桥蓝斑CRH

GC↑GC↑

外周感受器外周感受器

躯体应激躯体应激

ACTH

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• 神经内分泌反应

• 细胞体液反应

应激发生的机制

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细胞体液反应 ( 机制 2)

• 急性期反应蛋白 (APP)

• 热休克蛋白 (HSP)

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机制 2

急性期反应蛋白 (APP)

应激时 ,由于感染、炎症或组织损伤等 原因使血浆中某些蛋白质浓度迅速升高， 这种反应称为急性期反应，这些蛋白

质为急性期反应蛋白，属分泌型蛋白质。

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急性期反应蛋白机制 2

•合成部位合成部位 主要：主要：肝细胞 其它：单核巨噬细胞、成纤维细胞等

•主要构成主要构成 蛋白酶抑制剂 凝血与抗凝血蛋白 运输蛋白 补体 其他（ C 反应蛋白）

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• 功能功能 11. . 应激时机体对外界刺激的保护系统应激时机体对外界刺激的保护系统

2. 不利影响 ( 代谢紊乱、贫血、生长迟缓等）

急性期反应蛋白

抑制蛋白酶，避免蛋白酶对组织的过度损伤抑制蛋白酶，避免蛋白酶对组织的过度损伤

清除异物和坏死组织清除异物和坏死组织（（ CRPCRP ））

抗感染、抗损伤、促进细胞修复抗感染、抗损伤、促进细胞修复

其他其他 :: 影响凝血和纤溶、清除氧自由基以及结影响凝血和纤溶、清除氧自由基以及结合、合、

运输功能

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细胞体液反应 ( 机制 2)

• 急性期反应蛋白 (APP)

• 热休克蛋白 (HSP)

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热休克蛋白•定义 : 在热应激或其他应激时细胞新合成或合成增加的一组蛋白质，又称为应激蛋白。 1962 年 Ritossa 发现 1974 年 Tissieres 命名

•分类 : Morimotor 将其分为四个家族 HSP90(80-90KD); HSP70(66-78KD)☆; HSP60;

小 HSP(15-39KD)

机制 2

•性质 : 原核、真核 基因序列高度同原性 （进化上十分保守）

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机制 2

C端 → 相对可变的基质识别序列

（ 1）基本结构：

N端 → 具有 ATP酶活性的高度保守序列

（ 2）基本功能：

增强应激原的耐受能力和抵抗能力。细胞结构的维持、更新、修复和免疫，

分子伴娘

热休克蛋白

与尚未折叠的肽链结合

促进正确折叠 、移位或修复

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HSP(3)

与新生的 \未折叠 \错折叠或聚集的蛋白质结合

使某些蛋白质聚集物解离加速正确的肽链折叠和重折叠

促使某些 变性蛋白的降解和清除

HSP70 是主要的伴侣蛋白之一

细胞内一类能介导其它蛋白正确装配 , 其本身却不具功能的最终装配产物的组成成分。

参与应激时受损蛋白质的修复或移除

在蛋白质水平起到保护和防御作用

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N 450氨基酸残基

200氨基酸残基

C

（高度保守）ATP酶结构

域 （可变区）基质识别结构域

蛋白酶敏感

位点

HSP70 结构示意图

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• 各系统变化

• 代谢变化 高代谢率、糖原分解、肌肉蛋白质分解、

应激时功能代谢变化

脂肪分解、糖异生增加

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中枢神经系统– 应激反应的整合、调控中心，应激时出现活跃的神经传导和神经内分泌变化，精神神经症状。

免疫系统– 免疫系统与神经内分泌系统共同形成现代应激理论的神经内分泌免疫调节网络。急性应激时免疫反应增强，而持久强烈的应激则抑制免疫。

应激时功能代谢变化

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心血管系统– 心率加快、心收缩力加强、心输出量增加、血压升高等。

消化系统– 胃肠 血管收缩 、粘膜缺血，出现粘膜糜烂、溃疡、出血；患者食欲下降，甚至厌食；某些个体可有特殊症状。

应激时功能代谢变化

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血液系统– 全血和血浆粘度升高，外周血白细胞增多等利于应激时抗感染、抗损伤、抗出血。

泌尿生殖系统– 水、钠排出减少，有利于维持循环血量，过度应激可致泌尿功能障碍，内环境紊乱。

应激时功能代谢变化

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主要讲述内容

• 概述• 发生机制• 功能代谢变化• 应激与疾病

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•几个名词 应激性疾病

应激相关疾病应激起主要致病作用的疾病，如应激性溃疡

应激作为其发生发展的重要原因或诱因的疾病，如原发性高血压、冠心病等

应 激 与 疾 病

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1. 应激与躯体疾病

2. 应激与心理精神障碍

应激性溃疡 应激与心血管疾病

原发性高血压、冠心病

心肌梗死与猝死

心理性应激反应及异常

精神创伤性应激障碍

认知功能情绪反应社会行为反应

主 要 内 容

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应激性溃疡•定义

出血

严重疾病或创伤 (包括大手术 ) 和其他应激情况

胃、十二指肠黏膜 的急性病变

主要表现 : 胃 \十二指肠黏膜 的糜烂 \浅溃疡

少数溃疡可较深或穿孔

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发生机制应激与疾病

应激性溃疡

缺血→血流中的 HCO3- 不足→胃黏膜 屏障破坏

缺血→弥散至黏膜内的 H+ 不能被中和或带走

缺血→胃粘膜 上皮再生能力降低其它 : GC 分泌增多，胃上皮细胞更新减慢 胆汁返流

胃黏膜 缺血（基本条件）

胃腔内 H+向黏膜内的逆向弥散（必要条件）

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原发性高血压

• 遗传易感性激活

应激与疾病 (3)

• 与应激的关系 流行病调查、动物实验

• 发生机制• 交感 - 肾上腺髓质系统兴奋

• 糖皮质激素持续升高

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1. 应激与躯体疾病

2. 应激与心理精神障碍

应激性溃疡 应激与心血管疾病

原发性高血压、冠心病

心肌梗死与猝死

心理性应激反应及异常

精神创伤性应激障碍

认知功能情绪反应社会行为反应

主 要 内 容

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1）、认知功能障碍 一定程度的良性应激有利于神经系统的发育，

增强认知功能 持续的劣性应激可损害认知功能。

2）、不良情绪反应 由应激反应的上行纤维到达控制情绪反应的脑区引起，劣性应激可引起害怕、恐惧、悲伤等

心理应激反应及异常

3）、社会行为异常

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PTSD– 美国精神病协会于 1987 年定义：由强烈

伤害性应激造成的心理精神障碍类疾病。（残酷战争、严重创伤）

– 表现为神经、精神的高反应性，病人对各种刺激反应强度加大，易受惊吓，一直处于对创伤事件的强烈感受中，对现实世界麻木不仁。

精神创伤应激障碍（ PTSD ）

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明白了吗？

防治原则

去除应激原对症治疗避免产生新的应激

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1. 掌握应激，应激原，应激性溃疡，急性期反应蛋白，热休克蛋白的概念

2. 掌握应激反应的发生机制

3. 熟悉应激性溃疡的发生机制

4. 熟悉应激时机体的变化

目的要求

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