Δπάγγεινο Χνιόγθηηαο -...
TRANSCRIPT
Γελεηηθή θαη ήπαξ
Δπάγγεινο Χνιόγθηηαο
Παλειιήλην Σπλέδξην Γαζηξεληεξνινγίαο 2012
Γελεηηθή θαη ήπαξ
• Δκθάληζε ηεο επαηηθήο λόζνπ
• Δμέιημε ηεο επαηηθήο λόζνπ
• Αληαπόθξηζε ζηε ζεξαπεία
Γελεηηθή θαη ήπαξ
• Δκθάληζε ηεο επαηηθήο λόζνπ
• Δμέιημε ηεο επαηηθήο λόζνπ
• Αληαπόθξηζε ζηε ζεξαπεία
Κιεξνλνκηθή αηκνρξσκάησζε
• Απηνζσκαηηθόο ππνιεηπόκελνο
• Οκνηόζηαζε ζηδήξνπ ππεξθόξησζε
• Πξσηείλεο: - HFE (γνλίδην ηεο αηκνρξσκάησζεο)
- ππνδνρείο ηξαλζθεξξίλεο (TfR 1 θαη 2)
- (ρ)εςηδίλε (HAMP)
- θεξξνπνξηίλε (ππνδνρέαο ηεο ρεςηδίλεο)
Φπζηνινγηθόο κεηαβνιηζκόο ζηδήξνπ
BMPR
BMP
Ηπαηνθύηηαξν
Πιάζκα
ππξήλαο
hepsidinTfR2
TfR1
TfR1Fe
Fe
Εληεξηθόο απιόο
feroportin
Hepcidin
• Πνιππεπηίδην κε 25 ακηλνμέα
• Βαζηθή νξκόλε ξύζκηζεο κεηαβνιηζκνύ Fe
• Σε ρακειά επίπεδα ζηελ αηκνρξσκάησζε
Παζνγέλεηα αηκνρξσκάησζεο
Εληεξηθόο απιόο
πιάζκα
Feεληεξνθύηηαξα
Trf1HFE
hepcidin
HFE
πιάζκα
Εληεξηθόο απιόο
feroportin
εληεξνθύηηαξα
feroportin
TfR2
ΗΠΑΡ
xx
• HFE αηκνρξσκάησζε (ηύπνο Ι)
(C282Y/C282Y ή C282Y/H63D)
• Με-HFE αηκνρξσκάησζε
- ηύπν II (κεηαιιαγή hepcidin)
- ηύπν ΙΙΙ (κεηαιιαγή TfR2 ππνδνρέα)
- ηύπν ΙV (κεηαιιαγή θεξξνπνξηίλεο)
HFE
TfR1
Κιηληθέο εθδειώζεηο
βαθηεξηαηκίαΚαξδηνκπνπάζεηα
Υπόθπζε
ππνγνλαδηζκόο
Κίξξσζε
ΗΚΚ
Αηξνθία όξρεσλ
Σ. Γηαβήηεο
Υπέξρξσζε δέξκαηνο
αξζξνπάζεηα
♂>♀
Πνιύ ζπρλή ζηνπο Καπθάζηνπο (1 ζηνπο 12 εηεξνδπγώηεο θαη 1 ζηνπο 400 νκνδπγώηεο)
10-33% ησλ νκπδπγσηώλ έρεη βιάβε νξγάλσλ-ζηόρσλ
αλάινγα θαη κε άιινπο παξάγνληεο π.ρ. αηκόιπζε, επαηίηηδα C, αιθννιηζκόο, NASH
Γηαγλσζηηθόο αιγόξηζκνο
Μέηξεζε Fe, Sat ηξαλθεξξίλεο, θεξξηηίλε
Sat>45%, ferritin> 250κg/L γπλαίθεο ή >300 γηα άληξεο
HFE gene test
C282Y/C282Y
C282Y/H63D
Αθαηκαμεηο
(επηβεβαίσζε δηάγλσζεο)
Βηνςία ήπαηνο
(ΓΓ, ειηθία >40 ή θεξξηηίλε>1000)
C282Y εηεξόδπγνο
Απαζή αηκνρξσκάησζε non-type I
Βπαζή αηκνρξσκάησζε
Νόζνο Wilson
• Σπρλόηεηα λόζνπ 1:30000
• ATPase 7Β (γνλίδην ζην καθξύ ζθέινο ρξ. 13)
• Πάλσ από 500 κεηαιιαγέο έρνπλ αλαγλσξηζηεί
- H1069Q: ε πην ζπρλή κεηαιιαγή ζηελ Δπξώπε (30-60%)
Νόζνο Wilson
Εληεξηθόο απιόο
πιάζκα
Cu
εληεξνθύηηαξα
θνιπνεηδή
ΗΠΑΡ
ιεπθσκαηίλε
ζ. Golgi
Dismutase
Lysyl-oxidase
ceruloplasmin
(1-2mg)
ATP7Β
ρν
ια
γγεία
κεηαιινζεηνλίλεο
απνζεξνπινπια
ζκίλε
ζεξνπινπιαζκίλε
ζεξνπινπιαζκίλε
CTR1
ATOX1
Πιήξεο έιιεηςε Cu
Μenkes disease (ATPase 7A: ΚΝ, πξόσξνο ζάλαηνο)
Νόζνο Wilson
Εληεξηθόο απιόο
πιάζκα
Cu
εληεξνθύηηαξα
θνιπνεηδή
ΗΠΑΡ
ιεπθσκαηίλε
ζ. Golgi
Dismutase
Lysyl-oxidase
ceruloplasmin
(1-2mg)
ATP7Β
ρν
ια
γγεία
κεηαιινζεηνλίλεο
απνζεξνπινπια
ζκίλε
ζεξνπινπιαζκίλε
ζεξνπινπιαζκίλε
CTR1
ATOX1
Αλ ν Cu είλαη ειεύζεξνο
Σνμηθόηεηα (δηαηαξαρέο ελδύκσλ, DNA)
Γελεηηθή θαη ήπαξ
• Δκθάληζε ηεο επαηηθήο λόζνπ
• Δμέιημε ηεο επαηηθήο λόζνπ
• Αληαπόθξηζε ζηε ζεξαπεία
Αιιήιηα Ηπαηηθή λόζνοIL-10 Αιθννιηθή λόζνο
ADH2 Αιθννιηθή λόζνο
IL-1 Αιθννιηθή λόζνο
CD-14 Αιθννιηθή λόζνο
CTLA-4 Αιθννιηθή λόζνο
P4502E1 Αιθννιηθή λόζνο
TNF-a ΑΙΗ
TGFβ1 Ηπαηίηηδα C
Αγγεηνηελζίλε Ηπαηίηηδα C
C5 Ηπαηίηηδα C
HFE NAFD, HCV
HLA-DRB1 AIH
% α
ζζελώ
λ κ
ε C
/C
Δπίδξαζε ηεο IL28B ζηελ εκθάληζε επηπινθώλ
ζε αζζελείο κε ρξόληα επαηνπάζεηα
%P<0.05
P<0.05
H IL28B αλεμάξηεηνο παξάγνληαο εκθάληζεο ΗΚΚ (OR 2.37, p<0.005)
Fabris et al 2011
Γελεηηθή θαη ήπαξ
• Δκθάληζε ηεο επαηηθήο λόζνπ
• Δμέιημε ηεο επαηηθήο λόζνπ
• Αληαπόθξηζε ζηε ζεξαπεία
IL28B θαη επίηεπμε SVR
SPRINT-2: BOC + PR48
SV
R (
%)
44/
55
82/
115
26/
44
CC CT TT
80
100
80
60
40
20
0
71
59
n/
N =
ADVANCE: T12PR48
SV
R (
%)
45/
50
48/
68
16/
22
CC CT TT
90100
80
60
40
20
0
71 73
n/
N =
• Η ζεκαζία ηεο IL28B κε ηα λέα αληηηθά θάξκαθα ππό ακθηζβήηεζε
Bηηακίλεο D θαη επίηεπμε SVR
GenotypeΒηηακίλε D σο αλεμάξηεηνο
παξάγνληαο επίηεπμεο SVR
Petta et al, 2010 Genotype 1 ΝΑΙ
Mouch et al, 2010 Genotype 2/3 ΝΑΙ
Nseir et al , 2011 Genotype 1 ΝΑΙ
Lange J et al, 2011 Genotype 1/2/3 ΝΑΙ
Stauber et al, 2011 genotype 1/4 ΟΧΙ
Cholongitas et al 2012
Βηηακίλεο D θαη επίηεπμε SVR
(rs10877012) promoter polymorphism
10/13 27/41 24/56
%S
VR
Εθηίκεζε 3 πνιπκνξθηζκώλ (ΑΑ, AC, CC) ζηνλ επαγσγέα CYP27B1-1260
ηνπ γνληδίνπ ηεο βηηακίλεο D
P=0.02
Lange et al 2011
Δπραξηζηώ
Early IFN Response (Lead-in)
Further Defines Likelihood of
SVR for Non-CC Pts
0/2
2/3
2/4
56/75
83/102
58/72
1/27 19/
5120/45
37/117
83/111
109/133
1/20 6/
2510/25
13/26
23/28
26/34
CC CT TT
≥ 1 log ≥ 1 log ≥ 1 log
SV
R (
%)
SPRINT-2 and RESPOND-2 Combined
100
80
60
40
20
0
67
50
7581 81
4
37
44
32
75
82
5
24
40
50
8276
PR48
BOC RGT
BOC/PR48
< 1 log < 1 log < 1 log
n/N=
Poordad F, et al. EASL 2011. Abstract 12.
IL28B Genotype Should Not Be
Used to Exclude Patients From
Therapy• If patients have favorable CC genotype
– Likelihood of SVR is high with PR alone, but triple therapy may allow
shorter therapy and, in one TVR study, higher SVR rates[1]
• If patients have unfavorable CT/TT genotype
– Likelihood of SVR is higher with triple therapy than with PR
• 59% to 71% in SPRINT-2[2]
• 71% to 73% in ADVANCE*[1]
• Limited value of IL28B genotyping in treatment-experienced patients
– Most have unfavorable TT or CT genotype
1. Jacobson IM, et al. EASL 2011. Abstract 1369. 2. Poordad F, et al. EASL 2011. Abstract 12.
*IL28B testing in ADVANCE was in white Americans only.
Δμέιημε ηεο επαηηθήο λόζνπ
Κιηληθή εηθόλα αηκνρξσκάησζεο
Έιιεηςε α1-αληη-ζξπςίλεο
ΦαηλόηππνοΚίλδπλνο επαηηθήο
λόζνπ
MM (normal) Κακηά αύμεζε
MZ 3-5%
ZZ 10% - 20%
Null Κακηά αύμεζε
Έιιεηςε α1-αληη-ζξπςίλεο
ΦαηλόηππνοΚίλδπλνο
εκθπζήκαηνο
Επίπεδα ζην
πιάζκα,
micromol/L
MM (normal) Κακηά αύμεζε 20 - 48
MZ Πηζαλόλ κηθξή αύμεζε 17 - 33
SS Κακηά αύμεζε 15 - 33
SZ Μηθξή αύμεζε
(20% - 50%)
8 - 16
ZZ Υςειόο θίλδπλνο
(80% - 100%)
2,5 - 7
Κιηληθέο εθδειώζεηο έιιεηςεο α1-αληη-
ζξπςίλεο
• Νενγλά
- ρνινζηαηηθόο ίθηεξνο, αύμεζε AST/ALT
- ρξόληα επαηηθή λόζνο
• Δλήιηθεο
- ρξόληα επαηηθή λόζνο, θίξξσζε
- εκθύζεκα
Παζνγέλεηα αηκνρξσκάησζεο
Γελεηηθή θαη ήπαξ
55%20%
3%
2% 20%Αηκνρξσκάησζε
Α1 αληη-ζξπςίλε
Wilson
Κπζηηθή ίλσζε
Άιια
2%
47%
5%10%
12%
24%
Αηκνρξσκάησζε
Α1 αληη-ζξπςίλε
Wilson
Κπζηηθή ίλσζε
Άιια
Οηθνγελήο ελδνεπαηηθή
ρνιόζηαζε
Κιεξνλνκηθά αίηηα επαηνπάζεηαο
Νενγλά- έθεβνη Ελήιηθεο
7,5
6,7
1,9
8,5
3,20-1,3
7,5
4,5
7,8
Επηπνιαζκόο C282Y ζηελ Επξώπε
Επηδεκηνινγία αηκνρξσκάησζεο
πλήζσο κεηαιιαγή ζην γνλίδην HFE
• 6.2% ζπρλόηεηα ηνπ C282Y
• 14% ζπρλόηεηα ηνπ H63D
• 0,5% ζπρλόηεηα ηνπ S65C
• 1:260 νκνδπγώηεο ζην C282Y
• 80.6% ησλ αζζελώλ: νκόδπγνη γηα ην C282Y
Παζνγέλεηα αηκνρξσκάησζεο
• Οηθνγελεηαθό ηζηνξηθό ή ππνςία
αηκνρξσκάησζεο
Fe/TIBC, % Saturation, ferritin
%sat>50%, ferritin> >250κg/L ή >300 γηα άληξεο
HFE gene test
No mutation liver biopsy (δελ ρξεηάδεηαη ζε νκνδπγώηεο ή δηπινύο εηεξνδπγώηεο
εθηόο εάλ έιεγρνο γηα θίξξσζε, δει όηαλ ειηθία >40 ή θεξηηίλε >1000
If mutation ζεξαπεία ε νπνία επηβεβαηώλεη θαη ηε δηάγλσζε
ζεξαπεία
• ACUTE
Αθαίκαμε (250mg Fe) θάζε w or 2w κέρξη
ήπηα αλαηκία
• Γηαηήξεζε
• Όηαλ θεξξηηηλε<50, sat<50% ηόηε
αθαίκαμε θάζε 2-3 κήλεο
• Ωο ζηόρνο ε θεξξηηηλε 50-100ng/ml
• Με ηε ζεξαπεία δελ ππνζηξέθεη ε
θ΄ιηξξσζε, θίλδπλνο ΗΚΚ, αξζξνπάζεηα
θαη ν ππνγνλαδηζκόο
Σύζηαζε γελεηηθνύ ειέγρνπ
• Γελεηηθόο έιεγρνο ζε αζζελείο κε:
- ρξόληα επαηηθή λόζν ή θαξδηαθή αλεπάξθεηα
άγλσζηεο αηηηνινγίαο
- ΗΚΚ
- Σ.Γ. ηύπνπ Ι
- Χνλδξαζβέζησζε
- porphyria cutanea tarda
- νηθνγελεηαθό ηζηνξηθό HFE ζπγγελείο 1νπ
βαζκνύ
Νόζνο Wilson
• Ηπαηηθή λόζνο: 18% - 84%
• Νεπξνινγηθά ζπκπηώκαηα: 18% - 73%
• Ψπρηαηξηθά ζπκπηώκαηα: 10% – 100%
Γηάγλσζε λ. Wilson