פרמקוקינטיקה וביורוקחותPharmacokinetics and biopharmaceutics

מבואFor optimal therapy Drug of choice

אבחון מדויק של המחלה•

הכרת המצב הקליני של החולה •

חולה/הבנת הדרך הפרמקולוגית לטיפול במחלה•

• How much?

• How often?

• How long?

(pharmacokinetics) פרמקוקינטיקה

תהליכי העברת התרופה ומטבוליטים שלה בגוף

"מה שהגוף עושה לתרופה"

(pharmacodynamics) פרמקודינמיקה

הפעילות פרמקולוגית של התרופה

"מה שהתרופה עושה לגוף"

פרמקוקינטיקה ופרמקודינמיקה

מושגים עיקריים בפרמקוקינטיקה

Pharmacokinetics Pharmacodynamics

Dosage

regimen Plasma Effect

elimination

distribution

site of

action interaction

with receptor

movement of molecules cascade to effect

The drug should traffic from the

administration site to the site of action

Liberation

Absorption

Distribution

Metabolism

Excretion

Toxicity

The drug fate after administration

Kennedy, Drug Discovery Today 1997

Reasons for failure of new drugs in clinical development

concentration

Drug effects

time

Pharmacokinetic

(PK) profile

Pharmacodynamic

(PD) profile

time

Toxic level

Therapeutic level

Ineffective level

Time

Therapeutic

window

PK curve and therapeutic window

concentration

Therapeutic index

therapeutic

effect

Toxic (lethal)

effect

LD50 ED50

therapeutic

index 50

50

LD

ED

• Drug’s safety margin

• Must be >1 for drug to be usable

• Digitalis has a TI of 2

• Penicillin has TI of >100

Cmax

Time

tmax

AUC

Time course of drug concentrations

Time

AUC

מתן פומי

oral administration (PO)

מתן דחף תוך ורידי

IV bolus

A – amount (mg)

C – concentration (mg/ml)

V – volume (ml)

dA

dt– drug transport rate (mg/min)

dC

dt– rate of change in drug

concentration

(mg/ml/min)

• Zero order: constant rate of

transport irrespective of

concentration

• First order: rate of transport

proportional to concentration.

Constant fraction of drug

eliminated per unit time.

dCk

dt

k – zero-order rate constant (mg/ml/min)

dCk C

dt

k – first-order rate constant (1/min)

:פרמטרים ראשוניים

פרמטרים ראשוניים עבור תרופה ספציפית נקבעים על סמך

...(, מנגנוני הפרשה של התרופה, נפח נוזלי הגוף)פרמטרים פיזיולוגיים

volume of distribution - (V) – נפח ההתפזרות

clearance - (CL) - פינוי

dose - (D) - מנה

plasma protein binding - (fu) – קישור לחלבוני פלסמה

bioavailability - (F) – זמינות ביולוגית

:פרמטרים נוספים

elimination rate constant – (k) - קבוע היעלמות התרופה

elimination half-life – (t1/2) - זמן מחצית החיים של האלימינציה

drug amount in the body – (Ab) - כמות התרופה בגוף

initial drug concentration – (C0) - ריכוז התחלת

פרמטרים אלה עבור תרופה ספציפית נגזרים מהפרמטרים הראשוניים

con

cen

tra

tion

time

Extrapolation to infinity

(assumes 1st order elimination):

terminal area = lastC

k

( AUC)חישוב השטח מתחת לעקום rule trapezoidalבשיטת

2 12 1( )

2

C CArea t t

t1 t2

C1

C2

X

X

X

X

X

X

X

Drug transport

Mechanisms of drug transport

A. Passive diffusion

B. Carrier-mediated transport

C. Cellular efflux

Factors that govern drug transport

can work

in parallel

• molecular weight, size, shape

• lipid solubility

• ionization

• composition

• pore size

• surface area

Membrane properties Drug properties

Drug transporters

Eyal et al., Pharmacol Ther 2009

ABC (adenosine triphosphate binding cassette) superfamily

• Pgp

• MRPs

• BCRP

SLC (solute carrier) superfamily

• organic anion transporting polypeptides (OATPs)

• organic anion transporters (OATs)

• organic cation transporters (OCTs)

• system L transporters

• monocarboxylate transporters (MCT)

• nucleoside transporters

Total transport:

sum of the individual processes

External Internal

non-ionized drug

ionized drug

diffusion via pores

dissolution in membrane

via carrier

via transporter

Distribution

התפזרות

Extracellular

Vascular

פלסמה

Extravascular

תאי-נוזל חוץ

Intracellular

תאי-נוזל תוךTotal

volume ~3 L ~11 L ~28 L ~42 L

% of body

weight ~5% ~15% ~40% ~60%

example heparin tubocurarine ethanol

Distribution: body fluids

Apparent volume of distribution (Liters for a 70 kg patient)

What is the volume of water in the beaker?

10 mgvolume 1 L

10 mg/L

10 mgvolume 10 L

1 mg/L

amountVolume

concentration

Distribution: drug depot

Compartment Drug/s

plasma diazepam

cells macrolide antibiotics

muscle digoxin

fat amiodarone

bone tetracyclines

T1/2

זמן מחצית חיים

Half-life זמן מחצית החיים-

• Half-life is the time it takes for the concentration to fall to

half of its previous value

• Half-life is a secondary PK parameter and it depends on

volume of distribution and clearance

CLk

V1/2

0.693 0.693 Vt

k CL

זמן מחצית החיים של האלימינציה

Elimination half-life (t1/2) זמן מחצית החיים

רוב התרופה נעלם מהגוף t1/2*4אחרי בערך

השלכות לגבי תדירות המתן

Fraction of dose remaining in the body

No of half-lives % of dose remaining

in the body

1 50%

2 25%

3 12.5%

4 6.25%

5 3.13%

6 1.56%

7 0.78%

Clearance

פינוי

(elimination)פינוי

תהליך בלתי הפיך של סילוק התרופה מהגוף

(metabolism) מטבוליזם

שינוי במבנה הכימי של החומר

(excretion) הפרשה

פינוי של חומר ללא שינוי במבנה הכימי

כליות •

כבד •

ריאות •

...(מטבוליזם באתר ההזרקה, עם זיעה) מסלולים נוספים •

:מסלולי פינוי

( filtration)סינון

( secretion)סקרציה

( reabsorption)ספיגה מחדש

renal hepatic otherCL CL CL CL

Which are dependent and which are independent?

CLk

V

DAUC

CL

CL ב תלוי:

פינוי שמבצעים האנזימים של אינטרינזי כושר•

המפנים לאיברים הדם זרימת•

פלסמה לחלבוני התרופה קישור מידת•

(פינוי לעבור יכולה לחלבונים קשורה בלתי תרופה שרק מניחים)

Phase I (Functionalization):

Oxidation

Cytochrome P450

Alcohol Dehydrogenase

Monoamine Oxidase

Reduction

Cytochrome P450

Hydrolysis

Esterases

Amidases

Phase II (Conjugation):

Glucuronosyltransferases

Acetyltransferases

Sulfotransferases

Methyltransferases

Glutathione Transferases

Amino Acid Transferases

Metabolism classification

http://www.fda.gov/CDER/DRUG/drugReactions/CERT Educational Module 1/tsld028.htm

CYP-בינוניים ל / מעכבים חזקים

simvastatin 40 mg

0

5

10

15

20

25

30

0 2 4 6 8 10 12

Time (hr)

Co

nc (

ng

/ml)

A - water

B - grapefruit

פינוי כלייתי

Renal clearance

Elimination by the Kidney

• Excretion - major 1. glomerular filtration 2. tubular reabsorption 3. tubular secretion

• Metabolism - minor

Nephron structure

Visualizing Human Biology

Wiley 2008

Glomerulus structure

~20% of plasma is filtered through the

glomerular pores to form the primary urine

Key physiological flow values:

Cardiac Output 6000 mL/min

Liver Blood Flow (hepatic+portal, ~25% CO) 1500 mL/min

Renal Blood Flow (~18% CO) 1100 mL/min

Renal Plasma Flow (~60% RBF) 660 mL/min

Filtration Fraction (~20% ERPF) 120 mL/min

Urine Output 1 mL/min

Guyton 1991

Nephron structure

Glomerular filtration rate (GFR) קצב סינון גלומרולרי

Glomerular filtration rate = 120 ml/min

Efficiency of glomerular filtration

depends on:

• the drug’s MW(<20,000) & protein binding

• glomerular pores size

• renal blood flow

does not depend on:

• drug’s lipophilicity & ionization

Assessment of patient’s GFR

Inulin

• exogenous compound

• no protein binding or metabolism

• excretion by filtration only (no secretion or reabsorption)

Creatinine

• endogenous compound

• is produced during break-down of creatine phosphate in muscle

• is produced at constant rate (depending on the body mass)

• no protein binding or metabolism

• excretion by filtration only (no secretion or reabsorption)

CR

u

CLGFR

f

inulin

u

CLGFR

f

1 0

2 0

3 0

6 7

1 0 2

1 1 5

1 2 0

1 2 0

5 2 5

6 0 0

6 6 0

0 2 0 0 4 0 0 6 0 0 8 0 0

s u l f a te

p ota s s iu m

c y c los p orin

u re a

g e n ta m y c in

d ig ox in

c re a tin in e

in u l in

a m p ic i l l in

p e n ic i l l in G

P A H

Renal Clearance/f u (ml/min)

GFR ≈ 120 ml/min

Renal clearance of drugs

rCL GFR TSR TRA

Renal pathology

autoimmune disease → ↑ glomerular pore size

cardio-vascular pathology → ↓ renal blood flow

renal atrophy → ↓ number of functional nephrons

Creatinine clearance vs. GFR

An equation that estimates the GFR within 30% of a

measured value (e.g.,renal clearance of inulin) is acceptable

for use as a screening and monitoring tool to detect CKD

5 stages of kidney disease

בסכרתהתאמת מינון של תרופות לטיפול

Munar MY et al. Am Fam Physician, 2007

סטטיניםהתאמת מינון של

Munar MY et al. Am Fam Physician, 2007

התאמת מינון של תרופות נוגדות כאב

תופעת לוואי המופרש דרך כליה מטבוליט שם התרופה

Pethidine Nor-meperidine

השפעה מעוררת מרכזית

התכווצות

Morphine MO-6-Glucoronide

יותר מתרופת אם פוטנטי 3.5פי

דיכוי , CNSדיכוי

נשימה

Codeine Morphine

Tramadol O-Demethyl-N-demethyl-tramadol נוגדת כאב השפעה

ממושכת יותר

קישור התרופה לחלבונים

Protein binding of drugs

Protein binding -קישור לחלבון

• Binding to plasma protein is inversely related to the solubility in water

• Albumin is the main plasma protein that binds drugs (mainly acidic and neutral drugs, many binding sites)

• α1-acid glycoprotein is a minor binding protein (it binds mainly organic bases, one binding site).

• Displacement from binding sites- interaction between two highly bound drugs - of importance are drugs that bind over 85% (fu < 0.15).

Drug + Protein Drug-Protein complex

fraction of the drug that is

not bound to plasma proteins

התרופה הלא קשורהu אחראית לפעילות פרמקולוגית

u

CC

f

קישור לחלבוני פלסמה

0

2

4

6

8

10

12

14

<2.5 2.5-2.9 3.0-3.4 3.5-3.9 >3.9

Serum albumin (g/dl)

% o

f p

ati

en

ts w

ith

ad

verse

rea

cti

on

s

Data from: Boston Collaborative Drug Surveilliance Program. Clin Pharmacol Ther 14:529-532, 1973.

Adverse reactions to phenytoin as a function of serum albumin concentration

V = 0.65 L/kg ~ 45.5 L

fu = 0.11

CNS drug distribution

Transport Systems for the CNS

Carrier-Mediated

glucose, amino acids, lactic acid, thryoid hormone

nucleosides

Receptor-Mediated

angiotentin II, insulin, transferrin

Plasma Protein-Mediated

corticosteroids, androgens, propranolol, estradiol

bupivicaine

Means by which xenobiotics

may gain entry to the CNS:

• appropriate physiochemical properties

• utilize an existing transport

• direct administration into the CNS

• disruption of the blood-brain barrier

carbidopa

L-dopa

Co-aministration of L-dopa and Carbidopa (DDCI)

Yu et al., Curr Drug Metab 2007

CNS drug distribution:

blood-brain barrier- transporters

0

10

20

30

40

50

Indinavir Nelfinavir Saquinavir

Brain

Con

ten

t (n

g/g

tis

sue) mdr1a (+/+)

mdr1a (-/-)

Role of Pgp in brain permeability of protease inhibitors

Data from: Kim et al. J Clin Invest 101:289-294, 1998.

חוסר תגובה של - עמידות של תאי סרטן לטיפול התרופתי

.הגידול לטיפול התרופתי והתפשטותו למרות מתן הטיפול

ביטוי נרחב בגידולים מסוימים של - הסיבות האפשריות

.סרטניות-של תרופות אנטי effluxחלבונים המבצעים

Pgp - etoposide, doxorubicin, vinblastine

BCRP - mitoxantrone, topotecan, irinotecan,

methotrexate, doxorubicin

MRP1 - vinblastine, etoposide, methotrexate,

cisplatin

:הגישות השונות להתגבר על העמידות

טיפול תרופתי משולב המערב מנגנוני פעולה 1.

.שונים

.עלייה במינוני הטיפול התרופתי2.

מתן מעכבים של החלבונים המקושרים 3.

-BCRPמעכבי ' לדו, בעמידות

Gefitinib (Iressa®)

Imatinib mesylate (Gleevec®)

Placental drug transfer

Examples:

Anticoagulants

Anticancer drugs (antimetabolites, alkylating agents)

Barbiturates

Narcotic analgesics

Steroids

Tetracycline

Vitamin D

Factors that influence placental drug transfer

Factor Effect

Placental blood flow increased delivery of drug to placental membrane

Molecular size of drug

decreased transfer as size increases

• impermeable to drugs MW > 1000

• permeable to drugs MW < 600

Lipid solubility of drug increased transfer as lipid solubility increases

pKa of drug ion trapping on either side

דרכי מתן

Administration routes

Administration routes: time until effect

Route Time until effect

Enteral- drug

administered

directly in the

GI trac

oral 30-90 min

sublingual 3-5 min

buccal 10-30 min

rectal 5-30 min

Parenteral-

drug

administered

not in the GI

tract

intravenous 30-60 sec

intramuscular 10-20 min

subcutaneous 15-30 min

intraosseous 30-60 sec

inhalation 2-3 min

endotracheal 2-3 min

topical minutes to hours

Oral

Sublingual

0

2

4

6

8

10

12

0 5 15 30 45 60 90 120

Time (min)

Iso

sorb

ide c

on

c (

ng

/ml)

Sublingual administration: absorption of isosorbide

from Assinder et al. J Pharm Sci 66:775, 1977

5 mg sublingual

or oral dose

from de Boer AG, et al. Clin Pharmacol Ther, 1979 & Clin Pharmacokinet, 1982

Rectal administration

Subject IV Oral Rectal

1

2

3

4

5

6

100

100

100

100

100

100

17

49

53

13

35

37

59

87

80

31

100

59

average 100 34 71

Lidocaine bioavailability (%)

from Brown L, Langer R. Ann Rev Med 39:221-229, 1988

Topical administration: transdermal

-15

-10

-5

0

5

0 60 120 180

Time, min

Ch

an

ge i

n S

BP

(m

mH

g)

ankle

chestforehead

from Hansen et al. Heart & Lung 8:716-720, 1979

topical administration of nitroglycerin

Topical administration: variability in drug absorption

ספיגה

Absorption

מעבר התרופה מאתר הספיגה לאתר

(כ דם"בד)המדידה בגוף

Cmax

Time

tmax

Time course of drug concentrations

linear

terminal

slope

absorption phase post-absorption phase

input > output input < output

Absorption window

region (part, segment) of the gastrointestinal tract

where absorption of the specific drug takes place

• may be very narrow (e.g., duodenum only)

• may be wide (e.g., the whole GI tract)

Factors that affect GI absorption of drugs

Drug properties GI regional properties Formulation properties

• MW

• solubility

• pKa

• permeability, surface

area, transporters

• volumes, pH, viscosity

• secretions, enzymes

• blood flow

• motility

• flora (bacteria)

• disease states

• dose

• ingredients

(coating,

disintegration,

modified release)

• size, density

• absorption window

• influence of food • duration of stay in specific region

GI tract: transit time

depends on:

GI motility, food, luminal contents/secretions, posture, …

size of drug-containing particles, surface properties (e.g., mucoadhesivity), …

may be measured by:

scintigraphy of pellets

telemetric capsules

Effect of food on drug absorption

0

10

20

30

40

50

60

70

5 10 30

Dose (mg)

% D

ose

ex

crete

dwithout food with food

from Levy G, Jusko WJ. J Pharm Sci 55:285-289, 1966

Effect of food on the absorption of riboflavin

פורמולציות מיוחדות למתן פומי

לא ניתן לחצות פורמולציות אלה

(חוץ מחלק מפורמולציות מטריקס לשחרור מושהה)

enteric coated -ציפוי אנטרי •

sustained (controlled) release (SR) -שחרור מושהה •

gastroretentive (GRDF) -משתהה בקיבה •

התחלה מהירה

מינונים הולכים ועולים

ירידה מתונה בסוף היום

מעטפת

המכילה

MPH

Membrane

semipermeable

מנגנון

דחיסה

MPH B

MPH A

CONCERTA* Product Monograph, Janssen-Ortho Inc., April

14, 2008

Swanson J, et al. Arch Gen Psychiatry 2003: 60:204–211.

20

16

12

8

4

0

0 2 4 6 8 10 12

Comparison of MPH Concentration

Following Ritalin® and Concerta

IR MPH 10 mg tid (n=15)

CONCERTA 36 mg qd (n=15)

concentr

ati

on (

mg/m

L)

time (h)

מטבוליזם במעבר ראשון דרך אתרי • סיסטמיים-מטבוליזם פרה

אך אפשרי גם בדופן המעי , כ בכבד"בד• ובאתרים נוספים

תלוי בצורת המתן•

:דוגמאות•

beta-blockers, lidocaine, aspirin, cyclosporine,

scopolamine, nicotine, morphine

first-pass effectתופעת

From: Benet & Cummins. The drug-

efflux-metabolism alliance:

biochemical aspects. Adv Drug Deliv

Rev, 2001.

First-pass effect: cyclosporine

Bioavailability -זמינות ביולוגית

• the fraction of the administered dose

that reaches the systemic circulation

• quantifies absorption; 1 > F > 0

• the formula is based on assumption that

CL is constant

PO IV

IV PO

AUC DF

AUC D

Time

PO

IV

פעמי של התרופה -מתן רב

Multiple dosage regimens

Time

Pla

sma

dru

g c

on

cen

trati

on

Therapeutic

success

Therapeutic

failure

Therapeutic

failure

Drug dosage regimen

Multiple dosing -פעמי-מתן רב

• If the dosing interval is shorter than the time required for

elimination the drug accumulates in the body.

• The extent of drug accumulation depends on:

– t1/2 - the elimination half-life

– - the dosing interval

– D - the dose

• The time to reach steady state depends on the t1/2 (4 . t1/2)

Bioavailability & bioequivalence

Absolute bioavailability

F - absolute bioavailability po iv

iv po

AUC DF

AUC D

1 > F > 0

הנוסחא מבוססת על הנחת יסוד כי

הפינוי הוא קבוע

• the fraction of the total dose that reaches the systemic circulation

• quantifies absorption

F DCL

AUC

Bioequivalence

generic (‘me too’) product and the original drug should be interchangeable

New drugs vs. generic products

New drugs Generic products

assessment of safety

and efficacy

pharmacokinetics similar

to the innovator

Cmax

Time tmax tmax

Cmax

AUC

AUC

Bioequivalence

when 90% confidence interval

of AUC, Cmax and tmax is within

the 0.80-1.25 range

generic product (test) vs. original drug (reference)