第四十五章 抗寄生虫药第四十五章 抗寄生虫药

Antiparasite DrugsAntiparasite Drugs

抗疟药抗疟药

抗阿米巴病药抗阿米巴病药

抗血吸虫病药抗血吸虫病药

抗 疟 药抗 疟 药Antimalarial DrugsAntimalarial Drugs

抗 疟 药抗 疟 药Antimalarial DrugsAntimalarial Drugs

胡胡 长长 平平

中南大学药理学中南大学药理学

胡胡 长长 平平

中南大学药理学中南大学药理学

Alphonse Laveran: ascertained the protozoan cause

of malaria in 1880, and received the Nobel Prize

in 1907.

Ronald Ross:

Described the infection of

anopheline mosquitoes fed on

parasitaemic birds in 1897----

be confirmed in humans in

1899, and received the Nobel

Prize in 1902.

The Panama Canal

The chief engineer wrote, “in the history of

finance capitalism, in the history of medicine,

it was an event of signal consequence”.

The construction of the Panama Canal by the US

represented more than a triumph of engineering

genius, tenacity and national will.

Baird JK. Resurgent malaria at the millennium: control

strategies in crisis. Drugs, 2000 Apr; 59(4): 719-743

全球艾滋病、结核和疟疾基金亚太地区研讨会

（北京， 2002 年 2 月 7 日）

第一节

疟原虫生活史

抗疟药作用环节

第二节 常用抗疟药第二节 常用抗疟药

一、主要用于控制症状的抗疟药一、主要用于控制症状的抗疟药 1.1. 氯喹氯喹 (chloroquine)(chloroquine)

•• 抗疟作用抗疟作用 特点：起效快、疗效高、作用持久特点：起效快、疗效高、作用持久

应用：控制临床症状发作；症状抑制性预防应用：控制临床症状发作；症状抑制性预防

机制：机制： 机制：机制：

A. A. 氯喹（弱碱性）氯喹（弱碱性）食物泡内食物泡内 pH pH 蛋白酶活性蛋白酶活性

疟原虫利用宿主疟原虫利用宿主 HbHb 能力能力 虫体必需氨基酸缺乏；虫体必需氨基酸缺乏；

B. B. 抑制血红素聚合酶抑制血红素聚合酶血红素堆积血红素堆积虫体胞膜溶解；虫体胞膜溶解；

C. C. 插入虫体插入虫体 DNADNA 双螺旋结构，形成双螺旋结构，形成 DNA-DNA- 氯喹复合物氯喹复合物

，影响，影响 DNADNA 复制和复制和 RNARNA 转录。转录。

耐药：耐药：虫体基因突变虫体基因突变 药物排出药物排出

• • 抗肠道外阿米巴病作用抗肠道外阿米巴病作用 • • 抗肠道外阿米巴病作用抗肠道外阿米巴病作用

•• 免疫抑制作用免疫抑制作用

• • 注意事项注意事项 定期眼科检查定期眼科检查 孕妇禁用孕妇禁用

肝、肾功能不良者慎用肝、肾功能不良者慎用

2.2. 奎宁 (quinine)(quinine)2.2. 奎宁 (quinine)(quinine)

•• 抗疟作用抗疟作用 缺点：作用弱、短；复燃早；不良反应多缺点：作用弱、短；复燃早；不良反应多 优点：不易耐药；优点：不易耐药； ivgttivgtt

应用：脑型疟或严重恶性疟应用：脑型疟或严重恶性疟 •• 抑制心肌收缩力、抑制心肌收缩力、 减慢传导、延长有效不应期减慢传导、延长有效不应期 •• 兴奋子宫平滑肌兴奋子宫平滑肌 •• 抑制抑制 CNSCNS

•• 微弱的解热镇痛作用微弱的解热镇痛作用

•• 不良反应不良反应

金鸡纳反应金鸡纳反应 (cinchonism)(cinchonism)

心血管反应心血管反应

特异质反应特异质反应

高胰岛素血症和低血糖高胰岛素血症和低血糖 刺激胰岛刺激胰岛细胞细胞

3.3. 甲氟喹甲氟喹 (mefloquine)(mefloquine)3.3. 甲氟喹甲氟喹 (mefloquine)(mefloquine)

•• 起效慢，作用持久起效慢，作用持久

•• 耐药恶性疟耐药恶性疟 （（ + + 周效磺胺周效磺胺 & & 乙胺嘧啶）乙胺嘧啶）

•• 症状抑制性预防症状抑制性预防

•• 有神经精神病史者、孕妇、幼儿禁用有神经精神病史者、孕妇、幼儿禁用

咯萘啶咯萘啶 (pyronaridine)(pyronaridine)

• • 破坏疟原虫复合膜和食物泡结构破坏疟原虫复合膜和食物泡结构

• • 治疗种类型的疟疾（包括脑型疟）治疗种类型的疟疾（包括脑型疟）

4. 4. 青蒿素类青蒿素类 4. 4. 青蒿素类青蒿素类

青蒿素青蒿素 (artemisinin)(artemisinin)

优点：高效、速效、低毒优点：高效、速效、低毒

缺点：有效血药浓度维持时间短，复燃率高缺点：有效血药浓度维持时间短，复燃率高

机制：倍半萜内酯过氧化物机制：倍半萜内酯过氧化物 血红素血红素 /Fe2+ /Fe2+ 自由基自由基

虫体表膜和线粒体结构破坏虫体表膜和线粒体结构破坏

应用：耐药恶性疟；脑型疟应用：耐药恶性疟；脑型疟

毒性：骨髓抑制、肝损、胚胎毒性毒性：骨髓抑制、肝损、胚胎毒性

蒿甲醚蒿甲醚 (artemether)(artemether)

脂溶性衍生物（脂溶性衍生物（ imim ））

青蒿琥酯青蒿琥酯 (artesunate)(artesunate)

水溶性衍生物（水溶性衍生物（ iviv ，， imim ，直肠），直肠）

Artemotil Artemotil (artecef (artecef TM TM ))

荷兰荷兰 BrocacefBrocacef公司公司 20002000 年年 55月首次上市月首次上市

二、主要用于控制复发和传 播的药物二、主要用于控制复发和传 播的药物

伯氨喹伯氨喹 (primaquine)(primaquine)

杀灭迟发型子孢子（休眠子）杀灭迟发型子孢子（休眠子）控制复发控制复发

杀灭配子体杀灭配子体防止传播防止传播

+ + 氯喹氯喹根治良性疟根治良性疟

虫体线粒体损伤和电子传递受阻虫体线粒体损伤和电子传递受阻

喹啉醌衍生物喹啉醌衍生物氧化应激氧化应激

患者特异质反应患者特异质反应

三、主要用于病因性预防的药物三、主要用于病因性预防的药物

乙胺嘧啶乙胺嘧啶 (pyrimethamine)(pyrimethamine)

杀灭速发型子孢子，作用持久杀灭速发型子孢子，作用持久 病因性预防病因性预防

抑制蚊体内的孢子增殖抑制蚊体内的孢子增殖阻断传播阻断传播

抑制未成熟裂殖体抑制未成熟裂殖体

对成熟裂殖体无效对成熟裂殖体无效

机制：抑制二氢叶酸还原酶机制：抑制二氢叶酸还原酶

不良反应：皮疹、巨细胞性贫血、致畸不良反应：皮疹、巨细胞性贫血、致畸

磺胺类和砜类磺胺类和砜类：抑制二氢叶酸合成酶：抑制二氢叶酸合成酶

症状控制起效慢

抗疟药应用原 则抗疟药应用原 则

• 发作期：氯喹 + 伯氯喹

• 休止期：乙胺嘧啶 + 伯氨喹

• 病因性预防：乙胺嘧啶

• 症状抑制性预防：氯喹

• 脑型疟：磷酸氯喹 / 二盐酸奎宁 / 青蒿素类 + 糖皮质激素（注射给药）

• 耐氯喹恶性疟：奎宁 / 甲氟喹 / 青蒿素类

1. 蛋白酶抑制药 • 天冬氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶

Rosenthal PJ. Hydrolysis of erythrocyte

proteins by proteases of malaria parasites.

Curr Opin Hematol, 2002 Mar; 9(2): 140-5.

耐药性及疟疾防治的新方向

2. 疫苗

Garraud O, Mahanty S, Perraut R. Malaria-

specific antibody subclasses in immune

individuals: a key source of information for

vaccine design. Trends Immunol, 2003 Jan;

24(1): 30-5.

普通按蚊

转基因按蚊

3. 转基因按蚊

Ito J, et al. Transgenic

anopheline mosquitoes

impaired in transmission of

a malaria parasite. Nature,

2002 May; 417(6887):

452-5.

抗阿米巴病药Anti-amebiasis Drugs

抗阿米巴病药Anti-amebiasis Drugs

胡胡 长长 平平

中南大学药理学中南大学药理学

胡胡 长长 平平

中南大学药理学中南大学药理学

一、生活史一、生活史

溶组织溶组织 包囊：传播根源包囊：传播根源

内阿米巴内阿米巴 滋养体滋养体 小滋养体小滋养体

抗阿米抗阿米 大滋养体大滋养体 阿米巴痢疾阿米巴痢疾 巴病药巴病药 肠外阿米巴病肠外阿米巴病 （肝脓肿）（肝脓肿）

二、常用药物二、常用药物 甲硝唑甲硝唑 (metronidazole)(metronidazole)

•• 抗阿米巴作用： 直接杀灭大滋养体抗阿米巴作用： 直接杀灭大滋养体

对小滋养体和包囊无明显作用对小滋养体和包囊无明显作用

•• 抗滴虫作用抗滴虫作用

•• 抗贾第鞭毛虫作用抗贾第鞭毛虫作用

•• 抗厌氧菌作用抗厌氧菌作用

•• 注意事项：用药期间禁 酒；急性注意事项：用药期间禁 酒；急性 CNSCNS 疾病患者疾病患者

和孕妇禁用和孕妇禁用

替硝唑替硝唑 (tinidazole)(tinidazole) 、、哌硝噻唑哌硝噻唑 (pipernitrozole)(pipernitrozole)

依米丁依米丁（（ emetine) emetine) 和和去氢依米丁去氢依米丁 (dehydro-)(dehydro-)

•• 抗阿米巴作用： 同甲硝唑抗阿米巴作用： 同甲硝唑 •• 机制：抑制肽酰基机制：抑制肽酰基 tRNAtRNA移位移位肽链延伸肽链延伸

蛋白质合成蛋白质合成 •• 特点：选择性低，亦能抑制真核细胞蛋白质特点：选择性低，亦能抑制真核细胞蛋白质 合成，且易蓄积，毒性大合成，且易蓄积，毒性大 •• 不良反应：心脏毒性、神经肌肉阻滞作用不良反应：心脏毒性、神经肌肉阻滞作用 局部刺激性、胃肠道反应局部刺激性、胃肠道反应

二氯尼特二氯尼特 (diloxanide)(diloxanide)

•• 直接杀灭小滋养体直接杀灭小滋养体 •• 无症状排包囊者无症状排包囊者卤化喹啉类卤化喹啉类 •• 抑制虫体内酶活性 及肠内共生菌抑制虫体内酶活性 及肠内共生菌滋养体生长繁殖受阻滋养体生长繁殖受阻 消灭包囊消灭包囊 喹碘方喹碘方 (chiniofon)(chiniofon) ：疗效差：疗效差 氯碘羟喹氯碘羟喹 (clioquinol)(clioquinol) ：严重神经毒性：严重神经毒性

双碘喹啉双碘喹啉 (diiodohydroxyquinoline)(diiodohydroxyquinoline)**

氯喹氯喹：肠壁中分布很少，用于肠外阿米巴病：肠壁中分布很少，用于肠外阿米巴病

少用

三、用药原 则三、用药原 则

•• 无症状排包囊者：无症状排包囊者：

•• 轻中度肠道感染轻中度肠道感染

•• 严重肠道感染严重肠道感染

•• 肠外阿米巴病肠外阿米巴病

（非痢疾性肠炎）

（痢疾）甲硝唑 + 二氯尼特 / 双碘喹啉

不能口服者 静滴

无效或禁用者改用依米丁或氯喹

二氯尼特 / 双碘喹啉

抗血吸虫病药抗血吸虫病药Anti-schistosomiasis DrugsAnti-schistosomiasis Drugs

抗血吸虫病药抗血吸虫病药Anti-schistosomiasis DrugsAnti-schistosomiasis Drugs

胡胡 长长 平平

中南大学药理学中南大学药理学

胡胡 长长 平平

中南大学药理学中南大学药理学

• 目前我国血吸虫病主要流行地区：湘、鄂、 赣、皖、苏、川、云（岳阳、荆州）

• 2003 年： 7 省共有病人 84.3 万人（慢性：81.7 万人；晚期： 2.44 万人；急性： 1114 人，较 2002 年同期上升 22 ％。

• 血吸虫从农村“包围”城市

• 2004 年 5 月 20-21 日全国血吸虫病防治工作 会议（湖南岳阳市，胡锦涛，吴仪）

酒石酸锑钾：毒性大、疗程长、静脉给药酒石酸锑钾：毒性大、疗程长、静脉给药

吡喹酮：高效、低毒、疗程短、口服有效吡喹酮：高效、低毒、疗程短、口服有效

吡喹酮吡喹酮 (praziquantel)(praziquantel) ：：广谱抗吸虫药和驱绦虫药广谱抗吸虫药和驱绦虫药

•• 对血吸虫成虫、华支睾吸虫、姜片虫、肺吸虫等有对血吸虫成虫、华支睾吸虫、姜片虫、肺吸虫等有

显著杀灭作用显著杀灭作用

•• 对各种绦虫感染及其幼虫引起的包虫病、囊虫症也对各种绦虫感染及其幼虫引起的包虫病、囊虫症也

有效有效

•• 机制机制

Ca2+Ca2+虫体痉挛性麻痹肝移

皮层损伤抗原暴露

宿主防御机制 虫体死亡

1. 蒿甲醚和青蒿琥酯

血吸虫病防治新方向

• 对 1-3 周童虫有效

• 预防和早期治疗血吸虫病

2. 疫苗

• 对感染人体产生保护性免疫

（我校血吸虫病疫苗研究获“十五”国家重大科技创新项目立项， 2002 年）

THANKS！

•口服吸收迅速， Tmax=1-2 h 作用迅速

•红细胞浓集氯喹高效

（ CRBC>C 血浆： 10-20 倍； CRBC 感染 >CRBC 正常： 25

倍）

•代谢、排泄缓慢，组织分布量大作用持久

（ t1/2 ：数天 - 数周； C 组织 >C 血浆： 200-700 倍）

金鸡纳树 秘鲁国徽

黄花蒿青 蒿

GSH

GSSG

GSH 还原酶NADPH

葡萄糖

G-6-P

6-P-G

G-6-PD （缺乏）

Ru-5-P + CO2

6-P-GDNADP

NADPH

红细胞缺乏 G-6-PD 所致代谢紊乱

NADP