慢性乙型肝炎抗病毒慢性乙型肝炎抗病毒治疗的策略治疗的策略

北京大学第一医院 斯崇文

HBVHBV 感染的流行情况感染的流行情况

•全世界 HBV 感染者 : 3.5 亿 •中国 HBV感染者 : 1.2 亿 • 慢性乙型肝炎 : 3 000 万

慢性乙肝抗 HBV 治疗的重要性和必要性

– 抑制抑制 HBVHBV 复制复制– 改善肝功能和肝脏病变改善肝功能和肝脏病变– 减少肝炎病情复发减少肝炎病情复发– 提高生活质量提高生活质量 (QOL)

– 减少肝硬化和肝癌的发生减少肝硬化和肝癌的发生

慢性乙型肝炎的抗慢性乙型肝炎的抗 HBVHBV 治疗治疗

一 . 干扰素 α

二 . 核苷类似物 三 . 免疫调节剂 ( 一 ) 非特异性免疫调节剂 胸腺肽、胸腺素 α1 、左旋咪唑、中药等。( 二 ) HBV 特异性免疫调节剂 Pre-S2和 S 蛋白疫苗 CTL 多肽疫苗 DNA 疫苗

干扰素干扰素 α 治疗慢性乙型肝炎的优点治疗慢性乙型肝炎的优点

1.1. 有抗有抗 HBVHBV 及免疫调节作用及免疫调节作用

2.2. 完全应答者有持久应答完全应答者有持久应答

3.3. 治疗后一般无病毒变异治疗后一般无病毒变异

4.4. 减少肝硬化和肝癌的发生减少肝硬化和肝癌的发生

干扰素干扰素 α 治疗慢性乙型肝炎的缺点治疗慢性乙型肝炎的缺点

1.1. 抑制抑制 HBVHBV 的疗效较弱较慢的疗效较弱较慢

2.2. 持久应答率较低持久应答率较低 (20% - 40%)(20% - 40%)

3.3. 不良反应较多，较重不良反应较多，较重

4.4. 须注射治疗，使用不方便须注射治疗，使用不方便

拉米夫定治疗慢性乙肝的优点拉米夫定治疗慢性乙肝的优点

1. 1. 抑制抑制 HBVHBV 作用快而强作用快而强

2.2. 毒性低，不良反应轻毒性低，不良反应轻

3.3. 口服使用方便口服使用方便

拉米夫定治疗慢性乙肝的缺点拉米夫定治疗慢性乙肝的缺点

1. 1. 须长期治疗，难以确定疗程须长期治疗，难以确定疗程

2. 2. 治疗后未出现治疗后未出现 HBeAgHBeAg 血清转换者，停药血清转换者，停药后易复发，并可出现病情恶化。后易复发，并可出现病情恶化。

3. 3. 长期治疗可发生病毒变异及耐药，可引起长期治疗可发生病毒变异及耐药，可引起病情复发病情复发

目前抗 HBV 治疗疗效不满意

慢性乙型肝炎抗毒治疗疗效不满意的原因慢性乙型肝炎抗毒治疗疗效不满意的原因

⑴ ⑴ 抑制抑制 HBVHBV 复制，很难消除复制，很难消除 HBVHBV

⑵ ⑵ HBVcccDNAHBVcccDNA 很难清除很难清除 ⑶ ⑶ 免疫耐受免疫耐受 ⑷ ⑷ 病毒变异，对抗病毒药耐药病毒变异，对抗病毒药耐药 ⑸ ⑸ HBV DNAHBV DNA 与宿主细胞整合与宿主细胞整合

HBV 的感染过程及抗及抗 HBVHBV 药药的的

作用靶位作用靶位

HBVHBV 复制过程复制过程

部分双链的 DNA

胞浆膜

细胞核细胞浆

内质网

A(n)

有感染性的HBV毒粒

(-)-DNA

mRNAcccDNA

有感染性的HBV毒粒

有包膜的前基因组

肝细胞

转录

逆转录

翻译

抗抗 HBVHBV药的作用靶位药的作用靶位

IFNIFN HBVcccDNAHBVcccDNA 3.53.5Kb RNA 2.4Kb RNA 2.1Kb RNA 0.8Kb RNA Kb RNA 2.4Kb RNA 2.1Kb RNA 0.8Kb RNA

RNA RNA核核 HBVPHBVP苷 苷 负链负链 DNADNA类类药 药 HBVPHBVP物物 正链 正链 DNA HBcAg HBsAg Pre-S2 HBxAgDNA HBcAg HBsAg Pre-S2 HBxAg HBeAg Pre-S1 HBsAgHBeAg Pre-S1 HBsAg 双链双链 DNA DNADNA DNA多聚酶 多聚酶 Pre-S2Pre-S2

HBVHBV 复制过程复制过程

部分双链的 DNA

胞浆膜

细胞核细胞浆

内质网

A(n)

有感染性的HBV毒粒

(-)-DNA

mRNAcccDNA

有感染性的HBV毒粒

有包膜的前基因组

肝细胞

转录

逆转录

翻译

抗 HBV 的策略

(1)(1) 长期、有效抗长期、有效抗 HBVHBV 治疗，使治疗，使HBVcccDNAHBVcccDNA 库耗竭库耗竭

(2)(2) 打破免疫耐受，增强特异性免疫功能打破免疫耐受，增强特异性免疫功能

，免疫清除，免疫清除 HBVcccDNAHBVcccDNA

清除清除 HBVcccDNAHBVcccDNA 1. 1. 长期、有效的抗长期、有效的抗 HBVHBV 治疗治疗 (1) (1) 联合治疗联合治疗 (2) (2) 序贯治疗序贯治疗 (3) (3) 个体化治疗 个体化治疗 2. 2. 有效的免疫治疗，免疫清除感染的靶细胞有效的免疫治疗，免疫清除感染的靶细胞 及及 HBVcccDNAHBVcccDNA 打破免疫耐受，发挥特异性免疫治疗作用打破免疫耐受，发挥特异性免疫治疗作用

联合治疗

联合治疗

联合治疗

抗病毒药 + 抗病毒药联合治疗 － 拉米夫定 + 干扰素

－ 拉米夫定 + 阿地福韦 － 拉米夫定 + 其它核苷类似物

抗病毒药 + 免疫调节剂联合治疗 － 干扰素 + 胸腺肽 1

－ 拉米夫定 + 胸腺肽 1 等

时间（周）52

Interferon 10MU 3/w

Lamivudine 100mg qd

0 8 16 24

Lamivudine 100mg

一项大规模国际多中心临床试验

Placebo

Interferon 10MU 3/wPlacebo

Placebo

N=75

N=69

N=82

初治 HBeAg+ CHB

Schalm SW, et al. Gut 2000; 46;562-8

随访 40 周

随访 12 周

治疗治疗 5252 周时的周时的 HBeAgHBeAg 转换率转换率（无随访的数据）（无随访的数据）

29%

18%

36%

22%19%19%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

IFN+LAM interferon lamivudine

I TT per protocol

Schalm SW, et al. Gut 2000; 46;562-8

只有 per-protocol 分析中，联合治疗与 lamivudine组 P<0.05

时间（周）52

Interferon 10MU 3/w

Lamivudine 100mg qd

0 8 16 24

Lamivudine 100mg

一项大规模国际多中心临床试验

Placebo

Interferon 10MU 3/wPlacebo

Placebo

N=75

N=69

N=82

初治 HBeAg+ CHB

Schalm SW, et al. Gut 2000; 46;562-8

随访 40 周

随访 12 周

时间（周）52

Interferon 9MU 3/w

Lamivudine 100mg qd

0 8 16 24

Lamivudine 100mg

一项意大利大规模临床试验

N=76

N=75

初治 HBeAg+ CHB

Barbaro G, et al. J Hepatol 2001; 35(3);406-11

随访 48 周

随访 48 周

治疗治疗 5252 周和随访周和随访 4848 周的周的 HBeAgHBeAg 转换转换率率

35%33%

17%19%

0%

5%

10%

15%

20%

25%

30%

35%

40%

IFN+LAM lamivudine

52治疗 周 48随访 周

P<0.05

Barbaro G, et al. J Hepatol 2001; 35(3);406-11

拉米夫定联合阿地福韦

治疗 YMDD 变异株感染

Addition of adefovir to lamivudine in Addition of adefovir to lamivudine in YMDD variant +ve decompensated YMDD variant +ve decompensated

CHB with clinical breakthrough (n=40)CHB with clinical breakthrough (n=40)

Assessment Baseline Week 24

HBV DNA +ve by PCR (%) 100 5

Elevated ALT (%) 95 49

Elevated bilirubin (%) 42 19

Low albumin (%) 54 27

Perrillo et al, AASLD 2000: Abstract 708

序贯治疗

有效的抗 HBV 药物交替、序贯、连续治疗。

一项拉米夫定和一项拉米夫定和 αα 干扰素序贯治疗的干扰素序贯治疗的临床研究临床研究

Study Weeks

48 随访 6 个月

Interferon -2b-2b 5MU 3/w

0 8 16 24

Lamivudine 100mg N=14

干扰素复发 CHB11例 HBeAg(+)3例 HBeAg(-)

Serfaty L, et al. Hepatology. 2001 Sep;34(3):573-7.

20

序贯治疗的疗效随访随访 66 个月后，个月后，

– 8/148/14 例病人例病人 (57.1%)(57.1%) 血清血清 HBV-DNAHBV-DNA 转阴转阴

– 5/115/11 例病人例病人 (45.5%) (45.5%) HBeAgHBeAg 血清血清转换血清血清转换

– 3/143/14 例病人例病人 (27.3) HBsAg(27.3) HBsAg 血清转换血清转换

– 未发现未发现 YMDDYMDD 变异变异

– 未出现未出现 breakthroughbreakthrough

Serfaty L, et al. Hepatology. 2001 Sep;34(3):573-7.

序贯治疗的优点

• 可以维持长期、有效的抗 HBV 治疗。

• 减少不良反应的发生。

• 降低病毒变异的发生。

个体化治疗

个体化治疗个体化治疗(1(1 ）根据）根据 HBVHBV 生物学特征：生物学特征： HBVHBV 基因型基因型

、变、变 异病毒异病毒

(2(2 ）根据宿主的免疫功能和治疗反应）根据宿主的免疫功能和治疗反应

(3(3 ）根据）根据 HBVHBV 对抗病毒药的治疗反应对抗病毒药的治疗反应

干扰素干扰素治疗血清治疗血清 HCVHCV 动态变化动态变化

-4.5-4

-3.5-3

-2.5-2

-1.5-1

-0.50

0.51

0 24h 2d 3d 4d 5d 6d 1w 2w 3w 4w 12w24w

LOG1

0平均病毒下降水平（

）

血液相

细胞相

Neumann AU et al.Science,1998,282:103

IFNIFN 治疗后，治疗后， HCVHCV 下降状态下降状态 Vi ral l oad decrease(l og copi es/ ml )

Therapy

0 无 反 应 型 (NR)

>0.5

重新升高型 (RBR)

缓慢平坦型 (FPR)

缓慢下降型 (SPR)

迅速下降型(RPR) Sustained Response

1-2 days 3-12 months

vRNA-

清除清除 HBVcccDNAHBVcccDNA 1. 1. 长期、有效的抗长期、有效的抗 HBVHBV 治疗治疗 (1) (1) 联合治疗联合治疗 (2) (2) 序贯治疗序贯治疗 (3) (3) 个体化治疗 个体化治疗 2. 2. 有效的免疫治疗，清除感染的靶细胞有效的免疫治疗，清除感染的靶细胞 及及 HBVHBV 打破免疫耐受，特异性免疫治疗，免疫清除打破免疫耐受，特异性免疫治疗，免疫清除 HBVcccDNAHBVcccDNA

细胞溶解机制细胞溶解机制细胞溶解机制细胞溶解机制

慢性乙型肝炎的抗慢性乙型肝炎的抗 HBVHBV 免疫治疗免疫治疗 ( 一 ) 非特异性免疫调节剂 胸腺肽、胸腺素 α1 、左旋咪唑、中药等。( 二 ) HBV 特异性免疫调节剂 Pre-S2和 S 蛋白疫苗 乙肝免疫复合物疫苗 CTL 多肽疫苗 DNA 疫苗

谢 谢！