依据 品名结构式分子式与分子量化学名含量的规定处方制法【性状】【鉴别】【检查】【含量测定】类别规格储藏制剂

正文

真伪优劣质量信息

方法

物理性质试验化学性质试验

COOH

OCOCH3

依据 品名结构式分子式与分子量化学名含量的规定处方制法【性状】【鉴别】【检查】【含量测定】类别规格储藏制剂

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真伪优劣质量信息

方法

物理性质试验化学性质试验

COOH

OCOCH3

注 意

√ ×

第十八章

Analysis of Pharmaceutic Preparation

药物制剂分析概论

§1. 药物制剂类型及其分析特点

§2. 药物制剂含量测定的计算

§3. 药物制剂分析的前处理方法

本章内容

一、药物制剂的类型二、药物制剂分析的特点

§1. 药物制剂类型及其分析特点

◆ 对乙酰氨基酚片◆ 对乙酰氨基酚缓释片◆ 对乙酰氨基酚速释片◆ 对乙酰氨基酚分散片

◆ 对乙酰氨基酚胶囊◆ 对乙酰氨基酚颗粒

◆ 对乙酰氨基酚注射剂

◆ 对乙酰氨基酚灌肠液◆ 对乙酰氨基酚灌肠栓

◆ 对乙酰氨基酚口服液

一、药物制剂的类型

NHCOCH3

OH

◆ 复方对乙酰氨基酚片 口服制剂

外用制剂

注射剂

原料药：药物与杂质的理化性质 制剂：药物与杂质的理化性质

附加成分： 有无干扰 干扰程度如何 如何消除或防止干扰 复方制剂各成分间干扰

二、药物制剂分析的特点

1 、制剂分析的复杂性

原料药：外观、溶解度、物理常数。制剂： 外观

【性状】

2. 制剂分析的特点

二、药物制剂分析的特点

芯

原料药： 按药典【检查】项下逐项检验 ,　　　　 均要符合规定（包括药用辅料）。

制剂： 用符合规定的原料投料配制 , 故原料除有害杂质等检查项目，在制剂分析中一般不再重复检查。

制剂在制备或贮存过程中可能产生的杂质

【检查】

剂型检查

2. 制剂分析与原料药分析方法的要求不同

安全性检查

请问：阿司匹林肠溶片中水杨酸的检查为什 么与原料药杂质检查的种类相同？

例： VC 注射液颜色的检查（特殊杂质）

OC OHH

CH2OH

O

O O

OC OHH

CH2OH

O

OH OH

CH2OH

C

C

C

C

COONa(H)

H

H

HO

OH

O

O

[O] OH_

(H+)

H2O → 糠醛聚合物

制剂在制备或贮存过程中可能产生的杂质

例：注射剂（一般杂质） ◆ 色泽、可见异物 　　　　 ◆ pH 值、碘值、皂化值 　　　　 ◆不溶性微粒等 ◆ 热原 ◆ 无菌等安全性检查

例：口服制剂：检查大肠杆菌等外用制剂：检查绿脓杆菌等

例 : 片剂 ◆ 重量差异与含量均匀度 ◆ 崩解时限与溶出度、释放度等 　　　　

制剂的均匀性与功能性检查

原料药：鉴别首选 Chemistry 、 IR.

制剂： Chemistry 、 chromatography ， 前处理后 : 其它方法， 如 UV-Vis 、 IR

等。

【鉴别】

原料药：侧重方法的准确度和精确度 . 定量分析首选 titration;

制剂：侧重方法的专属性和灵敏度 首选： chromatography 其次： UV-Vis 、比色法、 titration

等。

【含量测定】

原料药： nonaqueous titration

胶囊剂：溶解→过滤→ HPLC

缓释胶囊剂：超声溶解→过滤→ HPLC

P469 示例 18-6 硫酸沙丁胺醇的含量测定 (Ch.P2010)

原料药： nonaqueous titration

片剂：酸性染料比色法

P469 示例 18-7 硫酸阿托品的含量测定 (Ch.P2010)

二、标示量与标示百分含量的概念三、片剂与胶囊剂含量测定的计算

四、注射剂含量测定的计算

一、限度要求

§2. 药物制剂含量测定的计算

原料药：求实际百分含量 , 允许范围较窄 如： 98.5% 以上 ( 上限 101.0%) 99.5% 以上 ( 上限 101.0%) 制剂：求标示百分含量 , 允许范围较宽

如： 95.0% ～ 105.0%　　　　 93.0% ～ 107.0% 90.0% ～ 110.0%

一、限度要求

含量修约后比较， RDorRSD 取规定有效数字，均进一！

规格： 5%×500ml

规格： 25mg×100 片

二、标示量与标示百分含量的概念

1. titration:

三、片剂、胶囊剂含量测定的计算

20 片

取本品 20 片，总重为 2.4220g,研细 称取0.2560g置 100 mL 溶量瓶中，用水定容， 滤过，精密量取续滤液 25mL ，加水 50mL,盐酸 20mL 与甲基橙 1 滴，用溴酸钾滴定液（ 0.01635mol/L)滴定至粉红色消失，消耗滴定液体积为 16.10mL, 每1mL溴酸钾滴定液 (0.01667mol/L) 相当于3.429mg 异烟肼。

例 1 ：求异烟肼片的标示百分含量 (Ch.P2010) ？ 已知：规格为 0.1g/ 片；标示百分含量应在 90.0% ～110.0%

=16.10 ×0.003429 ×0.01635/0.01667 × 4× 0.1211

0.2560 ×0.1 ×100%

= 102.5%

N

CONHNH2

●吸光系数法：

2.UV-vis ：

20 片

●对照品比较法：

例 2: 求 VB2 片的标示百分含量 (Ch.P2005) ？已知：规格为 10mg/ 片；标示百分含量应在 90.0% ～ 110.0%

　　取 20 片称重 0.2408g,研细 , 精密称取0.0110g, 置 1000mL 量瓶 , 加冰醋酸 5mL 与水100mL, 加热溶解后加 4%NaOH 30mL, 用水定容到刻度 ,照分光光度法，在 444nm 测吸光度为0.312 。 =323 。

E1%1cm

= 105.4%

例 3 ：求 VB2 片的标示百分含量？ (Ch.P2010)

已知：规格为 10mg/ 片；标示百分含量应在 90.0% ～ 110.0%

　　取 20 片称重 0.2408g,研细 , 精密称取0.0110g, 置 1000mL 量瓶 , 加冰醋酸 5mL 与水100mL, 加热溶解后加 4%NaOH 30mL, 用水定容到刻度 , 在 444nm 处测得吸光度为 0.312；取对照品 10.11mg, 同法操作，测得吸光度为 0.325 。

0.312×10.11×0.2408/200.325×0.0110×10

×100%

=105.9%

3. HPLC 、 GC●外标法：

20 片

●内标法：

R

S

R

S

四、注射剂含量测定的计算

粉针剂

溶液剂

同片剂标示百分含量的计算

取样品量由W变成 V

1. titration:

●吸光系数法：

2.UV-vis ：

●对照品比较法：

3. HPLC 、 GC

●外标法：

●内标法：

例 4 ：某注射液含量测定方法如下，求标示量 %

已知： 标示百分含量应在 90.0% ～ 110.0%

被测物的 =481 注射液标示量： 0.5g/20ml

E1%1cm

=104.2%

　 精密吸取 B12 注射液 2.5mL ，加水稀释至 10.00mL；另配制对照品液，精密称定对照品 25mg ，加水稀释至1000mL 。在 361nm 处，分别测定吸光度为 0.508和 0.518 ，求 B12 注射液标示量的百分含量。

例 5 ：维生素 B12 注射液的含量测定已知：规格为 100μg/ml；标示百分含量应在 90.0% ～ 110.0%

１ .色谱条件： 固定相： ODS柱（粒径、内径、柱长、柱温等）流动相：甲醇 -水（１0 ： 90 ）， u检测器： 210nm ，灵敏度 .

样品规格： 200mg/ml

例 6 ：吡拉西坦注射液的含量测定：

3.系统适用性试验： n 、 R 、 T、 RSD

2. 配液 :

４ . 检测 : 　　 Ａ对＝ 2137 Ａ供＝ 2103

5. 计算标示量百分含量 :

供试品液： 1ml 200ml 10ml/100ml

对照品液： 0.0111g 100ml

二、片剂中常见附加剂及干扰的排除

三、注射剂中常见附加剂及干扰的排除

四、复方制剂干扰的排除

一、稀释后进行色谱分析

§3. 药物制剂分析的前处理方法

糖类硬脂酸镁滑石粉碳酸钙羧甲基纤维素等

附加剂

二、片剂中常见附加剂及干扰的排除

（一）糖类的干扰与排除1. 干扰：片剂稀释剂 ( 淀粉、糊精、蔗糖、乳糖 ) 等 ,经水解最后均生成葡萄糖。 当用氧化还原法定量时 ,应考虑葡萄糖的影响。

2.排除法：改用别的测定方法 , 或避免使用氧化性强的滴定剂 .

原料 : KMnO4滴定法 片剂：铈量法〔 Ce(SO4)2 〕　　　只能氧化 Fe2+ →Fe3+ ,　　　而不能氧化葡萄糖为葡萄糖酸

例１ ： FeSO4 的含量测定

( 二 ) 硬脂酸镁的干扰与排除

（１）干扰：在络合滴定中 Mg2+也能与 EDTA-2Na

（乙二胺四醋酸二钠）起络合作用 ,使含量偏高 .

1. 对络合滴定的干扰与排除　

（２）排除法： (lgKMY=8.64, pH=10)

●滴定 Al3+,Ca2+ 因 lgKMY(Al3+,Ca2+ )

远大于 lgKMY(Mg2+) , 故不考虑 .

●改在 pH6-7条件下 ,并加掩蔽剂酒石酸 ,

草酸 ,硼酸 .

2. 对非水滴定法的干扰与排除

（ 1 ）干扰：硬脂酸根离子在冰醋酸中具碱性 , 消耗HClO4,使含量偏高 .（２）排除法：●提取分离法：用适当有机溶剂提取。例 2 ： 硫酸奎尼丁

●加入无水草酸 ,酒石酸等掩蔽剂硬脂酸镁+ 酒石酸 酒石酸镁 + 硬脂酸

◆酒石酸镁在冰醋酸中难溶 , 对测定无影响 ,◆硬脂酸在冰醋酸中显酸性 .●改用比色法 , 分光光度法、 HPLC 等

例 3 ： 盐酸氟奋乃静

( 三 ) 滑石粉的干扰及排除

１、干扰：对比色法、　　　　　紫外法　　　　　旋光法均有影响 .

2 、排除法：利用滑石粉不溶于水及有机溶剂的特性 , 过滤除去后再测定 .

附加剂

渗透压调节剂（ NaCl)酸碱调节剂增溶剂 ( 吐温 80 ）抗氧剂（亚硫酸钠 , Vc 等）抑菌剂（三氯叔丁醇 ,苯酚等）

三、注射剂中常见附加剂及干扰的排除

●亚硫酸盐类： Na2SO3,NaHSO3, 　　 Na2S2O3, 　 Na2S2O4 （连二亚硫酸钠） 　　 Na2S2O5 （焦亚硫酸钠）●烯二醇类： Vc

●巯基化合物：二巯丙醇

抗氧剂的干扰与排除：

（一）●碘量法 ●铈量法 ●亚硝酸钠滴定法

2 、排除法：◆ 加入掩蔽剂甲醛或丙酮

例 4 ：维生素C 注射液中 NaHSO3

１、干扰 :

◆ 加酸加热使抗氧剂分解

例 5:盐酸去氧肾上腺素注射液

　　２、排除法：加入弱氧化剂　　　　　　　 ( 过氧化氢 ,硝酸 ), 先将抗氧剂氧化 ,而不氧化药物 .

2NaHSO3+4HNO3

Na2SO4+4NO2↑+2H2O+H2SO4

( 二 ) 银量法SO3

2- + Ag+ Ag2SO3１、干扰：

HSO3- + H2O2

H 2SO-4+H2O

例 6: 盐酸异丙嗪注射液中 NaHSO3 的干扰（ 2000版药典此法， 2005版药典 -UV ）

（二）不经分离：利用各成分的物理化学性质的差异 ,采用专一性较强方法直接分别测定各成分 .

例 7 ：葡萄糖氯化钠注射液 ●利用葡萄糖旋光性 , 测旋光度 .

●氯化钠银量法 .

四、复方制剂干扰的排除

（一）分离分析同时进行：色谱法

例 8 ：复方碘溶液的含量测定

处方 :I2 50g

KI 100g H2O 1000mL

●

I2+2Na2S2O3=2NaI+2Na2S4O6

● I-+AgNO3 → AgI↓

例 9 ：安钠咖注射液的含量测定

波长选择原则： ●干扰组分 a △Aa= Aλ2-Aλ1

●待测组分 b △Ab应足够大

例 10 ：复方阿司匹林片剂分析成分：阿司匹林、非那西丁、咖啡因

（三）分离后测定

◆ 阿司匹林：氯仿提取蒸干 , 中性乙醇溶解后 , 用氢氧化钠滴定液滴定 .◆非那西丁：加稀硫酸水解后 ,将析出的水杨酸滤过 , 滤液重氮化法测定 .◆咖啡因：酸性下与碘生成沉淀 , 分离后用剩余碘量法测定 .

1. 化学合成原料药定量与定性的首选方法？2. 生物合成或中药原料药定量与定性的首选方法？3. 药物制剂定量与定性的首选方法？4. 药典中【检查】项下，制剂与原料药的内容有何不同？5.课堂中全部例题。

小结与思考题

取本品 20 片，研细取细粉约 0.1g ，精密称定，置 250ml 碘量瓶中，加水 10ml,振摇使溶解，精密加溴滴定液 (0.05mol/L)25ml, 再加盐酸 5ml ，立即密塞，并振摇 1 分钟，在暗处放置15 分钟后，注意微开瓶塞，加碘化钾试液 10ml,立即密塞，摇匀后，用硫代硫酸钠滴定液（ 0.1mol/L ）滴定，至近终点时，加淀粉指示液，继续滴定至蓝色消失，并将滴定的结果用空白试验校正。每 ml溴滴定液 (0.05mol/L) 相当于 13.01mg 的司可巴比妥钠。

Ｓ

6. 求司可巴比妥钠片的标示百分含量？已知：硫代硫酸钠滴淀液 (0.1mol/L) F=1.038 　

W=0.1022g Vs=15.73mlV0=23.21ml

规格为 0.1mg×100 片 ; 标示百分含量应在 90.0% ～110.0% 　

HN

N

O

OONa

CH2 CH CH2

C3H7C5H11

色谱条件与系统适应性试验： 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 ;以磺基丁二酸钠二辛酯为 0.005mol/L 的甲醇 -水 (60:40) 溶液

为流动相 , 流速 2ml/min; 检测波长为 257nm. 取阿托品和后马托品对照品各

适量 , 用流动相溶解并稀释制成每 1ml 中各含 1mg 的混合溶液 ,作为系

统适用性试验溶液 ; 取 20µl注入液相色谱图 , 阿托品和后马托品的

分离度应不低于 2.5 。测定法： 取阿托品对照品适量 , 精密稳定 , 加水溶解并定量稀释制成每 1ml 中约含 1mg 的溶液 , 作为对照品溶液 , 取 20ml 注入

液相色谱仪 ,记录色谱图 ; 精密量取本品适量 , 加水稀释制成每 1ml 中含阿托品

约为 1mg 的溶液 , 作为供试品溶液 , 同法测定 . 按外标法以峰面积

计算。

7. 求阿托品片的标示百分含量？已知：规格 :25mg×100 片 ; 标示百分含量应在 90.0% ～ 110.0%

平均片重： 75mg; AS 与 AR 分别为 1500 与 1511 。

　 色谱条件和系统适用试验 : 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 ,以三乙胺溶液 ( 取三乙胺 7.5ml, 加水至 1000ml, 用磷酸调节 pH 值为 3.0)-甲醇 -乙睛 (55:40:5) 为流动相 , 检测波长为 242nm, 理论板数按地塞米松磷酸钠峰计算约为 7000,地塞米松磷酸钠与地塞米松的分离度应大于 4.4 。

　测定方法 : 取本品约 50mg, 精密稳定 , 置 50ml 量瓶中 , 加水溶解并稀释至刻度 , 精密量取 1ml, 置 25ml 量瓶中 , 加流动相稀释至刻度 , 取 20 注入液相色谱仪 ,记录色谱图 ; 另取地塞米松磷酸钠对照品适量 , 精密称定 , 同法测定 , 按外标法以峰面积计算 ,即得。

8. 求地塞米松磷酸钠注射液的标示百分含量？已知：规格为 5mg×1ml×10;AS 与 AR 分别为 1500与 1511

再见再见