Возраст зависимое изменение артериального Возраст зависимое изменение артериального давления, связанное с внутриклеточной давления, связанное с внутриклеточной

ренин-ангиотензиновой системой ренин-ангиотензиновой системой

Асташкин Евгений ИвановичАсташкин Евгений Иванович

Заведующий лабораторией экстремальных Заведующий лабораторией экстремальных состояний Научно-исследовательского состояний Научно-исследовательского

центра,центра,профессор кафедры патологиипрофессор кафедры патологии

Первого МГМУ им. И.М.СеченоваПервого МГМУ им. И.М.Сеченова

Москва8.10.2013

Ингибиторы Ингибиторы ренинаренина

Блокаторы Блокаторы рецепторов к рецепторов к

AAнн-II -II

АнгиотензинАнгиотензин II II

РенинРенин

АПФАПФ

АТАТ11 рецептор рецептор

АнгиотензиногенАнгиотензиноген

АПФАПФ ингибиторыингибиторы

АнгиотензинАнгиотензин I I

ГормональнаяГормональнаяРАСРАС

ТканевыеТканевыеРАСРАС

Ренин-Ренин-независимый независимый

путь:путь:• t-PAt-PA

• КатепсинКатепсин G G• ТонинТонин

АПФ-независАПФ-независпуть:путь:

• ХимазыХимазы• CAGECAGE

• КатепсинКатепсин G G

Ренин-ангиотензиновая системаРенин-ангиотензиновая система

АТАТ2 2 рецепторрецептор

Два вида РАС: гормональная и тканевая,Два вида РАС: гормональная и тканевая, Критерии отбора:Критерии отбора:1. В зависимости от места образования Ан1. В зависимости от места образования АнIIII2. Из какого субстрата и под влиянием какого фермента2. Из какого субстрата и под влиянием какого фермента3. Какой пептид образуется и на что действует3. Какой пептид образуется и на что действует4. Какой оказывает эффект 4. Какой оказывает эффект В гормональной РАС В гормональной РАС АнАнIIII образуется в крови из АТГ(из образуется в крови из АТГ(из

печени) под влиянием ренина (из почек) и АПФ на печени) под влиянием ренина (из почек) и АПФ на эндотелиальных клетках сосудов.эндотелиальных клетках сосудов.

В тканевом РАСВ тканевом РАС синтез Ан синтез АнIIII происходит на поврехности происходит на поврехности клетки в интерстициальном пространстве из компонентов, как клетки в интерстициальном пространстве из компонентов, как правило, продуцируемых клетками этой же ткани. Анправило, продуцируемых клетками этой же ткани. АнIIII действует локально(аутокринно /паракринно) действует локально(аутокринно /паракринно)

Защитные эффекты ингибиторов Защитные эффекты ингибиторов АПФ АПФ

Ингибиторы АПФ

Ангиотензин I

Ангиотензин II

АнгиотензинII

АПФ/кининаза IIБрадикинин

Неактивные продукты

Брадикинин

Давление крови окислительный стресс Дисфункция эндотелия

Метаболизм глюкозы Рост бляшки Стабильность шапочки

Металлопротеазы матрикса

Защитные эффекты

Оксид азота

Влияние ингибиторов АПФ на брадикининВлияние ингибиторов АПФ на брадикинин и его и его защитные эффектызащитные эффекты

иАПФ увеличивают уровень брадикинина, который вызывает иАПФ увеличивают уровень брадикинина, который вызывает вазодилатацию в результате синтеза вазодилатацию в результате синтеза NO, NO, стимулирующего гуанилат стимулирующего гуанилат циклазу, продуцирующую сциклазу, продуцирующую сGMPGMP

Брадикинин оказывает эффекты, противоположные Анг Брадикинин оказывает эффекты, противоположные Анг IIII Увеличение уровней брадикинина тормозит развитие атеросклерозаУвеличение уровней брадикинина тормозит развитие атеросклероза Брадикинин восстанавливает функциональную активность эндотелия Брадикинин восстанавливает функциональную активность эндотелия

сосудовсосудов Брадикинин подавляет развитие ремоделирования в сердечно-Брадикинин подавляет развитие ремоделирования в сердечно-

сосудистой системесосудистой системе Брадикини оказывает опосредуемый антиоксидазный эффектБрадикини оказывает опосредуемый антиоксидазный эффект Увеличивает активатор плазминогена в тканях и индуцирует Увеличивает активатор плазминогена в тканях и индуцирует

фибринолизфибринолиз Подавляет адгезию моноцитовПодавляет адгезию моноцитов Увеличивает экспрессию в эндотелии Увеличивает экспрессию в эндотелии NO-NO-синтазысинтазы

Адаптировано по McConnaughey et al. J Clin Phamacol 1999;39: 547–59.

ATAT11 рецепторрецептор ATAT22 рецепторрецептор

Ангиотензин II

Влияние ангиотензинаВлияние ангиотензина II II на на ATAT11 ии AT AT22 рецепторы, механизм действия сартанов рецепторы, механизм действия сартанов

ВазоконстрикцияВазоконстрикцияАктивация симпатической системыАктивация симпатической системы

Увеличение задержки натрияУвеличение задержки натрияУвеличение высвобождения вазопрессинаУвеличение высвобождения вазопрессина

Усиление гипертрофии и пролиферациии Усиление гипертрофии и пролиферациии миоцитовмиоцитов

Стимуляция фиброза сосудов и миокардаСтимуляция фиброза сосудов и миокардаСтимуляция ингибитора активатора Стимуляция ингибитора активатора

плазминогена-1плазминогена-1Стимуляция образования супероксидаСтимуляция образования супероксида

Антипролиферативный эффектАпоптоз

Рост эндотелиальных клеток

Вазодилатация ( через NO)Стимуляция брадикинина и NO в

почках

- сартаны

Пептиды, которые образуются из Пептиды, которые образуются из ангиотензина ангиотензина II

Ангиотензин Ангиотензин II(1-10)(1-10)Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-LeuAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-Leu

Ангиотензин Ангиотензин IIII(1-8)(1-8) Ангиотензин (1-7)Ангиотензин (1-7) Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-PheAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro

Ангиотензин Ангиотензин III III (2-8)(2-8) Ангиотензин (1-5)Ангиотензин (1-5) Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-PheArg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Asp-Arg-Val-Tyr-IleAsp-Arg-Val-Tyr-Ile

Ангиотензин Ангиотензин IVIV (3-8)(3-8) Ангиотензин (1-4)Ангиотензин (1-4) Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe Asp-Arg-Val-Tyr Asp-Arg-Val-Tyr

Новая информацияНовая информация В организме человека гормональная РАС В организме человека гормональная РАС

организована значительно сложнее:организована значительно сложнее: Открыты новые разновидности АПФ Открыты новые разновидности АПФ

(АПФ2) и другие ферменты (химазы, (АПФ2) и другие ферменты (химазы, катепсины, танины), которые вызывают катепсины, танины), которые вызывают эффект «ускользания»эффект «ускользания»

Описаны новые пропептиды Описаны новые пропептиды --ПроАн-12,ПроАн-12, Ан-Ан-(1-9) и биологически активные пептиды (1-9) и биологически активные пептиды АнАнIII, III, АнАнIVIV, Ан-(1-7) , Ан-(1-7)

Ваявлены новые виды рецепторов и новые Ваявлены новые виды рецепторов и новые виды активностивиды активности

Новые компоненты гормональной Новые компоненты гормональной РАС: АнРАС: АнIIIIII

Биологически активный пептид АнБиологически активный пептид АнIIIIII Образуется Образуется в крови из Анв крови из АнII II под под

влиянием аминопептидазы А(Авлиянием аминопептидазы А(АPPА)А) Действует на АТ1 и АТ2 рецепторыДействует на АТ1 и АТ2 рецепторы Оказывает эффекты, аналогичные АнОказывает эффекты, аналогичные АнIIII

Новые компоненты Новые компоненты гормональной РАС: Ангормональной РАС: Ан IV IV

Пептид АнПептид АнIVIV обладает биологической обладает биологической активностьюактивностью

Образуется из АнОбразуется из АнIIIIII под влиянием под влиянием аминопептидазы аминопептидазы N (N (ААPNPN) и аминопептидазы ) и аминопептидазы В (АВ (АPBPB))

Действует на инсулин регулируемую Действует на инсулин регулируемую аминопептидазу (аминопептидазу (IRAP)IRAP)

Влияет на память и воспаление Влияет на память и воспаление

Новые компоненты гормональной РАС: Новые компоненты гормональной РАС: Ан-(1-7)Ан-(1-7)

Ан-(1-7) образуется в крови из АнАн-(1-7) образуется в крови из АнII II под под влиянием АПФ2 или из Ан-(1-9) под влиянием АПФ2 или из Ан-(1-9) под влиянием АПФвлиянием АПФ

Ан-(1-7) действует на Ан-(1-7) действует на Mas-Mas-рецепторы рецепторы наружных мембран клеток-мишенейнаружных мембран клеток-мишеней

Вызавает эффекты, противоположные Вызавает эффекты, противоположные действию Андействию АнIIII:: вазодилатацию, снижает вазодилатацию, снижает АД, подавляет пролиферацию клетокАД, подавляет пролиферацию клеток

Ангиотензин Ангиотензин II (1- (1-10)10)

АПФ2АПФ2

Ангиотезин (Ангиотезин (1-91-9))АПФ2АПФ2Ангиотензин II Ангиотензин II (1-8)(1-8)

Ангиотензин (Ангиотензин (1-1-77))

АПФ2АПФ2 АПАПФФ

АПФАПФ

Некротическое Некротическое повреждение повреждение

сердца, почек, сердца, почек, артерийартерий

Кардио- и Кардио- и нефропротективнонефропротективно

е действиее действиеАсташкин Е.И., Глезер М.Г., 2009

Свойства АПФ2Свойства АПФ2 АПФ2 на 42% идентичен АПФ, кодируется АПФ2 на 42% идентичен АПФ, кодируется

другим геном, экспрессируется, в основном, в другим геном, экспрессируется, в основном, в эндотелиальных клетках сосудов сердца и почекэндотелиальных клетках сосудов сердца и почек

Снижает уровень АнСнижает уровень АнIIII в крови и тканях, в крови и тканях, одновременно увеличивает Ан-(1-7).одновременно увеличивает Ан-(1-7).

АПФ2 не чувствителен к действию иАПФАПФ2 не чувствителен к действию иАПФ Между экспрессией АПФ и АПФ2 существует Между экспрессией АПФ и АПФ2 существует

обратная зависимостьобратная зависимость Смена парадигмы: увеличение уровня АнСмена парадигмы: увеличение уровня АнIIII

детерминируется снижением экспрессии и детерминируется снижением экспрессии и активности АПФ2активности АПФ2

Различные эффекты иАПФ и блокаторов АТ1 рецепторов на образование разных компонентов ренин ангиотензиновой системы

Таким образом, помимо Таким образом, помимо брадикинина, в гормональной РАС брадикинина, в гормональной РАС обнаружен новый защитный путь, обнаружен новый защитный путь, связанный с экспрессией АПФ2, а связанный с экспрессией АПФ2, а также образованием и действием также образованием и действием Ан(1-7) и именно этот путь Ан(1-7) и именно этот путь изменяется под влиянием иАПФ и изменяется под влиянием иАПФ и сартановсартанов

Влияние АнгВлияние АнгIIII на клетки сосудов на клетки сосудов

!!!

Повреждениеэндотелия

Тромбоз

Агрегация и Адгезия тромбоцитовАдгезия моноцитов Ангиотензин II

ДавлениеАнгиотензин IIВазопрессинЦитокиныoxLDLАТ1

Рецептор

Нарушение функции сосудов и эндотелия при Нарушение функции сосудов и эндотелия при действии Ангдействии АнгIIII на АТ1 рецепторы на АТ1 рецепторы

Вызывает экспрессию на эндотелии молекул адгезии, Вызывает экспрессию на эндотелии молекул адгезии, синтез и секрецию хемоаттрактантовсинтез и секрецию хемоаттрактантов

Приводит к инфильтрации фагоцитов в сосудистую стенкуПриводит к инфильтрации фагоцитов в сосудистую стенку Индуцирует окислительный стрессИндуцирует окислительный стресс Вызывает продукцию радикалов кислорода (НАДФНВызывает продукцию радикалов кислорода (НАДФН--

оксидазы и еоксидазы и еNOS)NOS) Увеличивает образование соединительной ткани и ЛПНП и Увеличивает образование соединительной ткани и ЛПНП и

их накопление в их накопление в mediamedia сосудов сосудов Вызывает окисление ЛПНП и их поглощение макрофагами Вызывает окисление ЛПНП и их поглощение макрофагами

(пенистые клетки) (пенистые клетки) Активирует металлопротеиназы матрикса и его деградациюАктивирует металлопротеиназы матрикса и его деградацию Вызывает синтез и секрецию цитокинов воспаления (Вызывает синтез и секрецию цитокинов воспаления (IL-6 IL-6 и и

TNF-TNF-αα))

Цепь переноса электронов в Цепь переноса электронов в МХМХ

I Q IV

II

III I

H+ H+ H+ H+

АДФ АТФ+ Фн+ H+

V

НАДНФАДН2

О2

Н2О

Сукцинат

МП +

-

H+

АДФ+Фн+H+

V

О2

АТФ

ΔpН ΔψА Б

- белок

АФК

Прорениновые рецепторыПрорениновые рецепторы

Ренин

Просегмент

М6Р хвост

М6Ррецептор

Прорениновый рецептор (PRR)

Эндоцитоз

АТГ Ан I

Активация (ERK)1/2 и MAPK. Активация генов белков PAI-1, TGF-β,фибронектина, коллагенов Активация пролиферации клеток. Фиброз тканей

АПФ, связанный с мембраной АПФ, связанный с мембраной

Места связывания ингибиторов

АПФ

Цитозоль

Наружная сторона

Три механизма действия тканевого АнТри механизма действия тканевого АнIIII на клеткина клетки

АТГ

Рен

АнI

АПФ

АнII

ПАРАКРИННОЕ ВЛИЯНИЕ

АТГ

АУТОКРИННОЕ ВЛИЯНИЕ

АПФ АПФ АП Ф

АТГ Ан I Ан II[Ca2+]i

Рен

Активациягенов

ИНТРАКРИННОЕ ВЛИЯНИЕ

Клетки, имеющие внутриклеточную Клетки, имеющие внутриклеточную РАСРАС

Клетки сердечно сосудистой Клетки сердечно сосудистой системы- миоциты и фибробласты системы- миоциты и фибробласты сердца; гладкомышечные и сердца; гладкомышечные и эпителиальные клетки сосудов; эпителиальные клетки сосудов;

Эпителиальные клетки Эпителиальные клетки проксимальных канальцев почекпроксимальных канальцев почек

ГепатоцитыГепатоциты АдипоцитыАдипоциты Мышечные клетки миометрияМышечные клетки миометрия

Внутриклеточная РАСВнутриклеточная РАС Синтез АнСинтез АнIIII происходит внутри клетки по происходит внутри клетки по

двум путям: «секреторному» в везикулах двум путям: «секреторному» в везикулах или «несекреторному» в цитоплазмеили «несекреторному» в цитоплазме

В клетках были выявлены АТГ, ренин, АнВ клетках были выявлены АТГ, ренин, АнII, , АПФ (химазы), Ан-(1-7), АПФ2, АПФ (химазы), Ан-(1-7), АПФ2,

Внутриклеточный АнВнутриклеточный АнIIII локализуется в локализуется в цитоплазме и концентрируется на цитоплазме и концентрируется на митохондриях (МХ) или ядре. митохондриях (МХ) или ядре.

МХМХ и ядра содержат АТ1-, АТ2- подобные и ядра содержат АТ1-, АТ2- подобные рецепторы для Анрецепторы для АнIIII и рецептор для Ан-(1- и рецептор для Ан-(1-7).7).

Действие АнДействие АнIIII внутри клетки обозначают внутри клетки обозначают как интракринныое как интракринныое

Kumar et al., 2007

НесекреторныйРАС

ССекреторныйРАС

Ядро

Наружнаямембрана

Цитоплазма

1. Эндосома2. Закисление3. Трафик в ядро4. Трафик в МХ5. Фрагмент Rp6. Связывает белки7. Образует комплекс8. Трафик в ядро9. Сигнальный комплекс10.Образование АнгII

Рецепторы на ядрах Рецепторы на ядрах кардиомиоцитовкардиомиоцитов В кардиомиоцитах на ядерных мембранах есть В кардиомиоцитах на ядерных мембранах есть

Анг-(1-7)-, АТ1- и АТ2- подобные рецепторы, Анг-(1-7)-, АТ1- и АТ2- подобные рецепторы, которые ответственны за ядерную которые ответственны за ядерную сигнализацию и транскрипцию геновсигнализацию и транскрипцию генов

Внутриклеточный Ан Внутриклеточный Ан IIII влияет через влияет через NF-kB NF-kB на на экспрессию генов, продукты которых экспрессию генов, продукты которых участвуют в сокращении сердца, гипертрофии участвуют в сокращении сердца, гипертрофии миокарда, оксидативном стрессемиокарда, оксидативном стрессе

Активация ядерных АТ1-подобных рецепторов Активация ядерных АТ1-подобных рецепторов вызывает увеличение вызывает увеличение [Ca[Ca2+2+ ] ]ii в результате в результате выхода из выхода из SR-SR-депо через депо через IPIP33 рецепторы рецепторы CaCa2+2+ и и стимулирует активностьстимулирует активность Ca Ca2+2+ зависимых генов зависимых генов

Ядерные АТ1-рецепторы блокируются Ядерные АТ1-рецепторы блокируются сартанами (например, валсартаном)сартанами (например, валсартаном)

Ca2+

Ангиотензин и митохондрииВне клеток

НАДФН оксидазаактивация

разобщениемитохондрия

Энергет обмен

Редокс сигнализацияядро

Модификация экспрессии геновДЦМ, Цикла Кребса, мол адгезии Болезнь

Цитозоль

Хроническая активация РАС и старениеХроническая активация РАС и старение

Старение

РАСАФК

Митохондриидисфункция

ГипертрофияВоспалениеФиброз

Почки

Сердце

Мозг

Рецепторы для АнгРецепторы для АнгIIII в митохондриях и в митохондриях и старениестарение

mtAT2-mtNO система АТ1-АФК Молодые мыши mtAT2 mtNONO mtAT1 АФК (20 недель) Старые мыши mtAT2 mtNONO mtAT1 АФК (70 недель) Старые мыши mtAT2 mtNONO mtAT1 АФК (70 недель) + сартан

Митохондрии и старениеМитохондрии и старениеInagami T. Mitochondrial Angiotensin Inagami T. Mitochondrial Angiotensin Receptors and Aging// Receptors and Aging// Circ Res., 2011,December Circ Res., 2011,December 9; 109(12): 1323-13249; 109(12): 1323-1324 Образование больших количеств NO с участием АТ2 митохондрий заметно снижается с возрастом. Старение уменьшает кол-во mtAT2 и увеличивает экспрессию mtAT1. Длительная фармакологическая блокада АТ1 предупреждает нежелательные эффекты старения

Экспрессия различных компонентов Экспрессия различных компонентов РАС в цитоплазме клеток почекРАС в цитоплазме клеток почек

Благодарюза внимание!