Получение метастабильных Получение метастабильных полиморфных модификаций полиморфных модификаций молекулярных кристаллов из молекулярных кристаллов из

переохлажденных растворов (стекол) и переохлажденных растворов (стекол) и их использование для получения их использование для получения

нанодисперсных образцов нанодисперсных образцов лекарственных препаратовлекарственных препаратов

Огиенко Андрей

НОЦ-008 «Молекулярный дизайн и экологически безопасные технологии»

НГУ, г. Новосибирск

22 Наши работы:Наши работы:Газовые гидраты высокого давления, Газовые гидраты высокого давления,

клатратные гидратыклатратные гидратыИсследование стехиометрии

закаленных гидратов высокого давления

Исследование объемных изменений при взаимопревращениях гидратов

высокого давления

Впервые показано, что гидраты высокого Впервые показано, что гидраты высокого давления способны закаливатьсядавления способны закаливаться

Исследование гидратов спиртов

Наши методы: Наши методы: Высокие давления,Высокие давления,

Низкие температурыНизкие температуры

Постановка задачиПостановка задачи33

Обычные условия: 3 полиморфных модификации

Высокие давления:+ еще несколько

Поиск новых полиморфных модификаций:Поиск новых полиморфных модификаций:

Высокие давления

&

Кристаллизация из различных растворителей

Низкие температуры

Получение и исследованиеПолучение и исследованиеметастабильных фаз комплексом метастабильных фаз комплексом

отработанных методикотработанных методик

ХХ ХХ

глицинглицин

Гидрат глицинаГидрат глицина(неизвестен)(неизвестен)

(плохо искали?)(плохо искали?)

Новая конформация,Новая конформация,

способ упаковкиспособ упаковки НовыйНовый

полиморфполиморф

44 Идея исследованияИдея исследования

Диаграмма плавкости системы глицин-вода:иллюстрация подхода к поиску метастабильной фазы

стрелками показаны составы для тестовых экспериментов

* Работа выполнена на станции 4-го каналаускорителя ВЭПП-3 ИЯФ СО РАН.

--HH22OO

возможныйсостав метастабильного

гидрата?

Возможность проведения дифракционных экспериментов начиная с температуры

жидкого азота

Замороженные растворы в системе глицин-Замороженные растворы в системе глицин-вода:вода:новая полиморфная модификация глицина?новая полиморфная модификация глицина?

55

Изменение дифракционной картины образца замороженного раствора (40% р-р) при температуре выше -65°С; λ=0,3685 Å

-70 -70 °°СС -60 -60 °°СС

* А. Pyne, R. Suryanarayanan // Pharm. Res., 2001, Vol. 18, No. 10

При равных концентрациях растворов интенсивность рефлексов новой При равных концентрациях растворов интенсивность рефлексов новой фазы тем выше, чем меньшими порциями охлаждался раствор...фазы тем выше, чем меньшими порциями охлаждался раствор...

Различия в способах охлаждения:А. Pyne, R. Suryanarayanan : распылением раствора в емкость с жидким азотом.Мы применяли: охлаждение капель раствора в металлической чашке, помещенную в жидкий азот.

Новая фаза появляется и исчезает….

NN22 ( (жидк.жидк.))разделениеразделениефазфаз

[1] А. Pyne, R. Suryanarayanan // Pharm. Res., 2001, Vol. 18, No. 10

Кривые ДСК, полученные для замороженных растворов в системе глицин-вода

66 Модификация способа охлаждения,Модификация способа охлаждения,отделение «стеклообразной фазы»отделение «стеклообразной фазы»

77 Замороженные растворы в системе глицин-Замороженные растворы в системе глицин-вода:вода:новая полиморфная модификация глицина?новая полиморфная модификация глицина?

monoclinic monoclinic PP22,, aa=6.648 Å,=6.648 Å, bb=25.867 Å,=25.867 Å, cc=5.610 Å, =5.610 Å, ββ=113.12=113.12oo

Предположительно политип - и β-глицинов с учетверенным по сравнению с β-глицином параметром b

α-глицин: a=5.1041 Å, b=11.9726 Å, c=5.4631 Å, β=111.74o β-глицин: a=5.0935 Å, b=6.2740 Å, c=5.3847 Å, β=113.19o

Новая полиморфная модификация глицина или Новая полиморфная модификация глицина или его неизвестный гидрат: изучение процесса его неизвестный гидрат: изучение процесса разложенияразложения

88

Изучение процесса разложения новой фазы:T < 0oC, P < 1 мм.рт.ст.

Изучение процесса разложения новой фазы:T > 0oC.

9 Новая полиморфная модификация глицина или Новая полиморфная модификация глицина или его неизвестный гидрат: изучение процесса его неизвестный гидрат: изучение процесса разложенияразложения

Кристаллы β-глицина, полученного высаливанием ацетоном из состаренного уксуснокислого раствора

Кристаллы β-глицина, полученного разложениемновой фазы + вакуумная сушка

Неожиданный результат:размер кристаллов < 1 μm!!

10

Исходный лекарственный препаратИсходный лекарственный препарат(продажная форма)(продажная форма)

Новая метастабильная Новая метастабильная полиморфная модификацияполиморфная модификация

Новый сольватНовый сольват

Лекарственный препарат Лекарственный препарат (высокодисперсная форма)(высокодисперсная форма)

++

Метод замороженных растворовМетод замороженных растворов

вакуумная сушкавакуумная сушка

БлагодарностьБлагодарность

Научным руководителямНаучным руководителям

д.х.н. проф. Е.В.Болдыревой, д.х.н. А.Ю. д.х.н. проф. Е.В.Болдыревой, д.х.н. А.Ю. Манакову Манакову

КоллегамКоллегам

к.х.н. Дребущак В.А., к.х.н. Курносов А.В., к.х.н. Анчаров А.И., к.х.н. Дребущак В.А., к.х.н. Курносов А.В., к.х.н. Анчаров А.И.,

к.х.н. Юношев А.С., к.б.н. Огиенко А.А., асп. Туманов Н.А., асп. к.х.н. Юношев А.С., к.б.н. Огиенко А.А., асп. Туманов Н.А., асп.

Бурдин А.А., асп. Миньков В.С., инж. Ачкасов А.Ф., инж. Бурдин А.А., асп. Миньков В.С., инж. Ачкасов А.Ф., инж.

Ильдяков А.В., Захаров Б.А. (4 курс), Стопорев А.С. (3 курс)Ильдяков А.В., Захаров Б.А. (4 курс), Стопорев А.С. (3 курс)

Директору НОЦ-008Директору НОЦ-008

Академику Болдыреву В.В.Академику Болдыреву В.В.

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕСПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ