ОШТЕЋЕЊА ЈЕТРЕ ИЗАЗВАНА ПРИМЕНОМ ЛЕКОВА
DESCRIPTION
ОШТЕЋЕЊА ЈЕТРЕ ИЗАЗВАНА ПРИМЕНОМ ЛЕКОВА. доц. др Срђан Стефановић Факултет медицинских наука Универзитет у Крагујевцу. Значај проблема. Велики број лековитих препарата са хепатотоксичним дејством у промету: Лекови који се прописују и издају на рецепт - PowerPoint PPT PresentationTRANSCRIPT
![Page 1: ОШТЕЋЕЊА ЈЕТРЕ ИЗАЗВАНА ПРИМЕНОМ ЛЕКОВА](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062518/568140ec550346895dacbaaa/html5/thumbnails/1.jpg)
ОШТЕЋЕЊА ЈЕТРЕ ИЗАЗВАНА ПРИМЕНОМ ЛЕКОВА
доц. др Срђан СтефановићФакултет медицинских наука
Универзитет у Крагујевцу
![Page 2: ОШТЕЋЕЊА ЈЕТРЕ ИЗАЗВАНА ПРИМЕНОМ ЛЕКОВА](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062518/568140ec550346895dacbaaa/html5/thumbnails/2.jpg)
Значај проблема
• Велики број лековитих препарата са хепатотоксичним дејством у промету:– Лекови који се прописују и издају на рецепт– OTC препарати (биљни и традиционални биљни
лекови и др.)
али и дијететски суплементи (неки витамински препарати, средства за мршављење и др.)
![Page 3: ОШТЕЋЕЊА ЈЕТРЕ ИЗАЗВАНА ПРИМЕНОМ ЛЕКОВА](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062518/568140ec550346895dacbaaa/html5/thumbnails/3.jpg)
Значај проблема
• Водећи узрок акутне инсуфицијенције јетре у САД и ВБ (≥50% случајева):o 39% - парацетамолo 13% - други лековиo Само 20% пт. преживи без трансплантације
• Лекови су одговорни за: • 2-5% случајева жутице која захтева хоспитално
лечење, односно • Око 10% свих случајева акутног хепатитиса
* Ostapowicz G, Fontana RJ, Schiødt FV, et al. Acute Liver Failure Study Group. Ann Intern Med 2002;137(12):947.
у САД*
![Page 4: ОШТЕЋЕЊА ЈЕТРЕ ИЗАЗВАНА ПРИМЕНОМ ЛЕКОВА](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062518/568140ec550346895dacbaaa/html5/thumbnails/4.jpg)
Значај проблема
• Изражено хепатотоксично дејство је најчешћи разлог за: – Повлачење лека из промета (нпр. бромфенак,
лумиракоксиб, троглитазон, пемолин, кетоконазол тбл., биљни препарат “кава кава”)
– Појачање мера опреза и знатно ограничавање употребе једног таквог лека у пракси
![Page 5: ОШТЕЋЕЊА ЈЕТРЕ ИЗАЗВАНА ПРИМЕНОМ ЛЕКОВА](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062518/568140ec550346895dacbaaa/html5/thumbnails/5.jpg)
Значај проблема
• Упозорења и измене услова примене у дозволи за лек током последње деценије због ризика од озбиљне хепатотоксичности – примери лекова који су регистровани у Србији:
oнимесулидoпропилтиоурацилoинтерферон бета-1аoдулоксетин и агомелатин
![Page 6: ОШТЕЋЕЊА ЈЕТРЕ ИЗАЗВАНА ПРИМЕНОМ ЛЕКОВА](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062518/568140ec550346895dacbaaa/html5/thumbnails/6.jpg)
Учесталост
• Генерално ретка појава, али литературни подаци варирају
• Стварну преваленцу оштећења јетре после примене лекова тешко је утврдити, због:– Потешкоћа у вези са правилним постављањем
дијагнозе– Недовољног пријављивања сумњи на нежељено
дејство лека– Неодговарајућег праћења особа са ризиком
![Page 7: ОШТЕЋЕЊА ЈЕТРЕ ИЗАЗВАНА ПРИМЕНОМ ЛЕКОВА](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062518/568140ec550346895dacbaaa/html5/thumbnails/7.jpg)
Учесталост
• Клинички значајни поремећаји су веома ретки: инциденца је 0,001–0,01% (на основу извештаја)
• Овако мала инциденца је разлог што се углавном откривају у постмаркетиншком периоду
• Међутим, сматра се да је стварна учесталост у пракси знатно већа У Француској (1997-2000.)*: број случајева
медикаментозног хепатитиса 16 пута већи од броја спонтаних пријава
* Sдro C, Clinard F, Ouazir K, et al. Incidence of druд-induced hepatic injuries: a French population-based study. Hepatoloдy 2002; 36:451-5.
![Page 8: ОШТЕЋЕЊА ЈЕТРЕ ИЗАЗВАНА ПРИМЕНОМ ЛЕКОВА](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062518/568140ec550346895dacbaaa/html5/thumbnails/8.jpg)
Фактори ризика
![Page 9: ОШТЕЋЕЊА ЈЕТРЕ ИЗАЗВАНА ПРИМЕНОМ ЛЕКОВА](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062518/568140ec550346895dacbaaa/html5/thumbnails/9.jpg)
Фактори ризика
• Пример предозирања парацетамолом:
Постојеће обољење јетре: значајнији утицај на опоравaк пацијента, него на вероватноћу испољавања хепатотоксичног дејства лекова!Изузеци: антитуберкулотици, лекови против ХИВ вируса,
метотрексат
ДОЗА
старост пацијента
алкохолизам
потхрањеност / гладовање
индуктори CYP P450
![Page 10: ОШТЕЋЕЊА ЈЕТРЕ ИЗАЗВАНА ПРИМЕНОМ ЛЕКОВА](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062518/568140ec550346895dacbaaa/html5/thumbnails/10.jpg)
Механизми хепатотоксичног дејства лекова
Дозно зависна, предвидива реакција
• Већа инциденца
• Кратка латенција
• Генерално боља прогноза код тешких облика
• Пример: предозирање парацетамолом или АСК, дужа употреба амјодарона или метотрексата
Идиосинкразија• Водећи механизам (код
највећег броја лекова)
• Непредвидива реакција
• Веома ретка, али озбиљна оштећења
• Обично није повезана са дозом
• Дужа и варијабилна латенција
• Тешко утврдити ризик
![Page 11: ОШТЕЋЕЊА ЈЕТРЕ ИЗАЗВАНА ПРИМЕНОМ ЛЕКОВА](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062518/568140ec550346895dacbaaa/html5/thumbnails/11.jpg)
Идиосинкразија
1) Имунолошки посредована(алергија) – не зависи од дозе антиепилептици
2) Метаболичка (ГП) – може бити повезана са дозом изониазид
3) “Преклапање” механизама метилдопа, халотан
СПОЉНИ ФАКТОРИ
ПАЦИЈЕНТ
ЛЕК
ЈЕТРААдО* *АдО – адаптивни
одговор јетре
![Page 12: ОШТЕЋЕЊА ЈЕТРЕ ИЗАЗВАНА ПРИМЕНОМ ЛЕКОВА](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062518/568140ec550346895dacbaaa/html5/thumbnails/12.jpg)
Клиничка слика
• Акутна и хронична оштећења• Велика разноликост испољавања• Неспецифични симптоми и знаци• Екстрахепатичне манифестације (нпр. код
хиперсензитивности, “DRESS Syndrome”)• Пораст трансаминаза није поуздан показатељ тежине
поремећаја • Важна је процена функције јетре (билирубин,
албумини, ПВ/ИНР, енцефалопатија)
![Page 13: ОШТЕЋЕЊА ЈЕТРЕ ИЗАЗВАНА ПРИМЕНОМ ЛЕКОВА](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062518/568140ec550346895dacbaaa/html5/thumbnails/13.jpg)
“Главни обрасци” хепатотоксичног дејства лекова
Хепатоцелуларно оштећење
Холестазно оштећење
Мешовито оштећење
↑ АЛТ > 3*upn (АЛТ/upn)/(АЛП/upn) > 5са /без ↑УкБил > 2*upn
↑ АЛП > 2*upn (АЛТ/upn)/(АЛП/upn) < 2са/без ↑УкБил > 2*upn
↑ АЛТ + ↑ АЛП2<(АЛТ/upn)/(АЛП/upn)<5
са/без ↑УкБил > 2*upn
Највећа учесталост АХИНајвећа смртност$
$ "Hy's Law" (Hyman Zimmerman 1978.): хепатоцелуларна жутица = лошија прогноза (смртност 10%)
Мања смртност него код хепатоцелуларног типа
Продужени ток
Најмања смртност
Продужени ток
![Page 14: ОШТЕЋЕЊА ЈЕТРЕ ИЗАЗВАНА ПРИМЕНОМ ЛЕКОВА](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062518/568140ec550346895dacbaaa/html5/thumbnails/14.jpg)
Хепатоцелуларно оштећење
Оштећење мешовитог типа
Холестазно оштећење
парацетамол азатиопрен амоксицилин/клавуланат
пропилтиоурацил антиепилептици еритромицин
антитуберкулотици АЦЕ инхибитори анаболички стероиди
тетрациклини макролиди орални контрацептиви
антимикотици (азоли) клиндамицин метимазол
метотрексат ко-тримоксазол фенотиазини
метилдопа нитрофурантоин ТЦА
амјодарон (ив) тразодон фенобарбитон
статини циклоспорин
ОАД (акарбоза, ТЗЛД)
НСАИЛ (ДКЛ, НМС, АСК)
валпроат
алопуринол
![Page 15: ОШТЕЋЕЊА ЈЕТРЕ ИЗАЗВАНА ПРИМЕНОМ ЛЕКОВА](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062518/568140ec550346895dacbaaa/html5/thumbnails/15.jpg)
Остали облици медикаментозне хепатотоксичности
Фиброза (цироза) јетре
Алергијскагрануломатоза
МВ стеатоза(АМЈ са ЛА)
Н-А стеато-хепатитис
Тумори јетре Васкуларнипоремећаји*
MTX ALOP
АMX/CL
CMZP
MET-DOPA
NRTIs
ASA
TCC (ив)
VLP
AMIOD
TAMOX
AntiPsych (атипични)
AS (аденоми и малигни ТУ)
OC (аденоми)
OC
AS
AZTP
VitA
MTX
ChemioTh
* Бад-Кијари синдром (ОC), пелиоза, (OC, АS, AZTP), перисинусоидна фиброза (VitA, MTX), венооклузивна болест (ChemioTh)
![Page 16: ОШТЕЋЕЊА ЈЕТРЕ ИЗАЗВАНА ПРИМЕНОМ ЛЕКОВА](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062518/568140ec550346895dacbaaa/html5/thumbnails/16.jpg)
Асимптоматско повећање трансаминаза
• Услед "адаптивне толеранције“ • Чак и ако је >3*upn не мора априори да подразумева
значајно оштећење, тј. често нема прогресије и ако се настави примена лека: статини, амиодарон, метилдопа, изонијазид Важећи SPCs (ЕУ, Србија): обуставити примену статина ако
се ↑АЛТ >3*upn одржава, односно ако се јави озбиљан поремећај функције јетре и/или ↑ билирубина
British Thoracic Society: обуставити изонијазид ако су трансаминазе ↑ >5*upn или ако се бележи ↑ билирубина
![Page 17: ОШТЕЋЕЊА ЈЕТРЕ ИЗАЗВАНА ПРИМЕНОМ ЛЕКОВА](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062518/568140ec550346895dacbaaa/html5/thumbnails/17.jpg)
Дијагноза
• Не постоје специфични и објективни Дг показатељи• Дијагноза искључења, мултидисциплинарни приступ• Узети у обзир:
– Факторе ризика– Клиничку слику – Лабораторијске анализе (и имунолошке тестове)– Налазе “imaдinд" процедурa– ПХ налаз (посебно код хепатоцелуларног типа)– “Обрасце” хепатотоксичног дејства (опрез: бројни
лекови - сва три основна типа хепатотоксичности!)
![Page 18: ОШТЕЋЕЊА ЈЕТРЕ ИЗАЗВАНА ПРИМЕНОМ ЛЕКОВА](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062518/568140ec550346895dacbaaa/html5/thumbnails/18.jpg)
Процена узрочно-последичне везе (каузалност)
1. Стандардизовани општи (Нарањо скор, СЗО-УМЦ) и специфични инструменти (CIOMS/RUCAM скала и др.)
2. “Структурисано мишљење стручњака” (експертски суд): DILI Network, 2003.г. → → →
• Значајна међупосматрачка варијабилност• RUCAM (Roussel-Uclaf Causality Assessment Method)
– Захтева доста времена, проблеми у скоровању појединих домена
– Непоуздан код болесника са хроничним вирусним хепатитисом– Не користи се рутински у свакодневној пракси
![Page 19: ОШТЕЋЕЊА ЈЕТРЕ ИЗАЗВАНА ПРИМЕНОМ ЛЕКОВА](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062518/568140ec550346895dacbaaa/html5/thumbnails/19.jpg)
Кључни проблеми у утврђивању узрочно-последичне везе
1. Код идиосинкразије латентни период значајно варира (од неколико дана до 1 год.)
• ко-амоксиклав, амјодарон – испољавање хепатотоксичности након завршетка терапије
2. Dechallenдe• токoм првих данa/недеља по прекиду примене
лека може доћи до прогресије оштећења• тешки случајеви: ↓ензима у серуму може
указивати на претећу акутну инсуфицијенцију, а не на опоравак
![Page 20: ОШТЕЋЕЊА ЈЕТРЕ ИЗАЗВАНА ПРИМЕНОМ ЛЕКОВА](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062518/568140ec550346895dacbaaa/html5/thumbnails/20.jpg)
Кључни проблеми у утврђивању узрочно-последичне везе
3. Rechallenдe• ретко позитиван код неалергијске идиосинкразије• кoд имунолошке идиосинкразије обично доводи
до бржег испољавања лезије јетре, у тежем клиничком облику (али не и код "адаптивне толеранције“)
4. Конкомитантна примена хепатотоксичних лекова, односно алкохолизам (инверзан однос АЛТ/АСТ)
5. Биолошка веродостојност: – нормални нивои ензима пре примене лека???– утицај лекова на вредност ИНР-а (парацетамол)– хиперамонијемија код примене валпроата
![Page 21: ОШТЕЋЕЊА ЈЕТРЕ ИЗАЗВАНА ПРИМЕНОМ ЛЕКОВА](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062518/568140ec550346895dacbaaa/html5/thumbnails/21.jpg)
Терапија
• У већини случајева неспецифична:
I. Прекид примене суспектног лека
II. Опште потпорне и симптоматске мере• Изузеци:
– парацетамол: антидоти ацетилцистеин или метионин
– валпроат: примена Л-карнитина Адекватна реакција = опоравак (различитог
интензитета и трајања)
![Page 22: ОШТЕЋЕЊА ЈЕТРЕ ИЗАЗВАНА ПРИМЕНОМ ЛЕКОВА](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062518/568140ec550346895dacbaaa/html5/thumbnails/22.jpg)
Превенција тежих клиничких облика
• Правилно проценити потенцијалну токсичност у фазама премаркетиншког испитивања лекова (пр. троглитазона)
• Идентификовати факторе ризика (значај фармакогеномике)
• Интензивирати праћење пацијената са ризикомнема убедљивих доказа да се рутинским
периодичним мерењима ензима јетре у крви може спречити појава тешке хепатотоксичности
• Едуковати пацијенте да препознају симптоме
![Page 23: ОШТЕЋЕЊА ЈЕТРЕ ИЗАЗВАНА ПРИМЕНОМ ЛЕКОВА](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062518/568140ec550346895dacbaaa/html5/thumbnails/23.jpg)
Превенција тежих клиничких облика
• Не игнорисати појаву неспецифичних симптома• Пажљиво узети анамнезу• Прекинути примену суспектног лека, посебно ако
постоје знаци оштећене функције јетре• Нарочита опрезност: "Hy's Law"
![Page 24: ОШТЕЋЕЊА ЈЕТРЕ ИЗАЗВАНА ПРИМЕНОМ ЛЕКОВА](https://reader036.vdocuments.mx/reader036/viewer/2022062518/568140ec550346895dacbaaa/html5/thumbnails/24.jpg)
Хвала на пажњи!