Опыт внедрения фармакогенетического тестирования в практическую медицину:

на ошибках учимся?

Д.м.н. Сычев Д.А.

Кафедра клинической фармакологии Первого МГМУ им. И.М. СеченоваЦентр клинической фармакологии НЦ ЭСМП Минздравсоцразвития

(зав. и директор- академик РАМН, профессор Кукес В.Г.),

Все люди разные и на лекарства они реагируют по-разному.

Персонализация фармакотерапии?

Лаборатория клинической

фармакогенетики ИКФ / ЦКФ НЦ ЭСМП:

образована в 2004 году по инициативе академика РАМН В.Г. Кукеса, координатор- к.б.н. И.В.

Игнатьевс 2008 по 2010 год находилась на базе

ГКБ№36 г. Москвыс 2010 года- на базе ГКБ№23 им.

«Медсантруд» г. Москвыс 2010 года выделена в сектор клинической фармакогенетики и персонализированной медицины

(начальник- д.м.н. Сычев Д.А., в.н.с., к.б.н. Казаков Р.Е., н.с. Чикало А.О.,

м.н.с. Исмагилов Т.Д., м.н.с. Муслимова О.В.)

«ОТВЕТ» НАЛЕКАРСТВЕННОЕ

СРЕДСТВО

Генетические особенности пациента

Пол

Возраст

Тяжесть течения основного заболевания

Сопутствующие заболевания, особенно печени и почек

Совместно применяемые ЛС и БАД

Особенности питания

Вредные привычки: курение, алкоголь, наркотики

50%

50%

• Фармакогенетика• Фармакотранс-

криптомика

«Инструменты» персонализированной медицины в

XXI векеГЕНЕТИЧЕСКОЕТЕСТИРОВАНИЕ

ОПРЕДЕЛЕНИЕ БИОМАРКЕРОВ

• Фармакопротеомика• Фармако-

метаболомика

Изучение полиморфизмовгенов ферментов биотранс-Формации, транспортеров и

молекул-мишеней

Изучение активности ферментов биотранс-

Формации и транспортеров

Zeit

Therapeutic area

Toxic area

Con

cent

ratio

n A

C

B

A B C

CBA

Zeit

Therapeutic area

Toxic areaC

once

ntra

tion

A, B, C

Персонализация фармакотерапии на основе ФГ тестирования

Фармакогенетическое тестирование для повышения эффективности / безопасности особенно необходимо в

следующих клинических ситуациях:

• Безальтернативное ЛС• ЛС с большим спектром и

выраженностью нежелательных лекарственных реакций

• При длительном применении ЛС (сердечно-сосудистые, психотропные ЛС, гормональные препараты и т.д.)

• ЛС с узкой терапевтической широтой

Кукес В.Г., 2000

• Пациент из группы риска развития неблагоприятных побочных реакций

• С наследственным анамнезом по неблагоприятной побочной реакции

КАКИМ ДОЛЖНО БЫТЬ ЛС? КАКИМ ДОЛЖЕН БЫТЬ ПАЦИЕНТ?

Требования к фармакогенетическому тесту для внедрения в клиническую практику

• Наличие выраженной ассоциации между выявляемым аллелем того или иного гена и неблагоприятным фармакологическим ответом (развитие НЛР или недостаточная эффективность).

• Выявляемые полиморфизмы генов должны часто встречаться в популяции

• Должен быть хорошо разработан алгоритм применения ЛС в зависимости от результатов фармакогенетического теста: выбор ЛС, его режима дозирования, «агрессивная» тактика ведения пациента и т.д.

• Должны быть доказаны преимущества применения ЛС с использованием результатов фармакогенетического теста по сравнению с традиционным подходом: повышение эффективности, безопасности фармакотерапии, а также экономическая рентабельность.

• Фармакогенетический тест должен быть доступным для врачей (а врачи должны быть компетентны) и пациентов.

• Фармакогенетическое тестирование должно быть регламентировано в стандартах (включая МЭС), «гайдах» и т.д.

Felix W. Frueh, 2006 (в модификации)

Лекарственные средства, для которых FDA регламентировало внесение ФГ информации в инструкции

(2011) (1)• непрямые антикоагулятны: варфарина, аценокумарола (определение

полиморфизмов генов CYP2C9 и VKORC1)• клопидогрел / празугрел (CYP2C19)• антидепрессанты (флуоксетин) и нейролептики (определение

полиморфизмов гена CYP2D6)• изониазид, пиразинамид, рифампицин (определение полиморфизмов гена

NAT2)• оральные контрацевтивы (определение т.н. «мутации Лейдена» в гене V

фактора свертывания)• кодеин (CYP2D6)• целекоксиб (CYP2C9)• аторвастатин (рецепторы LDL)• атомоксетин (определение полиморфизмов гена CYP2D6)• вориконазол (определение полиморфизмов гена CYP2C19)• карбамазепин (определение полиморфного маркера HLA-B*1502)

• абакавир (определение полиморфного маркера HLA-B*5701)• азатиаприн, 6-меркаптопурин (определение полиморфизмов гена ТРМТ)• разбуриказа, примахин (Г-6-ФДГ)• иринотекан (определение полиморфизма гена UGT1A1)• капецитабин (DPD)• иматиниб,эрлотиниб, цетуксимаб, трастазумаб, маравирок, леналидомид,

ранитумумаб , дазатиниб , нилотиниб, бусулфан (выявление экспрессии определенных генов в опухолевой ткани)

Лекарственные средства, для которых FDA регламентировало внесение ФГ информации в инструкции

(2011) (1)

Фармакогенетические исследования на базе ИКФ / ЦКФ НЦ ЭСМП (1)

Гены-кандидаты

Оценка ассоциаций (ретроспек-

тивные исследова-

ния)

Изучение частот

аллелей и генотипов в российской популяции

Разработка алгоритмов выбора ЛС /

дозиро-вания ЛС

Оценка клиничес-ких пре-

имуществ в т.ч. ФЭ анализ

Оценка доступности ФГ теста для

врачей и пациентов

Непрямые антикоагулянты:НЛР, дозы, ФК / CYP2C9, VKORC12003-2011Антидепрессанты,нейролептики:НЛР, ФК / CYP2D62003-2009

БАБ (ХСН, ИБС):НЛР, дозы, ФК / CYP2D62003-2009Дигоксин:НЛР, ФК / MDR12003-2007Фексофенадин:НЛР, ФК / MDR12004-2005

Фармакогенетические исследования на базе ИКФ / ЦКФ НЦ ЭСМП (2)

Гены-кандидаты

Оценка ассоциаций (ретроспек-

тивные исследова-

ния)

Изучение частот

аллелей и генотипов в российской популяции

Разработка алгоритмов выбора ЛС /

дозиро-вания ЛС

Оценка клиничес-ких пре-

имуществ в т.ч. ФЭ анализ

Оценка доступности ФГ теста для

врачей и пациентов

Статины:НЛР, ФК / SLCO1B12006-2009

Бета2-миметики:Эффективность / ADRB12006-2009

НПВС:НЛР / CYP2С92008-2011

Клопидогрел:Эффективность, ФК / CYP2C192008-2011

Бета-лактамы:НЛР / IL-3, 4, 13, CD40, HLA-DR2011

Объем продаж оральных

антикоагулянтов в DDD

(с любезного разрешения IMS Helth Россия и АРФП, 2011)

Без учета ДЛО

Возможности индивидуализации дозирования варфарина на основе результатов фармакогенетического

тестирования:

•более быстрый подбор дозы варфарина для обеспечения адекватного уровня гипокоагуляции;•снижение частоты кровотечений в т.ч. и опасных для жизни (желудочно-кишечных кровотечений, кровоизлияний в мозг и т.д.) (в некоторых исследованиях);•обеспечение более стабильного уровня гипокоагуляции•снижение частоты повторных госпитализаций (тромбозы / кровотечения)

Назначение варфарина по алгоритму Gage снижает риск госпитализации по всем причинам на 33%...

..из-за кровотечений тромбозов на 42% в течение 6 месяцев!

Показатель Стандартное лечение, на 100 пациентов

Генотипирование, на 100 пациентов

Разница

На 100 пациентов На 1 пациента

Общие затраты 854 598 680 649 173 949 1 739,49В том числе:

ФГТ - 85 000 85 000 850,00 МНО 38 460 36 048 2 412 24,12 Визиты к врачу 67 428 12 648 54 780 547,80 Варфарин 161 964 161 352 612 6,12 Малые кровотечения, всего 32 141 8 591 23 550 235,50

В том числе:Гемофтальм 23 819 6 405 17 414 174,14 Гемартроз 2 161 568 1 593 15,93 Геморроидальное 6 161 1 619 4 542 45,42

Большие кровотечения, всего 554 605 377 009 177 596 1 775,96

В том числе:Кровотечения из ЖКТ 332 187 225 814 106 373 1 063,73 Внутричерепные 222 418 151 195 71 223 712,23

Ожидаемые затраты на ведение пациента, получающего варфарин, руб.(Герасимова К.В., Авксентьева М.В., Сычев Д.А., 2011)

18

Характеристика Значение

Высокая стоимость 6018 (850 – 12 000) руб.

Длительные сроки выполнения 18 (7 – 42) дней

Выполнение тестирования в неполном объеме (или CYP2C9, или VKORC1) 6 (33,3%) лабораторий

Нет конкретных рекомендаций по дозированию варфарина 8 (44,5 %) лабораторий

Проблемы выполнения фармакогенетического тестирования для определения чувствительности к варфарину в

коммерческих лабораториях

19

Анализ чувствительности результатов моделирования к изменению стоимости тестирования

Результаты моделирования не чувствительны к изменению:• относительного риска больших и малых кровотечений при внедрении

тестирования, • доли внутричерепных кровотечений в структуре больших кровотечений,• частоты больших кровотечений при стандартном подходе к дозированию

варфарина

2600 руб.

20

Начальная доза варфарина (мг/сутки) =exp (0.385-0.0083 х возраст (кг) + 0.498 х ППТ – 0.208 х CYP2C9*2 – 0.350 х CYP2C9*3 – 0.341 x (амиодарон) + 0.378 х

целевое МНО -0.125 х (статин ) – 0.113 х (раса) – 0.075 х (женский пол) [Gage 2008]

Фармакогенетический модуль программы Pharm Suit 2011 (Кетова Г.Г., Цветов В.М., Челябинск)

http://pharmsuite.ru

Диапазоны возможных колебаний поддерживающей дозы варфарина в

зависимости от результатов ФГ тестирования(инструкция, утвержденная FDA)

Приказ Минздрава № 494 от 22.10.03«О совершенствовании деятельности врачей -

клинических фармакологов»

«В крупных ЛПУ должны быть организованы специальные лаборатории

фармакогенетики в которых будут проводиться подобные исследования,

результаты которых должны использовать клиницисты для

персонализированного подхода к выбору ЛС и его режима дозирования».

«Решение о направлении пациента на консультацию к врачу- клиническому фармакологу принимается лечащим

врачом в следующих случаях:. . .

Подозрение на наличие и / или выявление фармакогенетических

особенностей пациента»

Приказ Министра здравоохранения РФ

№1022 от 22.11.10«Об утверждении Порядка оказания медицинской помощи населению по

профилю «Клиническая фармакология»

Лаборатория ФГ

Лечащий врач

Пациент

ВРАЧ-Клинический фармаколог

Формирование компетентности у врачей

• Семинар для врачей• Памятка для врачей («весит» в ординаторской)• Инструкция по взятию крови• Разработанные формы направления и заключения• Информированное согласие на ФГ тестирование (Ведомственный стационар- отдельная форма, в муниципальных- в составе плана диагностики и лечения)• Комплексной консультация врача- клинического фармаколога (в ведомственном стационаре): интрепретация ФГ, оценка межлекарственного взаимодействия, «гепариновый» мост)

Подобранные дозы ВАРФАРИНА у пациентов после протезирования клапанов сердца (n=75) (НЦ ССХ им. Бакулева)(Арсланбекова С., Казаков Р., Сычев Д. 2011)

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕС ДРУГИМИ ЛС В

РАННЕМ ПОСЛЕОПЕРАЦИОННО

М ПЕРИОДЕ?

Генотип CYP2C9*1/*1

r=-0,35, p=0,04

Взаимосвязь между подобранной дозой варфарина и количеством назначаемых во время подбора дозы ЛС (по группе пациентов после

протезирования клапанов сердца с генотипом CYP2C9*1/*1)(НЦ ССХ им. Бакулева)

(Арсланбекова С., Казаков Р., Сычев Д. 2011)

Корреляция между дозой варфарина в позднем п/о периоде и концентрацией активного метаболита лозартана (Е-3174) в моче у пациентов не зависимо от генетического полиморфизма CYP2C9

(Арсланбекова С.Н., Смирнов В.В., Голухова Е.З., Сычев Д.А., 2011)

ЛОЗАРТАН

Е-3174

CYP2C9

Алгоритм применения ФГ тестирования в ЛПУ

Показания к варфарину (CHADS2) / исключения противпоказаний: обследование

Взятие кровиГенотипирование

Интерпретация результата

(warfarindosing.org, pharmasuite.ru, FDA)

Назначение варфарина в

рекомендованной дозе

Взятие кровиГенотипирование

Интерпретация результата

(warfarindosing.org, pharmasuite.ru, FDA)

Назначение варфарина в дозе 5

м/сутки, контроль МНО

Коррекция дозы варфарина

Сценарий 1 Сценарий 2

«Особый» алгоритм применения ФГ тестирования в поликлинике: комплексный подход

• Антикоагулянтный кабинет• Портативный коагулометр (измерение МНО на приеме у врача)

• Школа пациентов• Памятка для пациентов• Телефонный контакт

Терапия варфарином в поликлинических условиях

Гаврисюк Е.В., Сычев Д.А., Игнатьев И.В., 2011

Проблемы со стороны врачей…

• Нежелание заполнять направление / неполное заполнение направления• Назначение варфарина до получения результатов ФГ тестирования (Ведомственное ЛПУ- оперативная связь по телефону)• Отсутствие «обратной» связи (в Ведомственном ЛПУ- электронные истории болезни)• Не следуют рекомендациям на основе результатов ФГ тестирования• Ожидание от ФГ тестирования объяснения кумаринорезистентности• Убеждение, в том что ФГ тестирование может заменить контроль МНО• Выписывание пациента на рекомендованной, а не реально подобранной дозе

Инструкция по медицинскому применению варфарина

• В разделе «Фармакокинетика» имеется следующая информация: «Пациенты с полиморфизмом фермента CYP2C9, включая аллели CYP2C9*2 и CYP2C9*3, могут иметь повышенную чувствительность к варфарину и повышенный риск развития кровотечений».

• FDA: шире…

«ФГ тестирование может быть оправдано у пациентов с высоким риском кровотечений…»

Серьезная НПР при применении варфарина: массивные подкожные кровоизлияния у пациентки с желудочно-

кишечным кровотечением

• В анамнезе тромбоз глубоких вен, мезентериальный тромбоз, эрозивный гастрит• Варфарин рекомендован при выписке из стационара в дозе 6,125 мг в сутки (2,5 т.), но доза не подобрана• Контроля МНО не было• Мнестические нарушения на фоне ЦВБ• Применение диклофенака• Генотип CYP2C9*1/*3, GA по VKORC1, расчетная доза 3 мг в сутки

• Преемственность: больница / поликлиника- антикоагулянтные центры

• Учет взаимодействия• Фармакогенетическое

тестирование• Домашний мониторинг

МНО (Коугучек)• Кул-центр• Школы пациентов…

обучение врачей!

Комплекс мер для повышения эффективности и безопасности варфарина в условиях ЛПУ…

Варфарин: безальтернативное лекарство?

ВАРФАРИНАпиксабанРивароксабанДабигатран

Эффективнее и безопаснее?

Не нужен коагуологический

контроль (МНО и т.д.) и сложный подбор

дозы

Эффективность и безопасность не

зависит от генотипа

ROCKET AF:частота инсульта на

варфарине- 2,2%, ривароксабане- 1,7% (р<0,001), NNT-200,

значимые кровотечения на варфарине- 14,5%, на ривороксабане- 14,9%

(р=0,44)

•Ограниченные показания•Межлекарственное взаимодействие?•Дозирование при нарушениях функции почек?•Коагулогический контроль?•Антидоты?

Сейчас внедряем в ведомственном стационаре ФГ тестирование для персонализации применения антиагрегантов (клопидогрел / тикагрелор) у пациентов после стентирования коронарных сосудов…

Уже провели 8 тестов…

Наличие «генетической» информации в российской инструкции по медицинскому

применению клопидогрела(1)• В разделе «Способ применения и дозы»:

«Пациенты с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19: статус слабого CYP2C19-метаболизатора ассоциируется с уменьшением антиагрегантного действия клопидогрела. Режим применения высоких доз (600 мг - нагрузочная доза, затем 150 мг один раз в сутки ежедневно) у слабых метаболизаторов увеличивает антиагрегантное действие клопидогрела. Однако оптимальный режим дозирования для пациентов со сниженным метаболизмом с помощью изофермента CYP2C19 в клинических исследованиях по клиническим исходам еще пока не установлен».

Наличие «генетической» информации в российской инструкции по медицинскому

применению клопидогрела (2)• В разделе «Особые указания»: «У пациентов,

являющихся слабыми CYP2C19-метаболизаторами клопидогрел в рекомендуемых дозах, образуется меньше активного метаболита клопидогрела и слабее выражен его эффект на функцию тромбоцитов. Пациенты с острым коронарным синдромом или подвергающиеся чрескожному коронарному вмешательству и являющиеся слабыми CYP2C19-метаболизаторами, получающие клопидогрел в рекомендованных дозах, могут иметь более высокую частоту сердечно-сосудистых осложнений, чем пациенты с нормальной функцией CYP2C19. Имеются тесты для генотипирования изофермента CYP2C19; эти тесты могут использоваться для помощи в определении терапевтической стратегии. Возможно обсуждение использования более высоких доз клопидогрела у пациентов с установленным генотипом слабого CYP2C19-метаболизатора».

Показания для фармакогенетическое тестирования по CYP2C19 для прогнозирования резистентности к клопидогрелу: официальная

позиция

Рекомендации Европейского научного фонда (ESF)

Рекомендации Консорциума по фармакогенетике

(CPIC, США)

Рекомендации ESH (2011) по ведению ОКС без подъема ST

Рекомендации AHA (2011) реваскуляризации

Показания для фармакогенетическое тестирования по CYP2C19 для прогнозирования резистентности к клопидогрелу: официальная

позиция•Фармакогенетическое тестирование по CYP2C19 нецелесообразно для всех пациентов, получающих клопидогрел (AHA 2011: класс III, уровень доказательности С).

•Ситуации, при которых желательно проводить фармакогенетическое тестирование по CYP2C19 (АНА 2011: класс IIb, уровень доказательности С. ESC 2011: класс IIb, уровень B)- вмешательства на незащищенном стволе ЛКА (AHA 2011),- бифуркационный стеноз ствола ЛКА (AHA 2011),- стеноз единственной проходимой коронарной артерии (AHA 2011),- повторные ЧКВ (AHA 2011),- тромбоз стента в анамнезе (CPIC 2011),- клинические факторы высокого риска (ОКС, сахарный диабет, хроническая почечная недостаточность) (CPIC 2011).

Клопидогрел: безальтернативное лекарство?

КЛОПИДОГРЕЛТикагрелорПросугрел…

Эффективнее?-18% ССЗ (за счет

носителей CYP2C19*2)

Эффективность и безопасность не

зависит от генотипа

Профессор James P.Evans (США): «Мы опасаемся, что если мы будем

некритичны и наивны в нашем энтузиазме по поводу этих

прогрессивных технологий, мы рискуем утратить их ценный потенциал

преждевременным внедрением с причинением вреда пациентам, с

одной стороны, и ущербом для всей медицинской геномики с другой

стороны»

Комментарий к статье на русском: http://echo.msk.ru/programs/granit/753546-echo/

Genomics. Deflating the genomic bubble.Evans JP, Meslin EM, Marteau TM, Caulfield T.

Science. 2011 Feb 18;331(6019):861-2.

«Самый мощный предсказатель эффективности и безопасности лекарства, зависит от генетики в меньшей степени, чем от правильности применения лекарства у пациентов»

ВЫВОДЫ

• Фармакогенетическое тестирование может использоваться для персонализации применении определенных ЛС для определенных категорий пациентов, что позволит повысить эффективность и безопасность фармакотерапии

• Для внедрения фармакогенетического теста в практическое здравоохранение должно быть решено ряд проблем

• Фармакогенетическое тестирование должно рассматриваться как один из компонентов оптимизации фармакотерапии и должно использоваться наряду с другими подходами