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药物临床试验的数据记录和质量控制

湘雅三医院临床药理中心

黄志军

Viagra 起死回生

• 1991年 4 月，心血管“新药” Sildenafil 临床研究正式宣告失败

1998 年 3 月， Viagra 获得美国 FDA 的上市许可 一个失败的“新药”通过严谨的数据记录和质量控制起死回

Iressa 力挽狂澜 • Iressa(Gefitinib) 是第一个获准上市治疗晚期

非小细胞肺癌 (NSCLC) 的分子靶向药物• 但Ⅲ期临床研究 -ISELC（ IRESSA Survival

Evaluation in Lung Cancer ）结果却表明：无论对腺癌患者，还是对其他类型肺癌患者，吉非替尼与安慰剂相比未能延长生存期

• 良好的数据记录拯救了 Iressa ，亚组分析发现：亚裔人群中，女性、不吸烟的 NSCLC 患者接受吉非替尼治疗的疗效较好

数据记录的作用记录是安全性、有效性的评价和报告依

据 ,也是遵循 GCP的证据 , 只有存在记录 :• 才能证明相关行为发生过；• 才能在发生任何问题时追根溯源；• 才能证明试验是严格按照 GCP、有关

法规、 SOP及试验方案进行的。

No document is nothing

没有记录就没有发生

数据的要求

试验方案－原始记录－ CRF－数据库- 统计报告 - 总结报告•一致性•准确性

GCP 中关于数据记录的内容（一）

• 第二十七条　研究者应保证将数据真实、准确、完整、及时、合法地载入病历和病例报告表

• “真实、准确”的技巧

• “完整”的定义

• 多久算“及时”

• “合法”指的是什么法律

GCP 中关于数据记录的内容（二）

• 第四十九条　临床试验中各种实验室数据均应记录或将原始报告复印件粘贴在病例报告表上，在正常范围内的数据也应具体记录。对显著偏离或在临床可接受范围以外的数据须加以核实。检测项目必须注明所采用的计量单位

• 常见的问题（检验科误差、标本溶血、月经干扰……）

GCP 中关于数据记录的内容（三）

• 第五十三条　数据管理的目的在于把试验数据迅速、完整、无误地纳入报告，所有涉及数据管理的各种步骤均需记录在案，以便对数据质量及试验实施进行检查。用适当的程序保证数据库的保密性，应具有计算机数据库的维护和支持程序。

GCP 中关于数据记录的内容（四）

• 第六十六条　多中心试验的计划和组织实施要考虑以下各点：

（八）数据资料应集中管理与分析，应建立数据传递、管理、核查与查询程序；

组长单位要不要保留一联 CRF 表？

ICH-GCP 关于数据记录的内容（一）

• 研究者应当保证给申办者的病历报告表和所有需要的报告中的数据的准确性、完整性、易辩性和及时性

• GCP 中来自源文件的数据应当与源文件一致，如由不一致应作出解释

• 研究者 / 研究机构应当按《实施临床试验的基本文件》所述和适用管理要求保存试验文件。研究者 /研究机构应当采取措施防止这些文件的以外或过早破坏

ICH-GCP 关于数据记录的内容（二）

• GCP 中数据的任何改变或变更，应当注明日期、姓名首字母和说明（如有必要），并应当使原来的记录依然可见（即应保留核查痕迹）；这同样适用于文字和电子的改变或更正。申办者应当向研究者和 /或研究者指定的代表提供关于进行这种更正的指南。申办者应当有书面的程序以保证在 CRF 中由申办者指定的代表作出的改变或更正是有记录的、有必要的，并得到研究者的认可。研究者应当保留改变和更正的记录

• 基本文件应当保留到最后批准在一个 ICH 地区上市后至少 2 年，和直到最后在一个 ICH 地区没有未决的或仍在考虑的上市应用，或试验用药品的临床研究正式停止后至少已过去 2 年。但是，如果适用的管理要求需要或申办者签署的协议需要，这些文件应当被保存更长时间。申办者有责任统制研究者 /研究机构，到什么时候这些文件不必再保存

• 根据监察员、稽查员、 IRB/IEC 或管理当局的要求，研究者 / 研究机构应当提供他们查阅所需的与试验有关的全部记录。

ICH-GCP 关于数据记录的内容（三）

数据记录检查时的常见问题

几点区别：•违规与不规范的区别•造假与不严谨的区别•未做与不完整的区别• 组织与个人行为区别

GCP 核查存在主要数据问题

无原始病历或原始病历中无记录（缺或不全）

检验结果不能溯源（检验数据、心电图、 X

光片…）无统计计划书和统计报告或数据管理无序知情同意书缺失或签署存在问题

知情同意书

• 知情同意书丢失或不完整，且无合理解释• 未签署知情同意书就进行研究，或先纳入、后签署• 应用错误或非母语的知情同意书版本或其内容不合乎要求

• 未按伦理委员会的要求修改知情同意书• 受试者 /研究者未签署日期• 受试者与研究者笔迹相同或多位受试者笔迹一致• 未提供副本给受试者

原始病历

• 不能提供住院病历

• 住院病历中无任何与药物临床试验有关的记录或记录不全

无用药处方及起止日期 无不良事件观察及记录

• 门诊受试者无门诊记录

依据原始文件 及时、完整、准确 清晰、易认、采用黑

色圆珠笔 注意：逻辑性 (不良

事件 &合并用药 ) 多选挑一 (是 &否 ) 不可空格

CRF 表的填写

•更改有原始数据支持•在错误上划横杠、旁加正确内容•研究者签署姓名和日期•监查员确保 CRF 与原始资料相一致

CRF 表的更正

常见错误：涂黑、画圈、刮擦或涂改后不签名或不注明日期等

检查结果溯源检验报告溯源1. 住院病历中未查见原始报告单2. 检验室未查见书面或电子文档3. 检验室书面文档极不规范（废纸记录，无关记录

纸背面潦草记录、记录不完整…）4. 检验报告复印件缺页眉（无姓名、时间、机印改

为手写…）5. 时序性不一致或多处涂改6. 检验单连号7. 大量检验单不粘贴或无序粘贴－“混水摸鱼”

检查结果溯源

心电图结果溯源 未保存图谱，解释结果正常故未保留或图谱全给受

试者。 部分图谱缺患者姓名、检查时间及结果分析。 图谱文字本为机打，但裁减后改为手写。

胃镜检查无原始报告单

1. 无药物管理相关记录或记录不完整2. 试验用药接收、发放、回收数量不符3. 药物分发不当4. 回收药品数量异常5. 接收药物不核对或不登记厂家、批号、效期6. 试验用药检验报告所检批号非临床用药批号7. 药物储存不当8. 过期药物仍用于临床试验9. 试验结束后在试验中心仍查见试验用药

药物管理

不良事件记录

• 原始病历中无 AE记录• AE未记录于 CRF中（肝酶异常、异常心电图记为正常）

• 原始病历和 CRF记录不符• 日记卡记录的 AE未在 CRF或 / 和原始病历中记录

• 不按规定报告 SAE

药物临床试验的质量控制

新药临床试验质量的重要性

质量质量

信誉信誉

品牌品牌

效益效益 …………

没有了“ 1” ，后面的“ 0”就不存在什么意义了

新药临床试验必须实施质量控制临床试验特别是多中心临床试验是一个复杂过

程，其质量控制是临床试验结果可靠的保证；

申办者、研究者甚至监督管理者只注重提供药品和研究经费以及资料总结两个方面，缺乏临床试验过程中的质量控制和监督，这是我国临床试验难以与国际接轨的重要原因之一。

临床试验质量控制的定义

（ Clinical Trail Quality Control)

系指用以保证新药临床试验质量符合要求、达到研究目标、遵循 GCP规范的的技术规程

质量保证系统和质量控制

质量保证系统

质控 稽查

SOP

GCP 第 27 条规定：“申办者应建立对临床试验的质量控制和质量保证系统，可组织对临床试验的稽查以保证质量。 ”

质量保证：

所有那些计划性和系统性行为的措施，以保证临床试验的开展符合GCP和有关法规。

质量控制：

质量保证系统中，为达到临床试验某一质量要求所采取的具体操作操作技术合实施的行为。

新药临床试验质量控制遵循原则 应遵循三个基本原则 :

伦理原则；

科学原则（统计学、随即、盲法）；

法律、法规

GCP 中关于质量控制的内容（一）

• GCP— 药物临床试验质量管理规范• 第二条　药物临床试验质量管理规范是

临床试验全过程的标准规定，包括方案设计、组织实施、监查、稽查、记录、分析总结和报告。

GCP 中关于质量控制的内容（二）

• 第二十八条　研究者应接受申办者派遣的监查员或稽查员的监查和稽查及药品监督管理部门的稽查和视察，确保临床试验的质量。

• 第三十九条　申办者应建立对临床试验的质量控制和质量保证系统，可组织对临床试验的稽查以保证质量。

GCP 中关于质量控制的内容（三）

• 第六十一条　申办者及研究者均应履行各自职责，并严格遵循临床试验方案，采用标准操作规程，以保证临床试验的质量控制和质量保证系统的实施。

• 第六十二条　临床试验中有关所有观察结果和发现都应加以核实，在数据处理的每一阶段必须进行质量控制，以保证数据完整、准确、真实、可靠。 　

GCP 中关于质量控制的内容（四）

• 第六十三条　药品监督管理部门、申办者可委托稽查人员对临床试验相关活动和文件进行系统性检查，以评价试验是否按照试验方案、标准操作规程以及相关法规要求进行，试验数据是否及时、真实、准确、完整地记录。稽查应由不直接涉及该临床试验的人员执行。

GCP 中关于质量控制的内容（五）

• 第六十四条　药品监督管理部门应对研究者与申办者在实施试验中各自的任务与执行状况进行视察。参加临床试验的医疗机构和实验室的有关资料及文件(包括病历 ) 均应接受药品监督管理部门的视察。

ICH-GCP 关于质量控制的内容（一）

• 申办者负责按照书面 SOP执行和维持质量保证和质量控制系统，保证试验的实施和数据的产生、记录和报告询询试验方案、 GCP 、及适用的管理要求。

• 申办者有责任保护各有关方面的协议，保证申办者以检查和稽查为目的的直接访问。各有关试验单位、源数据 / 文件、报告，以及保证国内和国外管理当局的视察。

ICH-GCP 关于质量控制的内容（二）

• 在数据处理的每一阶段都应当有质量控制，以保证所有的数据是可靠的并已经得到正确处理。

• 申办者和研究者 / 研究机构以及参加临床试验的其他方应当订立书面协议；协议可以是方案的一部分，也可以上单独的协议。

新药临床试验质量控制体系

人员组成

标准操作规范的制定

质量体系的运作

QC 监查 monitor

稽查 audit

检查 inspection

监查员

稽查员

SFD

A/

PD

A

检查

员

申办者研究

者

质量 记录

SOPs

质量保证体系 质量保证体系 Quality Assurance SystemQuality Assurance System

质量控制体系人员组成

1.医疗机构管理和研究人员

2.监查员（ Monitor)

3.稽查员（ Audit ）

4.视察（ Inspection ）

医疗机构的管理和研究人员

临床试验项目负责医生

临床专业负责人 /专业质控员

机构办公室的专职质控员

临床试验项目负责医生

一级质控临床实验方案的讨论与培训临床试验中受试者的入选 /筛选的把握观察指标的记录和 CRF 表的填写检查临床试验进度及协调研究各方反馈、整顿和上下沟通

临床专业负责人 / 专业质控员

二级质控

了解临床试验的总体进展

抽查受试者的入选 /筛选情况

抽查观察指标的记录等

掌握严重不良事件发生的全部情况

反馈、整顿和上下沟通

机构办公室的专职质控员三级质控

详细登记每个临床试验项目信息

抽查受试者的入选 /筛选情况

抽查观察指标的记录等

检查严重不良事件的全部情况

反馈、整顿和上下沟通

设立监查员的意义

实施 GCP 管理有多个环节。在整个过程中除了研究者和申办者的认真努力外，按照 GCP 的要求设立监察员。并切实执行其职责是至关重要的。

通过监察使申办者得以随时了解试验执行过程中的情况，及时发现和改正存在的问题，从而在最大程度上控制临床试验的质量

监查员的工作

监查员访视 SOP

检查内容（检察院的职责）

临床试验监查报告内容

临床试验稽查

稽查是指有药政监督管理部门、申办者委托不直接涉及该临床试验人员所进行的一种系统性检查；

用以判断某一临床试验的实施、数据的记录和分析是否与试验方案、药物临床试验规范与法规要求相符；

稽查是临床试验质量控制中不可缺少的重要部分。

临床试验稽查的意义良好的临床试验稽查需要投入充分的时间。极差不是简单地访问试验单位，再粗略写份报告。而是应充分计划，认真记录。用从稽查得到的数据来评估临床进行的有效性和可靠性，并确定今后的进行趋势；稽查结果有助于发现不合格的数据，改进临床试验进程，明确是否需要培训或采取进一步的措施，有助于验证新药申请中包括的数据是否符合SDA 的要求

视察（ Inspection)

药品监督管理部门对一项临床试验的有关文件、设施、记录和其它方面进行官方审阅

视察可以在试验单位、申办者所在地或合同研究组织所在地进行。

标准操作规程

标准操作规程（ SOP）：为有效地实施和

完成某一临床试验中每项工作所拟定的

标准和详细的书面规程。

制订 SOP 的意义•统一标准•明确职责•保障条件•保障数据质量

写所要做的，做所已写的

如何制定和实施质控的 SOP

制定 SOP 的原则 制定 SOP 的范畴 制定 SOP 应具有科学性、实用性 SOP 制定不可能一步到位，需在临床研

究 实践中不断的完善和发展 SOP 的培训和严格执行

质量控制体系的运作

1.机构的日常管理

2.试验资料归档管理

3.试验药物的管理

4.试验项目的管理

试验药物的管理 试验药物的管理形式 机构试验药物管理或监察人员专业试验药物管理人员系统培训 项目试验药物接收、储存、发放、返还

的监管 试验药物的设盲和随机化执行

质量控制的理念和核心 核心 思考

质量是生命 怎样才能落实 预防为主，防检结合 用数据和记录说话 以人为本 追求零缺陷

？

GCP意识

• 写所要做的• 做所已写的• 记所已做的• 报告所记的

资 源 推 荐

药物临床试验网络资源• 先做学习者，后做发布者，绝不只做搜集者药物临床试验网论坛（开办最早，人气最旺）http://www.druggcp.net/html/bbs.html

临床研究专业网友论坛（ ACRP(中国 )）（有作中国 CRA标准培训的想法，但人气略显不足）http://acrp.cn/index.php

“丁香园（国内最大的医学论坛，推荐 医药生命科” “ ”学动态跟踪 和 临床试验及药理讨论版 ）

http://www.dxy.cn/cms/

药物临床试验网络资源• FDA、 SFDA就不列举了，理所当然应该常看看

http://www.fda.gov/http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0001/

SFDA 药品审评中心（推荐电子刊物，有很多具体问题的指导）http://www.cde.org.cn/

中国药物评价网（上海中医药大学药物临床研究中心网站）http://www.drugchina.net/

中国处方药杂志（有较多的药物临床试验专题文章，值得一看）http://www.chinapid.com/

WHO 药物临床试验注册平台http://www.who.int/trialsearch/Default.aspx

中国临床试验注册中心http://www.chictr.org/Site/Search.aspx?lang=CN