第 十一 章癌基因、抑癌基因

概 述

1. 肿瘤Tumor2. 正常生长与增殖

正调节信号

负调节信号如果调节失控

表现为肿瘤细胞的恶性生长

第一节 癌基因（ oncogenes,onc ） 定义：

是指能在体外引起细胞转化、在体内诱发肿瘤的基因，它是细胞内总体遗传物质的组成部分 .

人们将这类存在于生物正常细胞基因组中的癌基因称为原癌基因(Proto-oncogenes,)

或细胞癌基因 (Cellular oncogene,c-onc)。

产生病毒核心蛋白

调节和启动转录

产生逆转录酶和整合酶

产生病毒外膜蛋白

产生酪氨酸激酶

长末端

重复序列 正常的病毒基因 癌基因

鸡肉瘤病毒（ RSV）基因组结构图

一、病毒癌基因 Virus oncogene

1. 肿瘤病毒

gag pol env src LTRLTR

RNA病毒与宿主细胞基因组整合过程示意图

2. 原癌基因的特点：

(1) 广泛存在于生物界中，从酵母到人

的细胞普遍存在；

(2)在进化过程中，基因序列呈高度保

守性；

1. 原癌基因的起源与功能

二、细胞癌基因（或原癌基因）

(3)它的作用是通过其表达产物蛋白质

来体现的；它们存在于正常细胞不

仅无害，而且对维持正常生理功能、

调节细胞生长和分化起重要作用，

是细胞发育、组织再生、创伤愈合

等所必需；

(4) 在某些因素作用下，一旦被激活，

发生数量上或结构上的变化时，就

会形成癌性的细胞转化基因。

细胞癌基因的分类及功能（表 1） 类别 癌基因 同源的细胞基因蛋白激酶类1. 跨膜生长因子受体 erb B EGF受体 neu(erb-2、 HER-2) EGF受体相似物

fms、 ras、 kit、 ret、 sea M-CSF受体

2. 膜结合的酪氨酸蛋白激酶 src族 (src、 fgr、 yes、 lck、 nck 、

fym、 fes、 fps、 lym、 tkl)abl

3. 可溶性酪氨酸蛋白激酶 met、 trk

4.胞浆丝氨酸 /苏氨酸蛋白激酶 raf(mil,mht)、mas、 cat、 pl-1

5. 非蛋白激酶受体 mas 血管紧张素受体

erb 甲状腺激素受体

细胞癌基因的分类及功能（表 2）

类别 基 因 同源的细胞基因 信息传递蛋白类

与膜结合的 GTP结合蛋白 H-ras、 K-ras、 N-ras

生长因子类 sis PDGF-2

int-2 FGF同类物

核内转录因子 c-myc、 N-myc、 L-myc 转录因子

fos、 jun 转录因子AP-1

3. 分类介绍

(1)src家族：src、 abl、 fgr、 fes、 yes、 fps、 lc

k、 kek、 fym、 lym、 lyn、 tkl 产物具有使酪氨酸磷酸化的蛋白激酶 (Tyrosine Protein Kinase)活性，定位于胞膜内面或跨膜分布。

(2)ras家族： H-ras、 K-ras、 N-ras

编码的蛋白质都是 P21，位于细胞质膜内面， P21可与 GTP结合，有 GTP酶

“ ”活性，是信息传导的 开关 ；

(3)myc家族： c-myc、 N-myc、 L-myc、 fos 编码核内 DNA结合蛋白 (DNA

binding protein)，有直接调节其他基因转录的作用；

(4)sis家族： sis

编码 P28与人血小板源生长因子(PDGF)结构十分相似，能剌激间叶组织的细胞分裂繁殖

(5)myb家族： myb、 myb-ets

编码核蛋白，能与 DNA结合，为核内的一种转录因子

三、癌基因活化机制

(一 )获得 (插入 )启动子与增强子

Insertion of promoter or enhancer

(二 )基因易位

Gene translocation

q

p

8

q

p

14

8

14

Break

Break

8

14

H chain genes

c-myc

基因重排导致 Burkitt Lymphoma

mycA

B

LTR LTR myc

Provirus

myc mRNA

mycA

B Provirus

LTRLTRmyc

myc mRNA

mRNA

H chain genesA

mRNA

H chain genes c-myc

B

(三 )原癌基因扩增

Amplification of proto-oncogene

(四 )点突变

Point mutation

rasH 癌基因通过点突变而被活化

癌基因与生长信息传递

(二 ) 跨膜的生长因子受体

Transmembrane growth factor receptor

(三 ) 细胞内信号传导分子

Molecules for intracellular signal transduction

(四 ) 核内转录因子

Nuclear transcription factor

四、原癌基因的产物与功能

(一 ) 细胞外的生长因子

某些癌基因表达产物的定位与功能表达产物

癌基因 定位 功能 sis 由细胞分泌 生长因子 erbB 质膜 生长因子受

体 fins 质膜 生长因子受体 trk 质膜 生长因子受体 src 胞液 酪氨酸蛋白激酶 abl 胞液 酪氨酸蛋白激酶 raf 胞液 丝 /苏氨酸蛋白激酶 ras 胞液 GTP结合蛋白 jun 核 转录因子 fos 核 转录因子 myc 核 DNA结合蛋白

Jun和 fos的作用机制示意

第二节 抑癌基因

Tumor Suppressor Gene

定义： 是一类抑制细胞过度生长、增殖从而遏制肿瘤形成的基因。

一、抑癌基因的发现

二、常见的抑癌基因

常见的某些抑癌基因 名称 染色体定位 相关肿瘤 作用

P53 17p 多种肿瘤 编码 P53蛋 白

Rb 13q14 视网膜母细胞瘤、肺癌 编码 P105Rb1蛋 白

肌肉瘤、乳癌

P16 9p21 黑色素瘤 编码 P16蛋 白

APC 5q21 结肠癌 可能编码 G蛋白

DCC 18q21 结肠癌 编码表面糖蛋白

NF1 7q12.2 神经纤维瘤 GTP酶激活剂

NF2 22q 神经鞘膜瘤、脑膜瘤 连接膜与细胞骨架

VHL 3p 小细胞肺癌、宫颈癌 转录调节蛋白

WT1 11p13 肾母细胞瘤 编码锌指蛋白

抑癌基因 (tumor suppressor gene）P53: 抑制细胞分裂；突变则致癌

NF1：属 GAP(GTP酶激活蛋白 )，使 ras-GTP水解

DCC：维持细胞间正常粘着和通讯

nm23: 抑制转移 激 酶Rb: Rb(抑制细胞增殖 ) Rb- P （无活性）

The P53 tumor suppressor

gene acts as a guardian of

the genome

Mutations in P53 Occur

frequently in many human

tumors

2901 120 293

175 249248

282

273

P53的突变位点

三、抑癌基因的作用机制

(一 )视网膜母细胞瘤基因 (Rb基因 )

(二 ) P53基因

CDK4-Cyclin D2(有 Kinase活性 )

Rb-E2F

ATP ADP 促转录 (如myc,DNA聚合酶 )

Rb - P +E2F

Rb调节细胞周期 细胞增殖（进入 G1期）

Hypoxia DNA Damage

P21 ? GADD45BAX

Kinases(DNA)-PK

DNA Repair

p53

p53 P

P53的作用机制

MDM2

Cyclin D/CDK4

Bcl-2

Apoptosis

G1/S block G2/M block

Cell Cycle Arrest

常见某些生长因子 生长因子 来源功能表皮生长因子 (EGF) 颌下腺 促进表皮与上皮细胞生长

促红细胞生成素 肾、尿 调节成红细胞的发育

类胰岛素生长因子 (IGF) 血清 促进硫酸盐参人到软骨组织

神经生长因子 (NGF) 颌下腺 营养交感及某些感觉神经元

血小板源生长因子 (PDGF) 血小板 促进间质及胶质细胞生长

转化生长因子 α(TGF α) 肿瘤细胞 类似于 EGF

转化细胞

转化生长因子 β (TGFβ ) 肾、血小板 对某些细胞呈促进与抑制

双向作用

第三节 生长因子 Growth Factor

生长因子作用机制示意图

The binding of EGF(green) leads to dimerization of the EGF receptor and switching on of its tyrosine kinase activity

三、癌基因、生长因子与疾病

(一 )细胞凋亡 (apoptosis)

(二 )心血管疾病

1.原发性高血压

2.动脉粥样硬化

3.心肌肥厚