Разработка лекарственных средств: Клинические испытания и математическое моделирование

Зачем и как использовать математические модели при разработке лекарств

Кирилл Песков

Отдел математического моделирования компании «Новартис»

Содержание

Введение: • Основные этапы создания новых лекарств

• Использование математического моделирования и фармакометрики при разработке лекарственных средств

Пример использования фармакометрических моделей: • Научный диалог при регистрации препарата финголимод в FDA

2

3

Терапевтический «пайп-лайн» компанииПродвижение потенциального лекарства по «пайп-лайну» - это процесс последовательного нахождения ответов

Исследовательская фазаИсследовательская фаза

МишеньБиохими-ческий

путь

РынокВещество

ПациентБолезнь

ПопуляцияКлини-ческий ответ

Доказательная фаза

Регистрация

Доза

Процесс исследования и разработки лекарств В среднем на разработку одного препарата тратиться до 14 лет и около 2 миллиардов долларов

4

Современное положение в индустрииЛишь несколько новых лекарств в год получают одобрение в органах здравоохранения

NME – New Molecular Entity

BLA – Biologic license application

Nature Reviews Drug Discovery 9, 89-92 (February 2010)5

Современное положение в индустрииЭффективность продвижения препаратов по «пайп-лайну» в среднем по всей индустрии падает...

6

7

Нужно искать новые подходы для анализа данных и принятия ключевых решений и при разработки лекарств

• Объем информации используемой для принятия решения (например, о проведении клинического испытания, переходе от одной фазы к другой, регистрации препарата) стремительно увеличивается.

• Тем ни менее человеческий мозг обладает ограниченной способностью для анализа информации.

Adapted from Miller GA, Psychological Review 1956;63(2):81-97

Современное положение в индустрииПочему так мало потенциальных лекарств доходят до рынка?

8

DRUGPHARMACOLOGY

DISEASE BIOLOGY

MEDICAL PRACTICE

PATIENT VARIABLES

MATHEMATICAL MODELS

SYSTEMS PHARMACOLOGY

Model-based drug development

Model-based drug development

В 2004 году в компании “Новартис” был создан объединенный Департамент математического моделирования (M&S, Modeling & Simulation).

Миссия M&S состоит в том, чтобы при помощи математических моделей увеличить эффективность процесса принятия ключевых решений при разработке препаратов (model-based drug development), участвовать в диалоге с регуляторными органами при регистрации новых лекарственных средств.

Как сделать процесс принятия решений при разработке лекарств более эффективным?

9

Исследовательская фазаИсследовательская фаза

МишеньБиохими-ческий

путь

РынокВещество

ПациентБолезнь

ПопуляцияКлини-ческий ответ

Доказательная фаза

Регистрация

Доза

Как сделать процесс принятия решений при разработке лекарств более эффективным?

Математическое моделирование применяется на всех этапах

10

Исследовательская фазаИсследовательская фаза

МишеньБиохими-ческий

путь

РынокВещество

ПациентБолезнь

ПопуляцияКлини-ческий ответ

Доказательная фаза

Регистрация

Доза

Как сделать процесс принятия решений при разработке лекарств более эффективным?

Математическое моделирование применяется на всех этапах

Филипп Ауреол Теофраст Бомбаст фон Гогенхайм (1493 - 1541)

“Всё есть яд, и ничто не лишено ядовитости; одна лишь доза делает яд незаметным”

Ключевой момент !!!

11

Методы, используемые в Model-Based Drug Development

Выбор мишени и вещества Фаза I Фаза II

Фаза III / Регистрация

Коммерциализация

Решение

Биологическое моделирование

Фармакологи-ческое

моделирование

Статистическое моделирование

Экономическое моделирование

Моделирование возможной прибыли и

рисков

Анализ и моделирование данных клинических испытаний

Механистические модели действия

лекарств и развития заболеваний

Популяционное моделирование: Доза – воздействие – ответ (как

эффективность, так и побочные эффекты)

Принятие решений / Моделирование ценообразования(включая исследования по экономической эффективности)

Интеграция различных типов экспериментальных данных

(включая создание баз данных)

PK – PD моделирование

(включая моделирование

побочных эффектов)

Правильная мишень/вещество Правильная доза Правильная популяция

12

Что дает подобный подход?..

Регистрация препарата

Для регистрации в органах здравоохранения (например, FDA) необходимо успешно пройти все стадии клинических испытаний:

подтвердить безопасность,

подтвердить эффективность,

показать, что препарат более эффективен, чем существующие аналоги (стандарт в лечении данного заболевания).

13

Регистрация препарата

14

Для регистрации в органах здравоохранения (например, FDA) необходимо успешно пройти все стадии клинических испытаний:

15

Финголимод: применение моделирования для подтверждения выбранной дозы

Рассеянный склероз – хроническое аутоиммунное заболевание, при котором поражается оболочка нервных волокон головного и спинного мозга

Существенного отличия эффективности между дозами 0.5 mg и1.25 mg не наблюдается

TRANSFORMS(1-year, N=1292)

IFNβ-1a 0.5 mg 1.25 mg

Number of new T2 lesions over 12 months (MRI)

2.6 1.7 1.5

Annualized relapse rate 0.33 0.16 0.20

Safety/tolerability burden Mild Mild Moderate

FREEDOMS(2-year, N=1272)

Placebo 0.5 mg 1.25 mg

Number of new T2 lesions over 24 months (MRI)

9.8 2.5 2.5

Annualized relapse rate 0.40 0.18 0.16

Safety/tolerability burden Null Mild Moderate

Официальный сайт FDA (Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств)http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/PeripheralandCentralNervousSystemDrugsAdvisoryCommittee/ucm216547.htm

16

Модели, описывающие действие препарата в пациентах с ремиттирующим-рецидивирующим рассеянным склерозом

LymphocytesGilenya

concentration

Gilenya DOSE

New lesions Relapses

Blood

Brain

Моделирование показало, что доза 0.5 mg лежит “на плече” кривой

~95%

0.01 0.05 0.10 0.50 1.00 5.000

20

40

60

80

10

0

Concentration (ng/ml)

Pot

enc

y

Dose 0.5 mg

Dose 1.25 mg

Lesion Model

Relapse Model

Lymphocyte Model

Gilenya concentration (ng/mL)

~85%

Финголимод : применение моделирования для подтверждения выбранной дозы

17

С дозой 0.25 mg у меньшего числа пациентов наблюдается снижение числа лимфоцитов

1.25 mg0.5 mg

0.25 mg

Lymphocytes (109/L)

Probability density

Placebo

Dose 0.25 mg

Dose 0.5 mg

Dose 1.25 mg

Доза 0.25 mg приводит к 20% увеличению годовой скорости развития рецидивов

0 2 4 6 8 10

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

Gilenya steady state concentration (ng/mL)

Dose 0.5 mg

Dose 1.25 mg

Dose 0.25 mg

20% increasein relapse rate

Annualizedrelapse rate

Результаты моделирования были приняты FDA при регистрации препарата, что позволило избежать проведения дополнительных клинических испытаний

Результаты моделирования были приняты FDA при регистрации препарата, что позволило избежать проведения дополнительных клинических испытаний

Финголимод: применение моделирования для подтверждения выбранной дозы

18

Спасибо за внимание!

18

M&S PROGRAMMINGVincent Buchheit, Claire Petry, Clarisse Chavanne, Georges Ette, Gregory Pinault, Hugh McDevitt Ovidiu Chiparus, Pai-Hsi Huang, Patrick LupienPui Tang

BIOLOGY M&SGabriel Helmlinger, Andy Stein, Antoine Soubret,Anne Kuemmel, Boris Shulgin, Bruno Bieth, ChristianBartels, Chris Penland, Christina Vasalou, Henning Schmidt, Jing Yu, Karthik Subramanian, Kirill Peskov, Kirill Zhudenkov, Matthias Machacek, Melissa Hallow, Michael Monine, Olesya Melnichenko, Peter Bailey, Prasad Ramakrishna, Sergey Aksenov, Thomas Dimke, Yuan Xiong, Yuri Kosinsky, Zufar Mulyukov

Basel CambridgeEast Hanover

PHARMACOLOGY M&SSteve Kern, Aurelie Gautier Celine Sarr, Etienne Pigeolet, Gordon Graham, Hanna Silber, Ines Paule, Irina Baltcheva, Ivan demin, Ivan Matthews, Ivo Vranesic Jonathan Mochel, Linh Van, Martin Fink, Micha Levi, Olivier Luttringer, Phil Baker, Samira GaronzikThomas Bouillon, Ying Hong

STATISTICS M&SGuenter Heimann, Alejandro Sola,Bill Sallas, David James, Didier Renard, Ellynne Dec, Gregory Warnes, Joseph Kahn, Marina Savelieva Praz, Marc Vandemeulebroecke, Oliver Sander, Piotr Juszczak, Richard Nixon, Rossella Belleli, Sandro Gsteiger, Stephan Koehne-Voss, Thomas Dumortier, Valéry Risson, Varun Goel

Global Head, M&S: Don StanskiSenior Mentors: Jean-Louis Steimer, Jerry Nedelman, Mick Looby, Bill Ebling, Blair Ireland, Wenping Wang, Andreas Kuttler, Phil Lowe, Amy Racine, Bruce Gomes, Gerard Flesch, Brian Stoll

Assistants: Katia Munck, Valerie Pernot, Debra Rigamonti, Astride Senatus

Moscow

Backup

19

Канакинумаб (ACZ885) – моноклональное антитело против IL1βРазработано для нейтрализации активности цитокина и осуществления соответствующего терапевтического эффекта

Причина: Генетическая мутация приводит к оверпродукции активной формы IL-1β •Значительные улучшения происходят при использовании канакинумаба

Реопирин-ассоцииро-

ванный периодичес-кий синдром

Реопирин-ассоцииро-

ванный периодичес-кий синдром

Канакинумаб(ACZ885)

X Реопирин-ассоциированный периодический синдром

(РАПС) – заболевание, поражающее как взрослых, так и детей, причиной которого является мутация в единичном гене. РАПС характеризуется разными степени тяжести, фенотипами и требуемым лечением.

Интерлейкин 1β (IL1β) – цитокин, играющий ключевую роль в патофизиологии заболевания

ACZ885 – человеческое моноклональное антитело, специфически связывающее IL1β

Была доказана эффективность, тем ни менее обнаружены различия в терапевтических эффектах

20

Уртикарная сыпьЖар (лихорадка)

Отёк суставовКонъюнктивит

ЛейкоцитозПотеря слуха (из-за атрофии

слухового нерва)Амилоидоз почек

Уртикарная сыпьЖар (лихорадка)

Отёк суставовКонъюнктивит

ЛейкоцитозПотеря слуха (из-за атрофии

слухового нерва)Амилоидоз почек

Цель исследования: Доза и режим приема лекарства должны быть адаптированы для разных пациентов

Существующие показания при РАПС: Доза препарата соотнесена с массой тела (2 mg/kg/q8w ≤ 40 kg ≤ 150 mg q8w)

Расширение показания для пациентов младше 4 лет:• Какой должна быть доза ACZ885, чтобы добиться сопоставимой

эффективности среди разных фенотипов и возрастных групп пациентов?

Задачи для математического моделирования: • Найти причины вариабельности ответов на лечение

• Определить дозу ACZ885, необходимую для разных пациентов

21

Доза и режим приема лекарства должны быть адаптированы для разных пациентовРАПС характеризуется разными степенями тяжести, фенотипами и требуемым лечением

* РАПС – реопирин-ассоциированный периодический синдром

22

Использование стандартной парадигмы лечения приводит к явным различиям ответа на лечение у детей младше 4-ех лет

Черные линии: возраст пациентов 2-4 годаСерые линии: возраст пациентов старше четырех лет

FCAS - холодовой аутовоспалительный синдромMWS - Синдром Макла — УэльсаNOMID/CINCA - мультисистемным воспалительным заболеванием неонатального возраста

ACZ885 dose

Elimination rate of IL1β

СимптомыIL1β скорость синтеза

IL1β скорость элиминации

Болезнь

23

Pharmacokinetics (PK) Pharmacodynamics (PD)

Модельный подход для нахождения причины вариабельности ответов на лечениеИспользование PKPD популяционной модели для характеристики соотношения между дозой ACZ885 степенью блокирования IL1β

Пациент1. Прогрессия заболевания

2. Действие лекарства

Действие лекарства, как функция дозы, тяжести заболевания и

возраста для оценки лечения

Пациент1. Прогрессия заболевания

2. Действие лекарства

Действие лекарства, как функция дозы, тяжести заболевания и

возраста для оценки лечения Доза препарата

Симптомы

24

При помощи модели удалось четко показать, что фенотип и возраст оказывают влияние на скорость продукции IL1βНапример, чем меньше возраст, тем выше скорость продукции IL1β

Ско

ро

сть

пр

од

укц

ии

ли

ган

да

(ng

/day

/kg

)

Возраст

Четкий принцип масштабирования дозы для того, чтобы добиться оптимального клинического ответа для пациентах меньшего возрастаЧем меньше возраст, тем выше скорость продукции IL1β, тем более высокая доза ACZ885 необходима

Наблюдения из практики: «Для более молодых пациентов приходилось увеличивать дозу лекарства»

Объяснение: «Чем меньше возраст, тем выше скорость продукции IL1β, тем более высокая доза ACZ885 необходима»С

кор

ост

ь п

ро

дук

ци

и л

ига

нд

а (n

g/d

ay/k

g)

Разница в 10 раз

Возраст

25

26

Нормальная шкала Логарифмическая шкала

4 года

Rat

e o

f lig

and

pro

du

ctio

n n

g/d

ay/k

g

Ско

ро

сть

пр

од

укц

ии

ли

ган

да

(ng

/day

/kg

)

Возраст Возраст

Ско

ро

сть

пр

од

укц

ии

ли

ган

да

(ng

/day

/kg

)

Четкий принцип масштабирования дозы для того, чтобы добиться оптимального клинического ответа для разных фенотипов пациентовФенотип заболевания влияет на скорость продукции IL1β, чем выше скорость продукции цитокина, тем более высокая доза ACZ885 необходима

Наблюдения из практики: «При более тяжелых фенотипах болезни приходится повышать дозу»

Объяснение: «Фенотип заболевания влияет на скорость продукции IL1β, чем выше скорость продукции цитокина, тем более высокая доза ACZ885 необходима»

Взаимосвязь с системной фармакологией Возможна ли связь между возрастными изменениями продукции IL1β и фенотипом?

..ФенотипыFACSMWSNOMID

27

Выводы: вклад математического моделирования, шаг вперед к персонализированной медицине

Математическая PKPD модель позволяет интегрировать, количественно описать и найти причины интериндивидуальной вариабельности терапевтического ответа

• Низкие показатели эффективности у детей младше четырех лет объясняются разной скоростью синтеза IL1β, независящей от фармакокинетических свойств препарата

• Возраст и фенотип заболевания – ключевые факторы, влияющие на скорость синтеза IL1β

• В итоге, чем выше концентрация IL-1β у детей, тем выше должна быть доза канакинумаба, требуемая для достижения оптимального терапевтического эффекта

Модельный подход к обоснованию выбора дозы

• Рекомендована более высокая начальная доза для лечения детей младше 4 лет, страдающих от наиболее тяжелого фенотипа РАПС – NOMID

• Пример предложения дозировки на основе индивидуальных данных пациентов персонализированный подход к терапии

Углубление понимания патофизиологии заболевания

Математическое моделирование принесло максимальную пользу для:

• Составления инструкции и обоснования предложенных дозировок при лечении РАПС

• Дальнейшего объяснения взаимосвязей между генетикой заболевания, биомаркерами, дозой и клиническими ответами для большой группы пациентов, лечение которых раньше считалось невозможным

28

Вклад математического моделирования, шаг вперед к персонализированной медицине

29

Выбрать правильное

вещество

Для правильной мишени

В правильной дозировке

Для правильной популяции

...Использовать математическое моделирование для создания новых терапевтических подходов в персонализированной

медицине