การแพยาขามกน (Cross Reactivity)

Outlines • Cross-reactivity ของยากลมทพบบอย

Beta-lactam antibiotics : Penicillins, Cephalosporins, Carbapenems

Antiepileptic Drugs

NSAIDs

• การจดการในการแพยากรณทมประวตแพยา

การแพยาขามกน(Cross Reactivity) • Cross-reactive allergic responses: Immune response มความจ าเพาะกบ

allergenic molecule หนงและสามารถเกดปฏกรยากบ molecule อนทมโครงสรางคลายกนได – True allergy

• Cross-reactivity: ไมเกยวของกบระบบ immune system แตเกดจากฤทธทางเภสชวทยาทเหมอนกนของยา เกดอาการทเหมอนกน เชนคลายอาการแพจากยาทมโครงสรางของยาแตกตางกนแตมฤทธทางเภสชวทยาเหมอนกน -Pseudoallergic

การแพยาขามกน(Cross Reactivity)

Beta-lactam antibiotics

Beta-lactams

1 Penicillins

2 Cephalosporins

3 Carbapenems

4 Monobactams

การแพยากลม Beta-lactams

Immediate type

อาการแสดงเกดภายหลงการไดรบยาทนท หรอภายใน 24 ชวโมง เชน urticaria, angioedema และ anaphylaxis

Delay type

อาการแสดงเกดภายหลงการไดรบยามากกวา 24 ชวโมง อาจเปนหลายวน เชน MP rash, fixed drug eruption, vasculitis, TEN, SJS, DRESS, AGEP

• Penicillin V 400,000: Pen V®

• Penicillin G :Pen G Sodium®

• Penicillin G Benzathine

• Amoxicillin:

• Amoxicillin+Clavulanate: Cavumox®, Fleming®

กลม Penicillins สงเกตจากค าลงทายคอ “…cillin”

• Cloxacillin:

• Dicloxacillin:

• Ampicillin

• Ampicillin+sulbactam: Sulbaccin®,Unasyn®

• Piperacillin+tazobactam: Astaz-P®

กลม Penicillins สงเกตจากค าลงทายคอ “…cillin”

โครงสรางทางเคมยากลม Penicillins

กลม Cephalosporins ม 4 generation

1st generation

• Cefazolin: Zefa M.H.®

• Cephalexin:

• Cephalothin

2nd generation

• Cefaclor: Distaclor®

• Cefoxitin: Cefoxin®

• Cefuroxime: Zinnat®, Zinnacef®

กลม Cephalosporins ม 4 generation

3rd generation

• Cefdinir: Omnicef®, Samnir®

• Cefditoren: Miact®

• Cefixime: Sixime®, Cefspan®

3rd generation

• Cefoperazone+Sulbactam: Bacticep®, Sulperazone®

• Cefotaxime: Claraxim®

• Ceftazidime: Zedim®, Fortum®

กลม Cephalosporins ม 4 generation

3rd generation

• Ceftazidime: Zedim®, Fortum®

• Ceftriaxone: Cef-3®, Rocephin®

4th generation

• Cefepime: Cefamax®

4.79%

1.13%

0.45%

อบตการณการแพยาขามกลม

Group Penicillins Cephalosporins

Carbapenems 1st gen 2nd gen 3rd gen 4th gen

รายการยาทมในรพ.

Penicillin G Penicillin V Benzathine Penicillin Amoxicillin/Clavulanate Ampicillin/sulbactam Cloxacillin, Dicloxacillin Piperacillin/tazobactam

Cephalexin Cefazolin

Cefuroxime Cefoxitin Cefaclor

Cefoperazone Ceftriaxone Ceftazidime Cefdinir Cefixime Cefotaxime Cefditoren

Cefepime

Biapenem Ertapenem Doripenem Imipenem Meropenem

% ความเสยง ในการแพยาขาม

กลม Penicillins

5 – 16.5 % 4 % 1 – 3 % 9.2 – 11 %

Imipenem & Penicillins (9.5%) Meropenem &Penicillins (0.9%)

การแพยาขามกลม Beta-lactams

การแพทโครงสรางหลก

การแพท side chain

การแพทโครงสรางหลก

การแพท side chain

7-position side chain (R1)

3-position side chain (R2)

core structure Penicillins

core structure Cephalosporins

7-position side chain (R1)

Penicillin G Cefoxitin Cephalothin Cephaloridine

Amoxycillin Ampicillin Cefaclor Cephalexin Cephradine Cefprozil Cefatrizine Cefadroxil

1 2 3

Cefotaxime Ceftriaxone Cefpirome Cefepime Ceftizoxime Cefpodoxime

3-position side chain (R2)

1 2 3 4 5 6 7

Cefadroxil Cephalexin Cephradine

Cefoperazone Cefamandole Cefotetan Cefmetazole

Cefotaxime Cephalothin Cephapirin

Ceftazidime Cefsulodin

Cefuroxime Cefoxitin

Cefdinir Cefixime

Ceftibuten Ceftizoxime

Ref.: http://www.thaiscience.info/Journals/Article/CMMJ/10972629.pdf http://110.164.68.234/news_raja/files/ZY3SZm7Mon32338.pdf

การแพขามกน: Penicillins & Cephalosporins

ขนอยกบความคลายของ side chain

C-7 side chain (R1) ทคลายกน (ในคอลมนเดยวกน)

Penicillin G Cephalexin Cefotaxime

Cefoxitin Cefaclor Ceftriaxone

Amoxicillin Cefepime

Ampicillin Cefpirome

ยาตอไปนมโอกาสเกดการแพขามไดสง หลกเลยงการใชยาในคอลมนเดยวกน

การแพขามกน: Penicillins &Cephalosporins ขนอยกบความคลายของ side chain

C-3 side chain (R2) ทคลายกน (ในคอลมนเดยวกน)

Cefdinir Cefuroxime

Cefixime Cefoxitin

ยาตอไปนมโอกาสเกดการแพขามไดสง หลกเลยงการใชยาในคอลมนเดยวกน

Cefdinir

Cefixime

Cefuroxime

Cefoxitin

ยากลม Carbapenems

สงเกตจากค าลงทายคอ “…penem”

C NS

R

OHO

O

HR

H

Imipenem

Meropenem

Ertapenem

Biapenem

Doripenem

สรปลกษณะของการแพยากลม beta-lactam

• เชน แพเฉพาะ Cetazidime 1.แพเฉพาะตว

• เชน แพ ampicillin และ amoxicillin อาจไมแพ Penicillin V 2.แพกลม Penicillins เฉพาะ

• โครงสราง side chain ต าแหนง 3และ7คลายกน จะแพรวมกน โครงสรางตางกน จะไมคอยเกดการแพขามกน

3.แพกลม Cephalosporins

เฉพาะ R-side chain

สรปลกษณะของการแพยากลม beta-lactam

• แพเฉพาะ R-side chain เชน แพเฉพาะ imipenem

• แพทงกลม carbapenems: แพ imipenem, meropenem, ertapenem 4.กลม Carbapenems

• แพยาทกตวในกลม beta-lactam

5. แพโครงสราง beta-lactams

• แพเฉพาะ Aztreonem

6. แพ Monobactam

4.79%

1.13%

0.45%

แนวทางการจดการผปวย กรณแพยากลม Beta-lactams

Group Penicillins Cephalosporins

Carbapenems 1st gen 2nd gen 3rd gen 4th gen

รายการยาทมในรพ.

Penicillin G Penicillin V Benzathine Penicillin Amoxicillin/Clavulanate Ampicillin/sulbactam Cloxacillin, Dicloxacillin Piperacillin/tazobactam

Cephalexin Cefazolin

Cefuroxime Cefoxitin Cefaclor

Cefoperazone Ceftriaxone Ceftazidime Cefdinir Cefixime Cefotaxime Cefditoren

Cefepime

Biapenem Ertapenem Doripenem Imipenem Meropenem

% ความเสยงในการแพยาขามกลม Penicillin 5 – 16.5 % 4 % 1 – 3 % 9.2 – 11 %

พจารณา: ปจจยเสยง, อบตการณของการแพ และประวตการไดรบ beta-lactams

Cross-reactivity : Penicillins & Cephalosporins (% ความเสยงการแพขามกลม 13.3%)

ขนอยกบความคลาย/เหมอนกนตรง side chain (R1, R2) มกท าใหเกดการแพได

Cross-reactivity: Penicillins & Carbapenems

C-7 side chain (R1) ทคลายกน (ในคอลมนเดยวกน)

C-3 side chain (R2) ทคลายกน (ในคอลมนเดยวกน)

แพ Carbapenem ตวเดยวหรอแพทงกลม พบวามการแพขามกลมกบ Penicillin ได

Penicillin G Amoxycillin Cefotaxime Cefdinir Cefuroxime อบตการณการแพยา Imipenem ของผ ทแพยา Penicillins เทากบ 9.5 %

Cefoxitin Ampicillin Ceftriaxone Cefixime Cefoxitin

Cefaclor Cefepime อบตการณการแพยา Meropenem ของผ ทแพยา Penicillins เทากบ 0.9 %

Cephalexin Cefditoren

แนวทางการจดการผปวย กรณแพยากลม Beta-lactams

พจารณา: ความคลาย/เหมอนกนตรง R side chain หลกเลยง R1 หรอ R2 ทเหมอนกน

กรณแพยา กลม Beta-lactam

SEVERE ALLERGY NON - SEVERE ALLERGY ADR ทพบเปน Type-I reaction หรอ IgE

mediated reaction ADR ทพบมอาการรนแรง

ADR ทพบไมรนแรง และไมไดเปน Type-I reaction หรอ IgE mediated reaction

อาการแสดง Angioedema, Anaphylaxis Urticaria

SJS,TEN

MP RASH

การจดการ ไมควรเลอกใชยาในกลม Beta-lactam อก เนองจากโครงสรางทท าใหเกดการแพ มกจะเปน Beta-lactam ring ท าใหมโอกาสแพขามกนสงมาก

โครงสรางทท าใหเกดการแพ มกไมใช beta-lactam โอกาสแพขามกนนอย สวนใหญแพในสวน R-side chain กรณยามความจ าเปนตอผ ปวยและไมมยาแทน อาจพจารณาให Penicillins, Cephalosporins, Carbapenems ได แตตองไมม side chain ทเหมอนกน

สงทตองปฏบต หลกเลยงการใช Beta-lactam ทงกลม 1.เภสชกรแจงแพทยโดยตรง 2.กรณแพทยยนยนใช ใหผานแพทย Staff และมการตดตามผ ปวยอยางใกลชด (ดแนวทางปฏบต) 3.เภสชกรแจง เรอง Rechallenge ให เภสชกร ทม Advance ADR ตดตามเพอประเมนและบนทก ผลการใชยา

โดยทวไปจะสามารถ Rechallenge ได 1.ใหเภสชกรคยกบแพทยโดยตรง และใหขอมล ประวตการได beta-lactam, สถตการแพขามกลมของยาทจะลอง, side chain 2.ใหแพทยตดสนใจและยนยนการสงใชยา เภสชกรบนทกไวใน medsheet/Px note) 3.เภสชกรแจง เรอง Rechallenge ให เภสชกร ทม Advance ADR ตดตามเพอประเมนและบนทกผลการใชยา

แนวทางการจดการผปวย กรณแพยากลม Beta-lactams

พจารณา: ความรนแรงของ ADR

กรณศกษา ผปวยหญงไทย อาย 75 ป ไมเคยแพยาใด เปน Pneumonia Day 0 : amoxicillin + clavulanic acid 3 days Off Day 3 : ciprofloxacin + fluconazole 10 days Off Day 13 : cefotaxime + amikacin 6 days มผนแดงทหลงและขาหนบ Off ผนลามไปทล าตว หนา แขนขา (40%BSA)

เจอแบบน ท าอยางไรดนะ ?

กรณศกษา แพทยวนจฉย : Toxic epidermal necrolysis (TEN) Day 19 : immunoglobulin 5 days อาการดขน ตอมาผปวยมอาการของ sepsis แพทยสงใช meropenem 1g iv q 12hr หลงจากใชยาไป 2 วน เรมมผนแดงและมตมน า ลามไปทวตว (60%BSA) พบวาเปน TEN อกครง แพทยสงหยด meropenem และเปลยนใชยา tiecoplanin แทน

จากลกษณะความผดปกต นาจะแพยาอะไร และควรจดการผปวยรายนอยางไร

กรณศกษา

แพ

แพ

(Penicillins) (Cephalosporins) (Carbapenem)

Key message: ผ ปวยรายนเกด TEN จากโครงสราง beta-lactam โดยแพยาทกตวในกลม beta-lactams ไมควรเลอกใชยากลม beta-lactam อก เนองจากโครงสรางทท าใหเกดการแพ มกจะเปน beta-lactam ring ท าใหโอกาสแพขามกนสงมาก หามใชยากลม Beta-lactams ทงหมด

Conclusion • กรณผ ปวยแพยากลม Penicillins ใหระมดระวงการใชยาในกลม Penicillins และหากมความจ าเปนตองใช

สามารถใชยาภายในกลมได โดยอาการทผ ปวยแพไมใชอาการรนแรง • การแพยาในกลม Cephalosporins สวนใหญจะขนกบโครงสรางของยา หากผ ปวยแพยากลมPenicillins ควร

หลกเลยงยากลม Cephalosporins โดยเฉพาะ 1st & 2nd generation เนองจากพบอตราการแพขามกนมากกวา generation อนๆ

• การแพขามกนในกลม Penicillins & Carbapenems พบวามโอกาสขามกนระหวางยาทง 2 กลม ประมาณ 9.2-11% อยางไรกตาม Meropenem นนมรายงานการแพยาขามกลมกบ Penicilins ต ามาก (0.9%)

หากมความจ าเปนตองใชยา อาจพจารณาใชยาได โดยอาการทผปวยแพไมใชอาการรนแรง เชน ผนคน ตองมการเฝาระวงและตดตามการเกดอาการแพอยางใกลชด

หากผปวยมประวตอาการแพยารนแรง เชน Anaphylaxis, SJS, TEN, DRESS หามใชยากลม Beta-lactams ทงหมด

• บทน า • กลไกการเกดการแพ • การเกดการแพขามกนในกลมยากนชก • การจดการในกรณทผปวยมประวตแพกลมยากนชก

Outlines

• ยากนชกมรายงานการแพยาทรนแรง ไดแก Anticonvulsant hypersenitivity syndrome(AHS) หรอ drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms (DRESS) ซงจดเปนอาการแพยาทรนแรงจนอาจเปนสาเหตทท าใหเสยชวตได • อบตการณ ในการเกด AHS หรอ DRESS จากยากนชก พบบอยถง 47.4%

(aromatic antiepileptic drug) •Onset usually occurs: มกเกด 1-12 สปดาห หลงไดรบยา

บทน า

• ไขสง 38-40 องศาเซลเซยล • ผนผวหนง : สวนใหญ MP rash, exfoliative dermatitis, erythema multiforme, SJS, TEN

• อาการตามระบบตางๆ อยางนอย 1 อาการ ไดแก • ตอมน าเหลองโต โดยมขนาดมากกวา 2 ซม. • ตบอกเสบ โดยพบมระดบเอนไซม AST/ALT มากกวาหรอเทากบ 2 เทา • คาการท างานของไตเพมมากขน (nephropathy)

• Eosinophil มากกวาหรอเทากบ 1,500 เซลล/ลบ.มม หรอพบ atypical lymphocyte

Drug Rash with Eosinophilia

and Systemic Syndrome (DRESS)

กลไกการแพยากลม Antiepileptic drug

สมมตฐานการแพยา เชอวาเกดจากยากนชกทมโครงสราง aromatic ring

Antiepileptic drug

1 Aromatic ring

2 Non-aromatic ring

Aro

ma

tic ring

Aromatic ring

ยากนชกกลม Aromatic ทมในโรงพยาบาล

• Phynytoin: Dilantin®

• Fosphenytoin: Cereneu®

• Carbamazepine: Tegretol®, Panitol®

• Lamotrigine: Lamictal®

• Phenobarbitone: Phenobarb®, Gardenal®

• Zonisamide: Zonegran®

• ยากนชกทมโครงสรางเปน aromatic ring จะถก metabolite ไดเปนสารประกอบ arene oxide สามารถกระตนระบบภมคมกนกอใหเกดการแพได • อบตการณการแพยาขามระหวางยากนชกในกลมAromatic antiepileptic drug

40-58% • Carbamazepine เปนยากนชกทพบการแพขามกบยากนชกในกลม aromatic ทกตว อยางมนยส าคญ ยกเวน zonisamide

อบตการณการแพยาขามระหวางยากนชกในกลมAromatic

Non-a

rom

atic

Non-aromatic ring

ยากนชกกลม Non- Aromatic ทมในโรงพยาบาล

• Topiramate: Topamax®

• Valproate sodium: Depakine®

• กลม Benzodiazepine

• Levetiracetam: Keppra®

• Gabapentin: Neurontin®, Gabapentin sandoz®

การจดการในกรณทผปวยมประวตแพยากนชก กรณแพยากนชกในกลม

AED

ไมจ าเปนตองใชยาในกลม

AED

หากจ าเปนตองใหยาในกลม AED ใหพจารณาอาการแพของผปวย

อาการแพ SEVERE ALLERGY NON - SEVERE ALLERGY

ADR ทพบเปน Type-I หรอ IgE mediated reaction

ADR ทพบมอาการรนแรง

ADR ทพบไมรนแรง และไมไดเปน Type-I reaction หรอ IgE mediated reaction

อาการแสดง Angioedema, Anaphylaxis

Urticaria

SJS TEN

DRESS

MP RASH

การจดการ พจารณา ใชยาในกลม non-AED

ไมควรใชยากลม aromatic ใหพจารณาใชยาในกลม non-AED แทน

ปรกษาแพทย และเฝาระวงตดตามอาการผดปกตของผ ปวยอยางใกลชด โดยเฉพาะการแพขามระหวางยา carbamazepine และยาตวอนในกลม AED

ผ ปวยทมประวตแพยากนชกในกลม non-AED เชน Depakine®, Keppra® ยงไมมขอมลศกษาการแพขามกนอยางชดเจน

ผปวยหญงไทย อาย 61 ป ปกอนมอาการชกแพทยจาย phenobarbitol หลงจากไดรบยา 2 อาทตย เกด maculopapular rash ตอมามอาการชกอก แพทยจาย phenytoin หลงจากไดรบยา 1 อาทตย ตอมน าเหลองทคอเรมบวม มไข หนาวสน จงมารพ.

เจอแบบน ท าอยางไรดนะ ?

กรณศกษา

แพทยตรวจ: ไข 39 °C , MP rash ทหนา ล าตว แขน ขา , ตอมน าเหลองทคอบวม Lab: Eosinophil 2000/mm³ , ALP 450 U/L, AST 190 U/L, ALT 414 U/L แพทยสงหยดยา Phenytoin

กรณศกษา

Key message: ความผดปกตของผ ปวยรายน เขาไดกบ DRESS จากยากลม Aromatic ไมควรใชยากลมนอก

ยากนชกทนาจะเลอกใชไดอยางปลอดภย คอ กลม non-aromatic เชน Levetiracetam, Valproic acid

Cross hypersensitivity of NSAIDs

การแพยากลมNSAIDs

Immediate type Delayed type

เชน Urticaria, Angioedema, Anaphylaxis

เชน MP rash, Fixed drug eruption, DRESS, Drug hypersensitivity syndrome, SJS, TEN

Pseudoallergy True allergy

ไมไดแพผานภมคมกน

แพผานภมคมกน

True allergy

กลไกการแพยา NSAIDs แบบ Pseudoallergy

• อาการ : Urticaria, Angioedema, Anaphylaxis, Asthma

• เกดจากการ

• ท าใหสงเคราะห PGE2 ลดลง (PGE2 มหนาทเปน Mast cell stabilizer) จงท าใหปลดปลอย Histamine และ mediators

• ยากลมทยบยง Cox I ไดแรงกวา ท าใหเกดการแพไดมากกวา

• การแพขามกนพจารณาจาก

กรณศกษา Pseudoallergy

• น.ส. A อาย 18 ป หลงกน Ibuprofen 1 เมด 30 นาทตอมา มผนลมพษขนทวตว ตาบวมปด

• แพทย สบคนประวตพบวาเคยกน Diclofenac ,Piroxicam และ Sulindac กมอาการเชนกน

หากจ าเปนตองใชยากลม NSAIDs แพทยควรเลอกใชยาใด

ก. Paracetamol

ข. Meloxicam

ค. Celecoxib

ง. Aspirin

กลไกการแพยา NSAIDs แบบ True allergy

• อาการ : Urticaria, Angioedema, Anaphylaxis, Asthma

• แพยาเพยง 1 ตวหรอ > 1 ตวทโครงสรางคลายกน

กรณศกษา True allergy

• น.ส. A อาย 18 ป หลงกน Ibuprofen 1 เมด 30 นาทตอมา มผนลมพษขนทวตว ตาบวมปด

• แพทย สบคนประวตพบวา

การแพยากลมNSAIDs

Immediate type Delayed type

เชน Urticaria, Angioedema, Anaphylaxis

เชน MP rash, Fixed drug eruption, DRESS, Drug hypersensitivity syndrome, SJS, TEN

Pseudoallergy True allergy

ไมไดแพผานภมคมกน

แพผานภมคมกน

True allergy

• MP rash, Fixed drug eruption, DRESS, Drug hypersensitivity syndrome, SJS, TEN

• True allergy (กลไกเกดผาน T cell) • สวนใหญไมพบรายงานการแพขามกน

• (พบไดนอยทแพขามกน เชน Fixed drug eruption ในกลม Oxicams)

แพยากลม NSAIDs กรณDelayed type reaction

แพยากลม NSAIDs กรณDelayed type reaction

กรณแพยารนแรง เชน SJS, TEN กรณแพยาไมรนแรง เชน MP rash

หลกเลยงการใชยากลม NSAIDs ทกตว หลกเลยงยาตวทสงสย

และใชNSAIDs อยางระวง

เลอกใช NSAIDs ทโครงสรางไมเหมอนกลมยาทแพ การท าDesensitization ไมม

CONCLUSIONS

• NSAIDs hypersensitivity แบงเปน Immediated และ Delayed type

• การแพยาแบบ Immediated type ใหพจารณาจากประวตการใชยากลม NSAIDs ตวอนๆ เพอแยกประเภทวาผปวยแพยาแบบ True allergy หรอ Pseudo allergy

CONCLUSIONS

• กรณแพ NSAIDs > 1 ตวทโครงสรางไมเหมอนกน คดถง

Pseudoallergy

• ควรหลกเลยงยากลม NSAIDs ทยบยง Cox I ทกตว

• Cox II inhibitor มการศกษาวาใชไดอยางปลอดภยในผปวยทมประวตแพ Cox I แตกมบางรายทเกดอาการจาก Cox II ได (พบ4%) ดงนนจงควรใชอยางระมดระวงและตดตามการใชยาอยางใกลชด

CONCLUSIONS

• กรณแพ NSAIDs 1 ตว หรอ> 1 ตวทโครงสรางเหมอนกน คดถง True allergy

• ใหหลกเลยงยากลม NSAIDs ทโครงสรางคลายตวทแพ • เลอกใชยาทโครงสรางไมเหมอนยาตวทแพแทน แตกตองตดตาม

อาการอยางใกลชดเชนกน

Drug interaction อนตรกรยาระหวางยา

• การเกดอนตรกรยาของยา (Drug interaction ) หมายถง การเกดปฏกรยาระหวางยา เกดขนเมอระดบยาหรอพารามเตอรทางเภสชจลนศาสตรของยา หรอฤทธทางวทยาของยาในรางกายเปลยนแปลงไป เมอไดรบยาตวอนรวมดวย ผลของการเกดปฏกรยาระหวางยาน อาจท าใหเสรมหรอลดฤทธในการรกษาหรอเกยวของกบผลขางเคยงตางๆของยาทอาจเพมขนได

กลไกของปฏกรยาระหวางยา • Pharmacokinetic (เภสชจลนศาสตร) เกยวของกบระดบยาในรางกาย โดยกระทบ Adsorption Distribution Metabolism Elimination สงผลตอการรกษา / อาการขางเคยง Ciprofloxacin + Antacid : Al+++, Mg++ ไปจบยา Ciproflox ท าให การดดซมยา Ciproflox ลดลง Simvastatin+Clarithromycin : Clarithromycin มผลยบยงขบวนการ metabolism ของยา Simvastatin (CYP3A4 inh.) ระดบยาในเลอดของ Simvastatin เพมขน • Pharmacodynamic (เภสชพลศาสตร) เกยวของกบการออกฤทธของยา สงผลตอการรกษา / อาการขางเคยง • Physical incompatibility เชน สารละลาย ciprofloxacin HCl ม pH 3-4 ตกตะกอนในสารละลายทม pH มากกวา 7.5 เชน sod. bicarbonate, aminophylline • Chemical incompatibility :

การแบงระดบความรนแรงของ Drug interaction

ระดบนยส าค ของการเกดอนตรกรยา Significance Rating

ความรนแรงSeverity

เอกสารทางวชาการDocumentation

1 Major Suspected or more than 2 Moderate Suspected or more than 3 Minor Suspected or more than 4 Major/Moderate Possible 5 Minor Possible

Any Unlikely

การแบงระดบความรนแรงของ Drug interaction (ตอ)

ระยะเวลาในการเกดผลของปฏกรยา(Onset) หมายถง ความรวดเรวของการแสดงผลทางคลนกของปฏกรยาแบงเปน 2 ประเภทคอ

• Rapid หมายถงผลทเกดขนชดเจนภายใน 24 ชวโมง ภายหลงการใชยารวมกน ซงท าใหจ าเปนตองเตรยมพรอมเพอการแกไขทนท

• Delayed หมายถง ผลทเกดขนยงไมชดเจนจนกวาจะใชคยาทเกดปฏกรยารวมกนเปยระยะเวลาหลายวนหรอหลายสปดาหไมจ าเปนตองแกไขทนท

Fatal Drug interaction คอ คยาทมรายการเกดอนตรกรยาระหวางกนจนเปนเหตใหเกดอาการตางๆทรนแรงจนอาจเกดการเสยชวต

เกณฑทใชในการก าหนดคยาทเปน Fatal DI ไดแก -มรายงานการเสยชวตอนเปนผลจากอนตรกรยาระหวางยา

-มระดบความมนยส าคญทางคลนกระดบ 1

-มความรนแรงอยในระดบ Major ซงผลทเกดขนจะกอใหเกดอนตรายถงชวตและเปนสาเหตของความเสยหายอยางถาวร

-มระดบความน าเชอถอของข อมลอย ในระดบน าเชอถอ โดยม well controlled-

studies(Established) และน าจะใช (Probable)

Fatal Drug Interaction โรงพยาบาลราชวถ (18คยา) ป 2017 --> ตดออก 4 ค (แถบเหลอง) เหลอ 14 คยา ป 2018 no ยา กลมยาทใชรวม ยาทใชรวม Onset Document. Sig. Severity Effect Management 1 Fluoxetine Thioridazine Delayed Fair 1 Major เพมระดบยาThioridazine อาจท าให

เกด QT prolong Contraindicated

2 Tamoxifen Fluoxetine Delayed Probable 1 Major Should be avoided

3 Sildenafil Nitrates ISDN Rapid Excellent 1 Major

เพมฤทธในการท าให Vasodilation ท าใหความดนโลหตลดลงอยางรวดเรว เปนเหตให

ผ ปวยชอคและเสยชวตได Contraindicated 4 ISMN Rapid Excellent 1 Major Contraindicated 5 Ergotamine Protease Inhibitors Ritonavir Delayed Probable 1 Major ยบยง metabolism ของยา

ergotamine (CYP3A4) ท าใหระดบยา Ergotamine เพมขน เสยงใน

การเกด ergot toxicity (peripheral vasospasm, ischemia, thrombosis,

tachycadia hypertension

Contraindicated 6 Lopinavir Delayed Probable 1 Major Contraindicated 7 Indinavir Delayed Probable 1 Major Contraindicated 8 Atazanavir Delayed Probable 1 Major Contraindicated 9 Darunavir Delayed Probable 1 Major Contraindicated

10 Boceprevir Delayed Probable 1 Major Contraindicated 11 Efavirenz ไมพบ DI 12 Ergotamine Azole Antifungal Itraconazole Delayed Suspected 1 Major Contraindicated 13 Ketoconazole Delayed Suspected 1 Major Contraindicated 14 Voriconazole Delayed Suspected 1 Major Contraindicated 15 Fluconazole Delayed Suspected 1 Major Should be avoided 16 Ergotamine Macrolides Clarithromycin Rapid Probable 1 Major

Contraindicated 17 Erythromycin Delayed Good 1 Major

18 Roxithromycin Rapid Probable 1 Major Contraindicated Should be avoided

Warfarin Drug Interaction (13 คยา) ราชวถ 2017 (เสนอเปนเตอนและตองตดตาม) No Generic name Onset Offset Document. Sig. Severity Effect Management

1 Warfarin Amiodarone Delayed: 3–7 วน INR เพมขนอยางชาๆ ในชวง 2-4 สปดาหแรก

~ 90 วน (t½ = 26–107 วน) หลงจากหยดยา amiodarone INR ลดลงอยาง

ชาๆ ในชวง 4-12 สปดาห

Established 1 Major พม INR เสยงตอการเกดภาวะเลอดออก

ตดตาม INR อยางใกลชด เมอเรมหรอหยดยา amiodarone ทานยา

2 Warfarin Ciprofloxacin Delayed: 2-5 วน 2-4 วน (t1/2 3-6 hr) Probable 1 Major เพม INR เสยงตอการเกดภาวะเลอดออก

ตดตาม INR อยางใกลชด เมอเรมหรอหยดใชยารวมกน 2. ในผ ปวยบางรายทเสยงตอการเกดภาวะเลอดออก อาจพจารณาลดขนาดยา warfarin ลง 10–15%

Levofloxacin Delayed: 3-5 วน 5-10 วน Norfloxacin Delayed ไมมขอมล Ofloxacin Delayed ไมมขอมล

3 Warfarin Azithromycin Delayed: 3-7 วน ไมมขอมล (t1/2 = 68 ชม.) Probable 1 Major เพม INR เสยงตอการเกดภาวะเลอดออก

ตดตาม INR อยางใกลชด เมอเรมหรอหยดใชยารวมกน ไมจ าเปนตองลดขนาดยา warfarin

Clarithromycin Delayed: 3-7 วน ไมมขอมล (t1/2 = 5-7 ชม.) อาจลดขนาดยา warfarin ลง 15-25% Erythromycin Delayed: 3-5 วน 3-5 วน (t1/2 = 1.5 ชม.) อาจลดขนาดยา warfarin ลง 10-15%

4 Warfarin Cisplatin Delayed ไมมขอมล Suspected 1 Major เพม INR เสยงตอการเกดภาวะเลอดออก

ตดตาม INR อยางใกลชด ในชวง 3 วนแรกของการใชยารวมกน และอยางนอย 2 สปดาหหลงรบยาเคมบ าบด

5 Warfarin Cyclophosphamide

Delayed ไมมขอมล Suspected 1 Major เพม INR เสยงตอการเกดภาวะเลอดออก

ตดตาม INR อยางใกลชด ในชวงทใชยารวมกน และอาจพจารณาปรบลดขนาดยา warfarin ตามคา INR

6 Warfarin Fluorouracil (5-FU)

Delayed: 2-4 สปดาห ไมมขอมล Suspected 1 Major เพม INR เสยงตอการเกดภาวะเลอดออก

ตดตามคา INR ในสปดาหท 3 อาจลดขนาดยา warfarin ลง 20–70% เมอสนสดการรกษาดวย 5-FU อาจตองเพมขนาดยาภายใน 30 วน เพอใหไดระดบ INR ตามเปาหมาย

7 Warfarin Fenofibrate Delayed: 5-10 วน Delayed (t1/2 = 20-22 ชม.) Established 1 Major เพม INR เสยงตอการเกดภาวะเลอดออก

1. ตดตาม INR อยางใกลชด เมอเรมหรอหยดใชยารวมกน 2. อาจพจารณาลดขนาดยา warfarin ลง 10–15% ในชวงเรมยา และในชวงการรกษาตอเนองอาจลดลงถง 40%

Gemfibrozil Delayed: 5-7 วน Delayed (t1/2 = 1.3 ชม.) 1. ตดตาม INR อยางใกลชด เมอเรมหรอหยดใชยารวมกน 2. อาจพจารณาลดขนาดยา warfarin ลง 10–30% ในชวงเรมยา

Warfarin Drug Interaction (13 คยา) ราชวถ 2017 (เสนอเปนเตอนและตองตดตาม) No Generic name Onset Offset Document. Sig. Severity Effect Management

8 Warfarin Fluconazole Delayed: 2-3 วน 7-10 วน (t1/2 = 30 ชม.) Established 1 Major เพม INR เสยงตอการเกดภาวะเลอดออก

1. ตดตาม INR อยางใกลชด เมอเรมหรอหยดใชยารวมกน 2. อาจพจารณาลดขนาดยา warfarin ลง 25-30% ในชวงเรมยา และในชวงการรกษาตอเนองอาจลดลงถง 80%

Itraconazole Delayed: 2-5 วน 3-14 วน (t1/2 = 64+32 ชม.)

Ketoconazole Delayed: 2-5 วน t1/2 = 2-12 ชม.

9 Warfarin Metronidazole Delayed: 3-5 วน 2 วน (t1/2 = 8 ชม.) Established 1 Major 9เพม INR เสยงตอการเกดภาวะเลอดออก

1. ตดตาม INR อยางใกลชด เมอเรมหรอหยดใชยารวมกน 2. อาจพจารณาลดขนาดยา warfarin ลง 25-40% ในชวงเรมยา

10 Warfarin Phenytoin (2 phases) Delayed: Initial phase: 1-3 วน Long term: 2-4 สปดาห

10-14 วน (t1/2 = 22 ชม.) Probable 2 Moderate

Initial phase (เพม INR) Long term (ลด INR)

ในชวงเรมยาควรตดตาม INR อยางใกลชด สวนชวง Long term อาจพจารณาเพมขนาดยา warfarin (อาจมากถง 50%)

11 Warfarin Rifampicin Delayed: 1-3 สปดาห 1-5 สปดาห (t1/2 = 1.5-5 ชม.) Established 2 Moderate

ลด INR ตดตาม INR อยางใกลชด เมอเรมหรอหยดใชยารวมกน 2. ปรบเพมขนาดยา warfarin 25-50% ในชวงเรมยา และในชวงการรกษาตอเนองควรเพมขนาดยา 2-3 เทาของขนาดยาปกตทผ ปวยเคย INR in target

12 Warfarin Rosuvastatin Delayed: 3-7 วน 3-7 วน (t1/2 = 19 ชม.) Probable 1 Major เพม INR เสยงตอการเกดภาวะเลอดออก

1. ตดตาม INR อยางใกลชด เมอเรมหรอหยดใชยารวมกน 2. ปรบลดขนาดยา warfarin 10-25% ในชวงเรมยา

Simvastatin Delayed: 3-7 วน 3-7 วน (t1/2 = 3 ชม.) ตดตาม INR อยางใกลชด เมอเรมหรอหยดใชยารวมกน

13 Warfarin Sulfonamides (Sulfamethoxazole+ Trimethoprim, sulfasalazine)

Delayed: 2-5 วน 2-14 วน (t1/2 ของ Sulfamethoxazole = 10 ชม.)

Established 1 Major ยบยง warfarin metabolismเพม INR เสยงตอการเกด

ภาวะเลอดออก

1. ตดตาม INR อยางใกลชด เมอเรมหรอหยดใชยารวมกน 2. ปรบลดขนาดยา warfarin 25-40% ในชวงเรมยา

Simvastatin drug interaction ทส าคญ (ม 9 ค) No Generic name Onset Document. Sig. Severity Effect Mechanism Management 1 Simvastatin Amiodarone Delayed Suspected 1 Major เกดภาวะ sever myopathy

หรอ rhabdomyolysis เนองจากระดบยาในเลอดของ Simvastatin เพมขน

Amiodarone มผลยบยงขบวนการ metabolism ของยา Simvastatin (CYP2C9, CYP3A4 inh.)

แนะน าใหเลอกใชยาลดไขมนตวอนทไมม metabolism ผาน CYP2C9 หรอ CYP3A4 เชน Pravastatin, หามใชยารวมกน หากตองการใชรวมกน แนะน าใหลดขนาดยา Simvastatin ไมเกน 20 mg/day

2 Simvastatin Amlodipine Delayed Suspected 1 Major เกดภาวะ sever myopathy หรอ rhabdomyolysis เนองจากระดบยาในเลอดของ Simvastatin เพมขน

Amlodipine มผลยบยงขบวนการ metabolism ของยา Simvastatin (CYP3A4 inh.)

ควรตดตามอาการของผ ปวยเมอไดรบยาทง 2 ชนดรวมกน แนะน าใหลดขนาดยา Simvastatin ไมเกน 20 mg/day แนะน าใหเลอกใชยาลดไขมนตวอน เชน Fluvastatin, Rosuvastatin, Pravastatin แทน

3 Simvastatin Clarithromycin Delayed Probable 1 Major เกดภาวะ sever myopathy หรอ rhabdomyolysis เนองจากระดบยาในเลอดของ Simvastatin เพมขน

Clarithromycin มผลยบยงขบวนการ metabolism ของยา Simvastatin (CYP3A4 inh.)

หามใชยารวมกน พบรายงานการเกด myalgia และผล CPK เพมขนหลงไดรบยา 5-21 วน แนะน าใหเลอกใชยาลดไขมนตวอนทไมม metabolism ผาน CYP3A4 เชน Fluvastatin, Rosuvastatin หรอ Pravastatin หากตองการใชรวมกน แนะน าใหเปลยนเปน Azithromycin

4 Simvastatin Cyclosporine Delayed Probable 1 Major เกดภาวะ sever myopathy หรอ rhabdomyolysis เนองจากระดบยาในเลอดของ Simvastatin เพมขน

Cyclosporin มผลยบยงการ metabolism ของยา Simvastatin (CYP3A4 inh.), ยบยง P-glycoprotein, OATP1B1 transporter

หามใชยารวมกน หากตองการใชรวมกน แนะน าใหเลอกใชยาลดไขมนตวอน เชน Pravastatin ไมเกน 20 mg/day, Atorvastatin ไมเกน 10 mg/day

5 Simvastatin Diltiazem Delayed Probable 1 Major เกดภาวะ sever myopathy หรอ rhabdomyolysis เนองจากระดบยาในเลอดของ Simvastatin เพมขน

Diltiazem มผลยบยงขบวนการ metabolism ของยา Simvastatin (CYP3A4 inh.), ยบยง P-glycoprotein transporter

ควรตดตามอาการของผ ปวยเมอไดรบยาทง 2 ชนดรวมกน แนะน าใหลดขนาดยา Simvastatin ไมเกน 10 mg/day

Simvastatin drug interaction ทส าคญ (ม 9 ค) No Generic name Onset Document. Sig. Severity Effect Mechanism Management 6 Simvastatin Itraconazole,

ketoconazole Rapid Probable 1 Major เกดภาวะ sever myopathy

หรอ rhabdomyolysis เนองจากระดบยาในเลอดของ Simvastatin เพมขน

Itraconazole, Ketonazole มผลยบยงขบวนการ metabolism ของยา Simvastatin (strong CYP3A4 inh.)

หามใชยารวมกน หากตองการใชรวมกน แนะน าใหเลอกใชยาลดไขมนตวอน เชน Fluvastatin, Rosuvastatin, Pravastatin แทน และควรระมดระวงการใช Simvastatin รวมกบ Fluconazole เนองจากมรายงานการเกด rhabdomyolysis หลงใช 1-3 สปดาห

7 Simvastatin Gemfibrozil Delayed Probable 1 Major เกดภาวะ sever myopathy หรอ rhabdomyolysis เนองจากระดบยาในเลอดของ Simvastatin เพมขน

Gemfibrozil มผลยบยงขบวนการ hepatic glucuronidation ของยา Simvastatin

หามใชยารวมกน หากตองการใชรวมกน แนะน าใหเลอกใชยา Finofibrate แทน รวมกบตดตามคา creatin kinase อยางใกลชด

8 Simvastatin Protease Innibitors (Darunavir, Fosamprenavir, Nelfinavir)

Delayed Suspected 1 Major เกดภาวะ sever myopathy หรอ rhabdomyolysis เนองจากระดบยาในเลอดของ Simvastatin เพมขน

Protease inhibitors มผลยบยงขบวนการ metabolism ของยา Simvastatin (strong CYP3A4 inh.)

หามใชยารวมกน หากตองการใชรวมกน แนะน าใหเลอกใชยาลดไขมนตวอน เชน Fluvastatin, Pravastatin แทน

9 Simvastatin Verapamil Delayed Probable 2 Moderate เกดภาวะ sever myopathy หรอ rhabdomyolysis เนองจากระดบยาในเลอดของ Simvastatin เพมขน

Diltiazem มผลยบยงขบวนการ metabolism ของยา Simvastatin (CYP3A4 inh.), ยบยง P-glycoprotein transporter

ควรตดตามอาการของผ ปวยเมอไดรบยาทง 2 ชนดรวมกน แนะน าใหลดขนาดยา Simvastatin ไมเกน 10 mg/day

Drug interaction ทก าหนดใหรายงาน Medication error

1. แพทยสงยา ทเปน Fatal drug interaction (แมตงใจหรอไมตงใจ ใหเกบหมด

กรณแพทยยนยนใชใหระบเหตผลและมการตดตาม บนทกผลไว)

2. แพทยสงคยาทม Drug interaction ทโรงพยาบาลก าหนดใหตดตาม โดยไมตงใจ

3.พบ Adverse drug event จากค Drug interaction ซงเปนผลจากความผดพลาดในกระบวนการเฝาระวงตดตาม (ถาตดตามแลวยงเกดADE กไมถอเปน Med error แตเปน ADR ทมาจาก Drug interaction)

ผานคณก.med error 30 เม.ย 61

Prescribing error: การสงจายยา Fatal DI 1. Fluoxetine + Thioridazine OFF Fluoxetine (พ.ค.57) 2. Fluoxetine + Tamoxifen OFF Fluoxetine (ม.ย.57) 3. Sildenafil + ISDN OFF ISDN (ส.ค.57)

เพมคยา Fluoxetine + Tamoxifen (เม.ย.57)

เพมคยา Ergot + Macrolide Antibiotics, Ergot + Protease Inhibitors,

Ergot + Azole Antifungal Agents

ผลกระทบของการสงคยา Fatal drug interaction (14 คยา)

73

1. Sidenafil + ISDN 2.Neuranizone +Efavirenc

ปงบประมาณ การสงจายFatal DI

ครง

ปงบ 2557 3 ครง : B

ปงบ 2558 0

ปงบ 2559 0

ปงบ 2560 2 ครง : B

ปงบ 2561 2 ครง : B, C 3

0 0

2 2

0

1

2

3

4

ป2557 ป2558 ป2559 ป2560 ป2561

1.Fluoxetine+Tamoxifen OFF Fluoxetine (เมย.61) : B

2.ISMO + Sildenafil OFF ISMO (เมย.61) : C

แนวทางการจดการ Fatal Drug interaction คณะอนกรรมการเภสชกรรมและการบ าบด (ระบบยา) (Pharmacy and Therapeutics Subcommittee; PTS) ประกาศหามสงใชคยา Fatal Drug interaction แตหากมความจ าเปน ใหอาจารยแพทยลงความเหนรวมกบเภสชกร (มแบบฟอรมแจงและลงบนทกยนยนการใช) และมการตดตามอาการชองผ ปวยตลอดระยะเวลาทใชยารวม และมการรายงานการใชตอคณะอนกรรมการเภสชกรรมและการบ าบดทก 3 เดอน

ตวชวด หนวย ปงบประมาณ2562

(ต.ค.61-ก.พ.62) 1.สงคยา Fatal drug interaction โดยไมไดตงใจ/ตงใจ ครง 1 (ระดบ C)

2.พบ Adverse drug event จากค Drug interaction ซงเปนผลจากความผดพลาดในกระบวนการเฝาระวงตดตาม

ครง 0

ตวชวด Fatal Drug interaction